静脉注射精氨酸会使NLRP3 Inflammasome活动和减弱急性肾损伤在脓毒症小鼠幼童腹壁薄弱

文摘

急性肾损伤)是脓毒症的主要并发症。Nucleotide-binding域受体蛋白3 (NLRP3) inflammasomes multiprotein复合物,调解两组。精氨酸(Arg)是一种必需氨基酸的分解代谢的条件和一氧化氮(NO)的底物生产;然而,它的使用在脓毒症是有争议的。本研究调查了静脉注射补充参数对调节的影响NLRP3 inflammasome活动与两组。老鼠分为正常控制(数控),骗局,败血症盐水(SS)和败血症Arg (SA)组。为了调查的角色不,L-N6——(1-iminoethyl)盐酸赖氨酸(L-NIL),一个没有合酶抑制剂诱导,是脓毒症组管理。脓毒症是引起使用盲肠的结扎和穿刺(CLP)。SS和SA组收到盐水或CLP后通过尾静脉1 h参数。老鼠牺牲在6、12和24 h后脓毒症。 The results showed that compared to the NC group, septic mice had higher plasma kidney function parameters and lower Arg levels. Also, renal NLRP3 inflammasome protein expression and tubular injury score increased. After Arg treatment, plasma Arg and NO levels increased, kidney function improved, and expressions of renal NLRP3 inflammasome-related proteins were downregulated. Changes in plasma NO and renal NLRP3 inflammasome-related protein expression were abrogated when L-NIL was given to the Arg sepsis groups. Arg plus L-NIL administration also attenuated kidney injury after CLP. The findings suggest that intravenous Arg supplementation immediately after sepsis restores plasma Arg levels and is beneficial for attenuating septic AKI, partly via NO-mediated NLRP3 inflammasome inhibition.

1。介绍

败血症危及生命的器官功能障碍综合征是由于感染宿主反应(特异表达1]。,肾脏是第一个器官受到脓毒症的影响由于肾脏接受20%的血流量输出,处理每分钟120 ~ 150毫升的等离子体,从而暴露在高分泌促炎介质(2]。据报道,40% ~ 50%的败血症的病人发展为急性肾损伤(AKI)更高的死亡率和此后6 ~ 8倍相比,那些没有阿基(3]。两组的病理生理学是复杂和多因素疾病。先前的研究表明,疯狂的免疫细胞激活和促炎细胞因子生产的主要原因。侮辱感染和细胞损伤引发持续的炎症反应的循环,在先天免疫中起着重要作用[2,4]。

炎症反应发生在几乎所有类型的肾脏疾病。Inflammasomes激活免疫细胞内蛋白复合物形成和tissue-resident细胞,导致一系列的炎症反应(5]。NLRP3 nucleotide-binding和寡聚化域的成员——(点头)受体家族和被称为inflammasome传感器(6]。识别感染微生物和细胞损伤后两步机制,NLRP3将形成一个活化络合物与凋亡speck-like蛋白(ASC)和procaspase-1随后将裂变为il - 1β(7]。NLRP3 inflammasome应对各种病原体。的激活NLRP3 inflammasome已经被证明有助于sepsis-induced AKI的炎症反应,导致受损肾脏形态学,肾小管细胞凋亡增加,NLRP3-dependent促炎细胞因子(即。,il - 1β和地震)生产(8- - - - - -10]。

精氨酸(Arg)是一种非必需的氨基酸,作为各种代谢产物的前体,一氧化氮(NO)的唯一底物(11]。新创参数是由肾脏的合成12]。关于脓毒症的概念是一个Arg-deficient状态(13),参数提出了补充和证明有良好的效果在危重外科病人(14,15]。同时,Arg增强免疫反应和蛋白质营业额和显示,内毒素的猪模型[有利影响16]。由我们实验室的一项研究显示,静脉注射参数衰减sepsis-induced肺损伤(17]。因为没有是caspase-1的抑制剂(18)、可用性不可能抑制NLRP3 inflammasome激活和随后的il - 1β和地震生产。我们假设静脉Arg政府可能下调肾NLRP3表情,可能是通过没有信号,从而减弱两组。为了澄清的作用没有规范NLRP3 inflammasome与阿基有关,一个特定的诱导没有合酶抑制剂(间接宾语)管理除了脓毒症小鼠模型的参数幼童腹壁薄弱。

