Secoisolariciresinol二糖苷发挥抗炎和抗凋亡的影响通过抑制一种蛋白激酶/我κB / NF -κB在人类脐静脉内皮细胞的途径

文摘

炎症是动脉粥样硬化的进展的关键调节器(),这非常影响人们的健康。Secoisolariciresinol二糖苷(西班牙)、植物木酚素与血管生成和心脏保护缺血再灌注损伤,改善血管疾病。然而,西班牙对心血管疾病的影响还不清楚。在目前的研究中,我们旨在调查西班牙的影响在脂多糖(LPS)刺激人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和阐明底层机制。的LPS-stimulated HUVEC细胞模型成立。细胞活力、细胞管形成活动,一氧化氮(NO)版本,interleukin-1炎性细胞因子的水平β(il - 1β)、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),核转录因子的激活kappa-B (NF -κB)通路,表达的蛋白激酶B(一种蛋白激酶)测定使用Kit-8细胞计数,细胞tube-formation测定,免疫印迹和酶联免疫吸附试验。我们的研究结果显示,西班牙可以减少HUVECs的血管生成能力和抑制LPS-mediated HUVEC损伤和细胞凋亡。此外,西班牙增加没有释放,降低il - 1的水平β、il - 6和TNF -α在LPS-treated HUVECs。与此同时,西班牙抑制NF -κB途径和表达下调Akt表达LPS-induced HUVECs。我们的研究结果表明,西班牙缓解LPS-mediated HUVEC损伤通过抑制NF -κB通路部分依赖于破坏的一种蛋白激酶激活。因此,西班牙对其cytoprotective影响上下文中的LPS-treated HUVECs通过Akt /我的监管κB / NF -κB通路可能是心血管疾病的潜在治疗药物。

1。介绍

动脉粥样硬化(AS)是心血管和脑血管疾病的根本原因,导致高死亡率在全球范围内(1]。动脉粥样硬化的炎症可以改变动脉生物学和环境产生系统性有利于一样,最后导致和加剧疾病(2]。同时,可以推动动脉增生,炎症调节斑块形成,并引发动脉粥样硬化血栓性并发症[3]。炎症造成的损害及其相关的细胞凋亡在内皮细胞提供了重要的见解的起始病变(4]。开发新的药物来治疗,炎症路线是一个很好的方向。

失调的免疫炎症反应系统在血管内皮细胞产生促炎细胞因子和免疫蛋白引起的介质(5]。高脂血症和高血压等疾病的反复刺激血管内皮细胞可能导致无菌性炎症,从而释放促炎细胞因子il - 1β、il - 6、TNF -α和其他粘附分子和趋化因子(6]。此外,它还会导致氧化应激促进没有释放。促炎因子、蛋白质介质、粘附分子,和其他因素会加剧损伤的内皮细胞,然后引发或加剧的过程(7]。NF -κB,与先天和适应性免疫和炎症性疾病,调节促炎细胞因子和释放(8]。NF -κB是转移到细胞核转录调节免疫反应的磷酸化依赖我κB (9]。研究已经证实,NF -κB调节与疾病的发展(10]。因此,我κB / NF -κB通路的发生和发展密切相关,相关的疾病。

的secoisolariciresinol二糖苷(西班牙),植物木酚素从亚麻籽分离,产生cytoprotective效应。研究已经证实,西班牙抑制葡聚糖硫酸酯钠salt-induced结肠炎(11),作为神经炎症的抗炎和barrier-protective代理(12),施加antihypercholesterolemic [13)以及血管和心脏保护缺血再灌注损伤(14]。此外,西班牙是有效的降低血压的患者高血压和代谢综合症(15),发挥预防和治疗心律失常和心室重构postmyocardial梗死[16]。所有这些研究证实了西班牙在炎症中的作用和心血管疾病。因此,它可以作为一个潜在的替代治疗心血管疾病。然而,西班牙的保护作用和HUVECs LPS-induced细胞损伤的潜在机制仍不明。在目前的研究中,我们建立了一个LPS-stimulated HUVEC细胞损伤模型研究在西班牙的影响和机制。细胞生存能力,损伤、细胞凋亡和炎症细胞因子检测的水平。确定西班牙的相关的作用机制,我们评估的影响西班牙Akt /我κB / NF -κB通路LPS-induced HUVEC细胞。

2。材料和方法

2.1。试剂

西班牙和hy - 10249 a从MedChemExpress购买(美国新泽西州)。人工基底膜(354230)和内皮细胞生长补充(ecg)正欲购买的,迪金森和公司(美国新泽西州的富兰克林湖)。NF -的主要抗体κB p65 (ab16502)从Abcam购买(美国旧金山,CA)。p-NF——的主要抗体κB p65(3033年代),导出κB -α(2859年代),和我κB -α(4812年代)从细胞信号技术购买(美国波士顿)。主要抗体p-Akt (bs - 0876 r)β肌动蛋白(bs - 0061 r)从bios购买生物技术有限公司有限公司(沃本,MA)。其他普通代理商用。

2.2。细胞系和文化条件

人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)(写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)在ECM基础培养基培养(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)含10%胎牛血清(的边后卫)(Gibco,医学博士,美国)和1% ecg 37°C的5%股份₂。

细胞被分为四组:LPS组收到有限合伙人;有限合伙人+西班牙组西班牙,其次是有限合伙人。西班牙组仅接受西班牙;对照组接受二甲亚砜(DMSO溶液,1%)PBS紧随其后。

2.3。细胞生存能力

HUVECs被播种到96孔板的密度 每与西班牙不同浓度(低剂量:0,100,250,500,750,和1000海里;高剂量:1、5、10、20、40、80和160μ米)在缺乏的边后卫。24小时后,细胞生存能力取决于CCK-8化验。总之,100年μL中包含10% CCK添加到孵化2 h在37°C的细胞。然后,光密度检测使用一个微型板块读者在580海里。

2.4。内皮细胞Tube-Formation化验

HUVECs ( 人工基底膜上培养的细胞/)矩阵(50μL)帖子:96 -孔板在37°C。6小时后,观察内皮细胞tube-formation活动。图像是通过显微镜(徕卡,奥斯卡·,德国)。管长度测量使用图像J软件(美国马里兰州贝塞斯达)和管形成被表示为一个百分比的对照组。

2.5。没有内容的决心

HUVECs在接受西班牙或DMSO溶液(1%)1 h,然后处理有限合伙人或PBS 24 h。收集上清液,化验没有水平根据制造商的协议。吸光度测量的标540海里。

2.6。免疫印迹分析

HUVECs在接受西班牙或DMSO溶液(1%)1 h,然后处理有限合伙人或PBS 6 h。总或核蛋白质结肠组织或细胞制备和提取使用蛋白质提取工具包(凯基生物生物技术有限公司,江苏,中国)。然后,蛋白质的浓度测定采用BCA蛋白质分析工具包(KGP902)。50μg蛋白解决了10%十二烷基硫酸钠(SDS)聚丙烯酰胺凝胶(SDS - page)来评估蛋白质的表达,然后转移到0.22μ聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(美国微孔)。与5%脱脂牛奶阻塞后,细胞膜孵化主要抗体在一夜之间在4°C如下:兔子anti-NF -κB p65 (1: 1000), p-NF -κB p65 (1: 1000)》κB -α(1:1000)κB -α(1:1000),p-Akt (1: 1000),β肌动蛋白(1:3000),和PCNA (1: 1000)。洗后 PBST min(包含1‰tween20),山羊anti-rabbit免疫球蛋白(h和l)二级抗体共轭(1:5000)是孵化为1 h rt,然后,结果发现使用一个奥德赛红外成像系统clx - 0796(美国东北LI-COR,林肯),然后使用图像J执行软件和半定量的分析。