2。材料和方法

2.1。动物

雄性C57BL / 6 j小鼠(5至6周大,体重20 ~ 25 g)被用于实验。所有的老鼠被驯化温度( )和湿度控制房间(50% ~ 55%),12 h光暗周期在台北医科大学实验动物中心(国内),台北,台湾。研究期间,所有老鼠都给定的标准食物饮食和水随意。负责实验动物是完全符合指南的护理和使用实验动物(国家研究委员会,1996)。实验协议是本校的动物保健和使用委员会批准。

2.2。研究协议

老鼠被随机分配到一个正常的控制(NC)组( ),虚假的组( ),败血性盐水(SS, )集团和败血性Arg (SA) )组。Polymicrobial腹膜炎脓毒症诱导了盲肠的结扎和穿刺(CLP)如前所述17]。小鼠麻醉,中线切口(1 ~ 1.5厘米)在腹壁和盲肠被确认。盲肠被曝光,大约50%的远端与3 - 0的盲肠结扎丝。使用23-gauge针,刺穿了两次的盲肠的一端,轻轻压挤出少量的粪便,然后替换在腹部。切口是在两层使用2 - 0的针脚缝合关闭。这些动物复苏与皮下无菌生理盐水(40毫升/公斤体重(BW)) CLP后操作。虚假的组的老鼠受到相同的手术CLP除外。手术后,动物被允许免费获取食物和水。CLP操作都是由同一个人,以确保一致性。一小时CLP后,小鼠静脉注射丸(100μL)的生理盐水或参数的解决方案(300毫克/公斤体重)通过尾静脉。这剂量参数之前证明有有益的影响在解决炎症反应在一个异化的条件19]。老鼠牺牲在6、12和24小时后CLP调查动态炎症反应。小鼠麻醉的腹腔内注射(IP) Zoletil®(Virbac,卡罗,法国;25毫克/公斤体重)和Rompun(拜耳勒沃库森,德国;10毫克/公斤体重),通过心脏穿刺收集血液样本。老鼠的血液样本收集到管含有肝素和离心机在1500×g在4°C 15分钟收集等离子体是存储在-80°C进行进一步分析。的上半部分肾脏组织学分析分离,而其余的部分是保持在-80°C进行进一步分析。调查的角色不,L-N (6) -iminoethyl-lysine (L-NIL)(σ,圣路易斯,密苏里州,美国),诱导(i) NOS抑制剂,对感染性盐水(SSL,老鼠注射 )和败血性Arg (SAL, )组。L-NIL(3毫克/公斤体重)给出了腹腔的CLP和脓毒症诱导后6 h (20.]。SSL和萨尔组小鼠牺牲在6日,12日和24小时收集血液和肾脏样本。表示数量的小鼠的存活率也一直延续到指定的时间点牺牲/总数量的老鼠。

2.3。分析等离子体氨基酸浓度

血浆样本准备使用水域AccQTag衍生工具(英国曼彻斯特)和受到ultraperformance液相色谱(UPLC)分离使用ACQUITY UPLC系统(水)。多反应监测(MRM)分析使用Xevo TQ-XS质谱仪(水域)。数据分析使用海域使用TargetLynx MassLynx 4.2软件和量化。

2.4。分析等离子体浓度

等离子体没有测量使用总一氧化氮和硝酸盐或亚硝酸盐测定(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。短暂,没有计算基于硝酸盐亚硝酸盐,硝酸盐还原酶的酶转化,其次是格里斯反应产生一种发色团的化合物检测波长的540/570 nm。测量的亚硝酸盐和硝酸盐的差异被认为是没有的浓度。

2.5。分析等离子体生物标志物对肾功能和伤害

血浆肌酐(Cr)和血液尿素氮(BUN)测定的实验室分析国家实验室动物中心,台北,台湾。值表示在mg / dL。等离子体测量的嗜中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL),阿基的一个指标,40岁μL获得等离子体的离心机在11000 g×10分钟在4°C。浮在表面的测量由Quantikine®酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(研发系统)根据制造商的指示,并表达的结果μ克/毫升。

2.6。分析肾脂质过氧化水平

脂质过氧化反应,分析了基于硫代巴比土acid-reactive物质(TBARS)水平。肾组织的一半(0.05 ~ 0.07 g) twas均质在250年~ 350年μL (T-PER™组织蛋白质提取试剂(美国热,罗克福德,IL)和离心获得溶菌产物。蛋白溶解产物补充0.22% H₂所以₄硫代巴比土酸,0.67%,和10%的磷钨酸,煮在95°C,提取与1-butanol(σ),和离心机700 g×15分钟在4°C。上层是收集和分析fluorometrically在555/515 nm。值表示为μ丙二醛(MDA) /μg蛋白。