2.7。酶联免疫吸附试验(ELISA)

HUVECs在接受西班牙或DMSO溶液(1%)1 h,然后处理有限合伙人或PBS为24小时;上层清液的细胞收集。il - 1的浓度β肿瘤坏死因子-α,在上层清液il - 6与特定的酶联免疫试剂盒测定(Cusabio生物技术、武汉、中国)根据制造商的协议。吸光度测量的标540海里。

2.8。统计分析

使用棱镜8执行统计分析。这样的结果 (SD)。单向方差分析后的多重比较方法用于不同组之间的比较,和差异 被认为是具有统计学意义。至少有三个独立的实验为每个条件进行。

3所示。结果

3.1。西班牙抑制HUVEC可行性和HUVECs减少血管生成能力

首先,我们调查了使用CCK-8分析西班牙对HUVEC生存能力的影响。HUVECs服用DMSO溶液(1%)或西班牙(低剂量:0,100,250,500,750,和1000海里;高剂量:1、5、10、20、40、80和160μ米)24 h, CCK-8进行了分析。数据显示,西班牙不表现出毒性较低剂量( ;图1(一)),没有诱导的细胞毒性浓度低于10μ米( ;图1 (b))。因此,10μ西班牙是在随后的研究中使用。

接下来,我们测试了西班牙对HUVEC的血管生成能力的影响使用一个内皮细胞tube-formation化验。结果表明,西班牙明显抑制HUVEC的网络形成活动( ;数据1 (c)和1 (d))。因此,这些发现表明西班牙抑制HUVEC HUVEC的生存能力和抑制血管生成活性。

3.2。西班牙防止LPS-Mediated HUVEC损伤和细胞凋亡

我们评估LPS-induced HUVEC损伤使用CCK-8化验LPS浓度范围从0到40μg / mL 12-36 h(图2(一个))。HUVEC可行性降低大约50%的数据显示24 h后治疗有限合伙人(20μg / mL)(图2(一个))。探索西班牙在HUVEC损伤的影响,我们与西班牙进行预处理细胞(10μ米)或DMSO溶液(1%)24小时之前添加有限合伙人(20μ克/毫升)或PBS 24 h。我们发现,西班牙增加了细胞的存活率90% LPS-induced HUVECs ( ;图2 (b))。这些数据表明,西班牙介导重大cytoprotection LPS-mediated细胞损伤。

然后,HUVECs LPS诱导细胞凋亡是评估通过免疫印迹分析(图2 (c))。的anti-cleaved caspase-3、anti-Bcl-2 anti-Bax被用来评估细胞凋亡。结果显示,西班牙治疗可以显著下调的表达裂解caspase-3 ( ;图2 (d))和bcl - 2 ( ;图2 (e))和上调伯灵顿( ;图2 (f))LPS-mediated HUVECs。上述数据显示,西班牙介导LPS-mediated细胞凋亡减少。

3.3。西班牙没有分泌减少LPS-Treated HUVECs

接下来,我们调查了西班牙对内皮功能障碍的影响通过检测HUVEC没有发布,这是一个关键的中介LPS-stimulated HUVEC损伤。结果表明,有限合伙人下降较对照组(没有生产 ;图3(a))。西班牙与对照组相比显著增加没有释放( ;图3(a))。然而,西班牙治疗不影响没有释放( ;图3(a))。这些结果表明,西班牙发挥保护作用对内皮功能障碍增加没有分泌LPS-treated HUVECs。

3.4。西班牙HUVECs LPS-Induced炎症反应减轻

研究表明,西班牙可以调节免疫反应,减少炎症反应,减轻炎症性肠病,但是否能减轻内皮损伤通过调节炎症反应需要研究。因此,我们研究了西班牙的影响在HUVECs LPS-induced炎症反应用ELISA测定(数字4(一)- - - - - -4 (c))。结果表明,LPS-induced显著促进了促炎细胞因子的分泌il - 1β( ;图4(一))、il - 6 ( ;图4 (b))和肿瘤坏死因子-α( ;图4 (c))。西班牙治疗显著地抑制这些细胞因子的表达由于LPS刺激( ;数据4(一)- - - - - -4 (c))。然而,西班牙单独治疗不影响这些细胞因子的表达( ;数据4(一)- - - - - -4 (c))。这些数据表明,西班牙减轻LPS-induced HUVECs炎症反应。

3.5。西班牙可以抑制我κB / NF -κB通路HUVECs

我们的结果表明,促炎细胞因子的水平显著增加LPS-induced炎症反应和抑制HUVECs西班牙。我们都知道,这些促炎细胞因子的重要炎性细胞因子NF -κB pathway-dependent细胞因子。因此,我们调查了西班牙能否抑制NF -κB通路。导出的蛋白表达κB -α,我κB -αNF -κB p65, p-NF -κB p65检测到免疫印迹分析。与此同时,导出的蛋白质含量κB -α和p-NF -κB p65 LPS-induced HUVECs显著增加( )。然而,这种变化是由西班牙逆转治疗( ;数据5(一个)- - - - - -5 (d))。然而,西班牙单独治疗不影响mRNA和蛋白表达的蛋白( ;数据5(一个)- - - - - -5 (d))。这些数据表明,西班牙抑制了我κB / NF -κB通路LPS-induced HUVECs。

3.6。西班牙可以抑制我κB / NF -κB途径表达下调Akt在HUVECs表达式

我们下一个调查西班牙如何抑制κB / NF -κ在HUVECs B通路。磷酸化Akt促进我的磷酸化κb .然而,Akt的机制调节NF -κB表达内皮损伤没有被研究过。首先,我们抑制一种蛋白激酶的表达与hy - 10249 a (Akt抑制剂)。我们的研究结果表明,p-Akt显著增加LPS-induced HUVECs ( )和减少了西班牙治疗( ;数据6(一)和6 (b))。治疗后hy - 10249 a,导出的表达式κB -α和p-NF -κB p65减少( ;数据6 (c)和6 (d))。结果表明,Akt减少我的激活κB -α和NF -κB ( ;数据6 (c)和6 (d))。所有这些数据表明西班牙抑制了我κB / NF -κB途径表达下调Akt表达式。

4所示。讨论

在这项研究中,我们发现,西班牙抑制LPS-mediated HUVEC损伤和细胞凋亡。西班牙也可以减少没有释放和促炎反应LPS-treated HUVECs。与此同时,西班牙抑制NF -κB途径和表达下调Akt HUVECs表达式由有限合伙人。因此,这些发现表明,西班牙对其cytoprotective影响上下文中的LPS-treated HUVECs通过Akt /我的监管κB / NF -κB通路。

内皮损伤密切相关的心血管疾病的进展主要是由(17]。内皮位于内层的脉管系统层和直接接触各种生化信号来维持屏障功能。参与细胞增殖、衰老、细胞死亡,综合各种功能的信号分子(18]。特异表达感染或组织损伤引起的炎症反应参与许多心血管疾病的发病机理和导致内皮细胞损伤19]。反复炎症刺激导致受损的血管张力和渗透率增加,血管内皮细胞不平衡状况,共同促进发展的血管疾病(20.]。因此,病理生理应激反应引起的内皮细胞炎症与心血管疾病密切相关。HUVEC的内皮细胞是一个很好的模型研究心血管疾病尤其是的细胞系。在我们的研究中,我们建立了西班牙会影响内皮细胞增殖和血管生成,表明西班牙在稳定动脉粥样硬化斑块(可能有一些意义21]。一项研究证实,西班牙可以防止氧化应激JAK2 / STAT3信号通路调节细胞凋亡的心肌细胞(22)和废除ROS和细胞凋亡的观察增加心脏铁过载条件(23]。同样,我们发现,西班牙也抑制LPS-mediated HUVEC损伤和细胞凋亡。这个结果也符合西班牙的结果减少了空间辐射诱导损伤肺内皮细胞损伤(24]。