2.7。肾NLRP3 Inflammasome-Related蛋白质表达

蛋白质的表达NLRP3 inflammasome-related物种被免疫印迹分析。短暂,肾脏蛋白质提取分离8% ~ 15%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page),转移到聚乙二烯二氟化物膜,封锁,和探索anti-NLRP3等主要抗体,il - 1βASC(细胞信号技术,丹弗斯,MA),和caspase-1 (Abcam,剑桥,英国)一夜之间在4°C。与二级抗体孵化后,蛋白质在化学发光可视化解决方案(美国默克密理博,伯灵顿,MA)使用BioSpectrum成像系统(美国UVP高地,CA)和量化使用Image-Pro +软件4.5版本(媒体控制论,银泉,医学博士,美国)。密度目标蛋白质的规范化β肌动蛋白。

2.8。肾脏组织学

中间段肾组织收集和4%多聚甲醛固定。一系列的5μ米厚的部分与苏木精和伊红染色(圆))检查以确定肾脏的形态。数字图像在200 x放大每节被抓获。五个字段每节分析了形态学病变。图像被Image-Pro +评估软件,一个评分系统基于Kuruşet al。21使用如下:0表示没有管损伤;1表示< 10%受伤的小管;2显示10% ~ 25%受伤的小管;3显示26% ~ 50%受伤的小管;4显示51% ~ 75%受伤的小管;和图5显示> 75%的小管受伤。

2.9。统计分析

给出的数据 (SD)。结果分析了使用GraphPad棱镜5软件(美国圣地亚哥,CA)。组之间的差异评估使用单向方差分析(方差分析)其次是图基的事后测试。值被认为是具有统计学意义 。

3所示。结果

3.1。BW变化和存活率

没有最初的差异受虐妇女综合症在虚假的或CLP操作(数据没有显示)。没有区别两败血性生存率观察组在CLP后24 h(66%和72%在党卫军和SA组)。

3.2。血浆氨基酸水平的变化

Arg浓度明显下降了6 h和持续的水平直到24小时时间点后脓毒症相比,数控和虚假的团体。其它氨基酸,如谷氨酰胺和瓜氨酸,也耗尽感染性组6 h或在所有时间点。参数管理后,水平的参数在各个时间点上均显著增加,而专门增加谷氨酰胺在6 - 12 h相比saline-treated组。瓜氨酸和脯氨酸浓度显著增加12或24 h后post-CLP(图1)。

3.3。等离子体生物标志物的肾脏功能

NGAL在24小时有了显著提高脓毒症水平相比数控和虚假的团体。水平的Cr和面包是脓毒症组高于数控和虚假的团体在12和24小时。NGAL水平显著下降了24小时,当Cr和包子水平下降在12和24小时Arg-treated脓毒症组(SA组)相比,相应的SS组(表1)。

3.4。等离子体没有水平有或没有一个伊诺抑制剂

没有差异,没有水平的数控,骗局,和脓毒症组在6或12 h CLP后。与NC组相比,没有生产感染性组增加了24小时。Arg-treated组没有更高的水平比生理盐水组在12和24小时post-CLP(图2(一个))。脓毒症组L-NIL对待,没有等离子数控中没有观察到浓度的差异,骗局,和脓毒症组在各个时间点(图2 (b))。

3.5。肾脏脂质过氧化水平

TBARS值在脓毒症组显著增加6 - 12小时后CLP相比数控组。Arg治疗后,在6 - 12 h post-CLP TBARS值相应的生理盐水组相比均有显著降低(图3(一个))。脓毒症组L-NIL对待,没有观察到TBARS浓度的差异之间的生理盐水,Arg-treated脓毒症组(图3 (b))。

3.6。脓毒症组肾脏NLRP3 Inflammasome-Associated蛋白表达

数控和虚假的组相比,蛋白质含量NLRP3 caspase-1已经增加了12 h, ASC和il - 1β增加了CLP后12和24小时。Arg治疗后,表情NLRP3和ASC在12和24小时显著降低,而caspase-1和il - 1β表现出减少表达在24 h(图4)。

3.7。肾脏NLRP3 Inflammasome-Associated蛋白表达与伊诺抑制剂在脓毒症组

没有NLRP3差异,ASC, caspase-1, il - 1β蛋白质含量之间的生理盐水,Arg-treated组在每个时间点(图5)。

3.8。肾脏组织学的脓毒症组有或没有伊诺抑制剂

管损伤观察脓毒症组在12和24 h,表明肾小管上皮细胞的液泡的形成和脱落。相比之下,Arg-treated组SS组相比有显著降低受伤的得分在24 h(图6(一))。尽管L-NIL处理,减少管损伤伴有低损伤分数Arg脓毒症组中也观察到在CLP(图后24小时6 (b))。

4所示。讨论

有争议在危重Arg的补充,特别是在败血症的病人。一项调查由名导et al。22)发现,患者死亡率增加感染性Arg治疗。然而,一些临床研究发现,注入参数没有造成任何不利的血流动力学参数的变化(23,24]。补充参数通过一个肠内或肠外路线是安全的和可能有利于败血症的病人23]。脓毒症是一种Arg-deficient状态(13]。脓毒症的Arg的可用性下降可能是由于需求增加蛋白质合成的氨基酸(12]或myeloid-derived抑制细胞的激活可能提高精氨酸酶活性(25]。在脓毒症的一种啮齿动物模型,动脉参数降低的水平早在90分钟后LPS诱导(26]。因此,在这项研究中,参数是CLP后立即注射诱导占预期降低等离子体参数。发现从当前的研究表明,参数管理增强生产下调NLRP3 inflammasome-related蛋白表达,可能因此导致衰减两组。

本研究的发现表明,脓毒症诱导后没有水平没有显著增加到24小时,而Arg-treated组显示明显高于12 h开始以来没有水平。Poeze et al。27猪内毒素模型中发现,等离子体没有水平显著增加LPS-infused动物使用参数,而没有差异没有未经处理的动物。这种现象可能是由于没有区分,一些器官可以被剥夺没有即使等离子体水平不改变28]。此外,脓毒症还诱发精氨酸酶的激活。精氨酸酶之间的竞争和NOS使用Arg作为底物可能会推迟的等离子体没有这也许可以解释反应后期增加盐水脓毒症组。伊诺已经知道导致过度,长期生产的,可能是负责低血压和休克28]。过度伊诺生产被认为是一种活性氮物种(RNS)的方法。矛盾的是,损耗参数也增强了iNOS-derived O的形成₂^{- - - - - -}由于伊诺解偶联反应(29日]。增加参数可用性还能抑制O的生产₂^{- - - - - -}(30.]。以前的体外研究表明,参数增强iNOS-induced ROS浓度的减少心肌细胞动作电位/ RNS生产(31日]。在这项研究中,Arg补充增加的可用性参数转换成不,可能因此防止O₂^{- - - - - -}和过氧亚硝基形成在当前脓毒症状态。

在肾功能,NGAL反映在先天免疫激活中性粒细胞激活(32),是一个更具体的标志管损伤相比,肾功能参数如Cr和面包(33]。一项研究报道,老鼠与uninephrectomy Arg-supplemented饮食后NGAL值较低和肾结石感应34]。显著减少血浆Cr、面包和NGAL水平观察Arg脓毒症组相比盐水脓毒症组提示有减毒后肾损伤参数的治疗。

先前的研究表明,居民单核细胞,如巨噬细胞和树突细胞,表达的所有部分NLRP3 inflammasome (NLRP3, ASC和procaspase-1)在肾组织,但表达水平很低在正常条件下(35- - - - - -37]。在两组状态,NLRP3 inflammasome居民表达了单核细胞和白细胞招募成熟调节分泌炎性细胞因子(38]。另一方面,肾实质细胞如肾小管上皮细胞、足细胞,肾小球内皮细胞和系膜细胞含有大量的NLRP3表示在炎症条件下(39,40]。在这项研究中,我们评估了有关脓毒血症性急性肾损伤的作用没有因为没有是NLRP3的抑制。先前的研究表明,没有会抑制caspase-1小鼠巨噬细胞,导致降低il - 1β(41]。巨噬细胞S-nitroso-N-acetylpenicillamine对待,一个没有捐助,显示低NLRP3激活和il - 1β生产(42]。在活的有机体内、老鼠和NOS抑制剂治疗,Nω-nitro-L-arginine甲酯盐酸盐(L-NAME),显示il - 1的显著增加β(43]。在这项研究中,我们发现NLRP3-associated蛋白质的表达,包括NLRP3, ASC, caspase-1, il - 1β,显著调节在12和24 h后脓毒症。Arg政府下调表达NLPR3 inflammasome-related蛋白质。然而,有利影响是废除当Arg脓毒症组L-NIL对待。这些发现表明,Arg政府减轻sepsis-induced肾NLRP3 inflammasome激活,也没有起着重要的作用在抑制NLPR3 inflammasome表达式。