不具有重要的生物属性的监管机构在内皮细胞(25]。它可以调节血管的张力和当地的细胞生长,以及保护血管免受有害分子介质,并维持血管的动态平衡和正常的内皮功能26]。我们发现,西班牙没有释放增加LPS-treated HUVECs,表明西班牙参与内皮功能的平衡调节分泌。内皮损伤原因没有受损的合成或过度氧化降解导致内皮功能障碍。内皮功能障碍引发或加剧内皮损伤,进而导致(27]。西班牙能保护细胞通过增加不分泌,并可能防止内皮损伤。此外,没有代谢产物可以与内皮损伤,炎症和血管疾病(27,28]。我们还发现,西班牙抑制促炎细胞因子的表达,这是符合我们之前和其他的发现(11,29日]。研究表明,免疫炎症是心血管疾病发展的一个关键因素。炎症是早期动脉粥样硬化过程中,触发器和高促炎细胞因子的表达与心血管疾病有关。il - 1β促进炎症反应和血管生成30.]。然而,针对il - 1抗炎治疗β复发性心血管事件的发生率明显减少了干扰的先天免疫途径31日]。长时间的肿瘤坏死因子-α生产与内皮功能障碍(32,33]。由基因决定降低il - 6信号降低了多种心血管疾病的风险(34]。因此,西班牙降低il - 1β肿瘤坏死因子-α和il - 6表达,间接减少内皮细胞的损害和心血管疾病的风险。

NF -κB,中央中介的炎症过程,参与先天和适应性免疫反应(35]。这越来越被认为是一个至关重要的球员在调节炎症和动脉粥样硬化(36]。各种组织损伤或炎症激活NF -压力κB触发NF -κB信号通路,导致血管内皮损伤,直到病变发展斑块形成和破裂37,38]。在我们的研究中,西班牙抑制NF -κB通路LPS-induced HUVECs,表明西班牙影响动脉粥样硬化斑块可能是通过调节NF -κB通路。重要的是,我们还发现,西班牙缓解LPS-mediated HUVEC损伤部分依赖于中断Akt激活。沉默Akt的水平降低了NF -κB通路。Akt激活其下游目标参与心血管过程通过影响细胞的生存、增殖、血管生成等。39]。这意味着西班牙的影响LPS-mediated HUVECs主要调节Akt /我κB / NF -κB通路。这些结果类似的报告,西班牙参与互联网管理论坛/胰岛素信号通路和表达下调AKT表达式(40]。这提供了新的见解学习西班牙和NF -κB通路。

在我们的研究中,结果表明,西班牙对其cytoprotective影响上下文中的LPS-treated HUVECs通过Akt /我的监管κB / NF -κB通路,提供新的见解的分子机制的理解。因此,西班牙可能是一个有前途的治疗剂治疗。然而,进一步的实验研究和通过人类研究应该进行严格的临床研究。

缩写

为:	动脉粥样硬化
西班牙:	Secoisolariciresinol二糖苷
有限合伙人:	脂多糖
HUVECs:	人类脐静脉内皮细胞
没有:	一氧化氮
il - 1β:	Interleukin-1β
il - 6:	白细胞介素- 6
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
NF -κB:	核因子kappa-B
一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
DMSO溶液:	二甲亚砜
h:	小时
ELISA:	酶联免疫吸附试验
RT:	室温。

数据可用性

所有这些数据集生成的研究包括在手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

WX参与研究的设计和纠正错误的数据。RS参与的设计研究。WZ、z和CM进行了实验,写手稿,补充实验。其他人参与实验和提供帮助。所有作者阅读和批准最终的手稿。邵阳张和梅里雪山程贡献同样这项工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81960526)。

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