两组的特征标志是管状细胞液泡化和位移的核细胞的外围(44),这可能是由于增加了活性氧产量小管与血液流动缓慢2]。在这项研究中,我们发现sepsis-induced管状细胞损伤明显,和肾损伤评分升高CLP后自12 h。虽然伊诺抑制剂,L-NIL提供在这项研究中,证明了参数/不通路参与抑制肾脏脂质过氧化氢生产和NLPR3 inflammasome激活,肾脏组织学改善是NO-mediated独立的监管。

不管L-NIL管理,补充参数下降管损伤的严重程度在脓毒症的后期阶段。这个结果表明,NO-mediated抑制NLPR3 inflammasome表达式可能只有一个机制负责衰减两组。参数可能的好处可能是介导通过其他的过程。首先,恢复参数水平所需的生理需求可能有助于减弱器官损伤。参数退化发生通过多种途径产生大量代谢产物和生物的重要性,参与肾和其他疾病的发病机理45]。除了没有通过NOS和瓜氨酸合成,参数也是一个衬底为鸟氨酸生产通过尿素循环,可以通过鸟氨酸转氨酶为pyrolline-5-carboxylase随后脯氨酸转换。在这项研究中,研究结果表明,脓毒性小鼠注射参数保持血浆谷氨酰胺水平,扭转sepsis-induced Arg减量,脓毒症后和脯氨酸含量增加。谷氨酰胺是一种特定氨基酸具有免疫调节特性。先前的研究发现,谷氨酰胺改善血管功能(46),引发了一个更为平衡的淋巴细胞调节,从而减少脓毒性小鼠肾损伤(47]。胶原蛋白(脯氨酸是一个重要的组成部分48]。本文提供的氨基酸剖面参数脓毒症组可以提供有利的影响衰减损害肾脏组织。其次,器官灌注通过恢复本构参数替换可能会改善内皮NOS。一项研究发现,异构的小流导致缺氧的皮质和髓质增加流动49]。不均匀microcirculatory流肾小管是驱动两组的原因之一(2]。由本构参数管理可以促进生产内皮NOS导致改善器官灌注。之前的研究也显示,参数管理CLP增强proangiogenic细胞的动员后,可能扮演了一个重要的角色在解决远程器官损伤血管内皮炎症和改善病情感染性(17]。第三,参数对白细胞的影响在脓毒症也可能在衰减器官炎症反应中扮演角色。一项研究由王et al。50]表明,Arg补充增强巨噬细胞吞噬活性和促进细菌感染性老鼠的间隙。在一个在体外研究由我们实验室,我们发现参数管理相当或高于生理水平减少细胞粘附分子的表达,减少中性粒细胞transendothelial迁移,从而减少炎症反应在腹部外科疾病51]。然而,通过参数的确切机制还参与衰减两组需要进一步调查。在这项研究中有一个限制。没有执行自inflammasome免疫组织化学染色,参数的影响的确切位置炎症细胞在肾组织不能显示,因此需要阐明。

总之,这项研究表明,参数管理脓毒症后立即增加等离子体参数和浓度,Arg / NO-mediated监管降低脂质过氧化水平和表达下调NLRP3 inflammasome-associated蛋白质表达。自Arg + L-NIL政府还减毒CLP后肾损伤,Arg的有利效应造成NO-mediated NLRP3 inflammasome抑制可能是部分原因衰减两组。这项研究的结果提供基本信息和暗示一剂可能好处恢复参数Arg行政水平和减轻远程肾损伤在腹部手术患者术后感染性并发症的风险。

数据可用性

手稿中描述的所有数据都可以从第一作者。

的利益冲突

作者声明没有竞争财务或个人利益。

作者的贡献

Chiu-Li Yeh和莎朗安吉拉Tanuseputero导致了数据的采集和起草了手稿。Ming-Tsan林和Sung-Ling叶极度帮助解释数据,修订后的手稿。所有作者同意完全负责保证完整性和准确性的工作和阅读和批准了手稿。

确认

本研究支持的研究大多数107 - 2320 - 038 - 014 b从科技部(台北,台湾)。感谢提供的技术支持本校成立核心设施和Yuan-Chin女士为她的优秀的技术支持在本校核心设施。

引用

1. m .歌手,c . s . Deutschman c·w·西摩et al .,“第三国际共识定义为脓毒症和脓毒性休克(sepsis-3)”《美国医学协会杂志》上,卷315,不。8,801 - 810年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. h·戈麦斯,c·因斯·d·德支持者et al .,“sepsis-induced急性肾损伤的统一理论:炎症,microcirculatory功能障碍,生物能疗法,和管状细胞适应损伤,”冲击第41卷。。1,3-11,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s . Uchino j . a . Kellum r . Bellomo et al .,“危重患者急性肾功能衰竭:跨国公司、多中心研究中,“《美国医学协会杂志》上,卷294,不。7,813 - 818年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 通用Goncalves、d s Zamboni和n o·s·卡马拉,“先天免疫的作用在感染性急性肾损伤,”冲击卷,34 Supplemenr 1, 22日至26日进行的,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j .粉丝,k .谢n, l . Wang和x Yu”角色的inflammasomes炎症性肾脏疾病”,炎症介质ID 2923072条,卷。2019年,14页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. l . Vande机器人瓦力和m . Lamkanfi Pyroptosis。”当代生物学,26卷,不。13日,R568-R572, 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. B.-Z。邵,Z.-Q。徐,B.-Z。汉族,D.-F。苏,c .刘“NLRP3 inflammasome及其抑制剂:复习一下,”在药理学领域》第六卷,262页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. y曹、范·d·m . Chen等人”的角色nucleotide-binding域受体蛋白质3 inflammasome急性肾损伤,”2月期刊,卷282,不。19日,3799 - 3807年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·l .他x Peng朱et al .,“芒果苷减弱sepsis-induced急性肾损伤通过抗氧化和抗炎作用,”美国肾脏病学会杂志》,40卷,不。5,441 - 450年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 黄j . p . Wang, y李et al .,“外源性一氧化碳降低sepsis-induced急性肾损伤,抑制NLRP3 inflammasome激活的老鼠,”国际分子科学杂志》上,16卷,不。9日,第20608 - 20595页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 即p . Quirino m·b·h·Carneiro v . n .卡多佐et al .,“补充精氨酸诱发精氨酸酶活性,抑制肿瘤坏死因子-α在小鼠脾脏巨噬细胞合成肠梗阻。”肠外和肠内营养杂志》上,40卷,不。3、417 - 422年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. y . c .卢伊克m . Poeze g .拉姆齐和n e·p·道依茨“精氨酸在感染和脓毒症中的作用”,肠外和肠内营养杂志》上补充1卷。29日,S70-S74, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. y . c .卢伊克m . Poeze c·h·德琼·g·拉姆齐,和n . e .道依茨“脓毒症:一个精氨酸缺乏状态?”危重病医学,32卷,不。10日,2135 - 2145年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m .周和r·g·马丁代尔“精氨酸在关键的护理,《华尔街日报》的营养补充2卷。137年,6日,页。1687 - 1692年代,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m·d·罗森塔尔e . l .事情r·g·马丁代尔和f·a·摩尔”发展模式在危重外科患者的营养支持,”目前手术中存在的问题,52卷,不。4、147 - 182年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Z.-L。戴,X.-L。李,P.-B。Xi, j . Zhang g . Wu, W.-Y。朱,“监管作用的精氨酸氨基酸的利用猪小肠细菌,”氨基酸,43卷,不。1,第244 - 233页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . l .叶m·h·拜y . m . Shih j·m·施和s . l .叶“静脉注射精氨酸促进proangiogenic细胞动员和减弱肺损伤在脓毒症小鼠幼童腹壁薄弱,“营养物质,9卷,不。5,507年,页2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. r . v . y . m . Kim Talanian, j . Li和t·r·Billiar“一氧化氮阻止IL-1beta和IFN-gamma-inducing因素(地震)释放巨噬细胞通过抑制caspase-1 (IL-1beta-converting酶),“免疫学杂志,卷161,不。8,4122 - 4128年,1998页。视图:谷歌学术搜索
19. Y.-F。郭,C.-L。是的,人类。施,Y.-M。施,S.-L。叶,“精氨酸预处理增强循环内皮祖细胞的人口和变弱炎症反应在高脂肪食源性肥胖小鼠肢体缺血,”营养研究53卷,第76 - 67页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c . Pasten c·阿尔瓦拉多·j·罗科et al .,“l-NIL防止缺血和再灌注损伤涉及到地,销售税,凝聚素和NFAT-5老鼠,”美国生理学杂志》上的论文,肾脏生理学,卷316,不。4,F624-F634, 2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . Kuruşm . Ugras和m . Esrefoglu“白藜芦醇对管状损伤和肾间质纤维化大鼠暴露于香烟烟雾,“毒理学和工业卫生,25卷,不。8,539 - 544年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. g .名导、d . Luciani和g . Biolo”发生在败血症患者营养:一个哲学观点的当前形势下,“临床营养,26卷,不。1、25 - 29,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m·d·罗森塔尔p . w . Carrott j . Patel l·基拉和r·g·马丁代尔”补充肠外和肠内精氨酸安全性和有效性。”《华尔街日报》的营养,卷146,不。12日,页。2594 - 2600年代,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. y . c .卢伊克,m . Poeze和n . e .道依茨“精氨酸注入脓毒性休克患者增加一氧化氮产量没有血液动力学的不稳定,”临床科学,卷128,不。1,57 - 67,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p•j•瑞尔·h·j . Zeh III和j·b·奥乔亚“精氨酸和免疫力,”《华尔街日报》的营养6补充2卷。137年,没有。6日,页。1681 - 1686年代,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m . j . Lortie j . Satriano f . b . Gabbai et al .,“精氨酸的生产在脓毒症模型肾脏受损:早期事件有限合伙人后,“美国Physiology-Regulatory杂志、综合和比较生理学,卷287,不。6,R1434-R1440, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Poeze m·j·布鲁因斯f·凯塞尔y . c .卢伊克w·h·拉默斯先生和n e·p·道依茨“精氨酸预处理对一氧化氮代谢的影响和hepatosplanchnic灌注在猪内毒素,”美国临床营养学杂志》上,卷93,不。6,1237 - 1247年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. k . Wijnands t . Castermans m·赫曼·d·梅斯特,和m . Poeze“精氨酸和瓜氨酸和脓毒症的免疫反应,”营养物质,7卷,不。3、1426 - 1463年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. y夏和j·l·Zweier“超氧化物和过氧亚硝基代诱导巨噬细胞一氧化氮合酶,”美国国家科学院院刊》上,卷94,不。13日,6954 - 6958年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. k .村上p . Enkhbaatar y . m . Yu et al .,“精氨酸减弱急性肺损伤在羊烟雾吸入和烧伤后,“冲击,28卷,不。4、477 - 483年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·拉马钱德兰和r . d . Peluffo阈值水平的细胞外精氨酸引发NOS-mediated心脏心室细胞ROS / RNS生产”美国生理学细胞生理学杂志》上,卷312,不。2,C144-C154, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j . Martensson m·贝尔,美国徐et al .,”协会血浆中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)与脓毒症和急性肾脏功能障碍,”生物标记物,18卷,不。4、349 - 356年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a . Leelahavanichkul p . Somparn j . Issara-Amphorn et al .,“血清中性粒细胞白明胶酶相关lipocalin (NGAL)优于血清肌酐检测sepsis-induced急性肾损伤,实验对两国肾切除术和双边输尿管梗阻小鼠模型,”冲击,45卷,不。5,570 - 576年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 公元Kandhare、m . v . k .帕蒂尔和s . l . Bodhankar“精氨酸变弱的乙二醇诱导ininephrectomized高血压大鼠尿石病:KIM-1, NGAL, NOs,”肾功能衰竭,37卷,不。4、709 - 721年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. m . Correa-Costa t·t·布拉加p Semedo et al .,“toll样受体2和4的关键作用,其衔接分子MyD88,和inflammasome复杂在实验tubule-interstitial肾炎,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。12日,p . e29004, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. Ludwig-Portugall, e .巴托克的大肠Dhana et al .,”一个NLRP3-specific inflammasome抑制剂变弱crystal-induced肾脏纤维化在老鼠身上,“肾脏国际,卷90,不。3、525 - 539年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a .刘h .钟t Komada et al .,“肾免疫监测和dipeptidase-1有助于对比感应急性肾损伤,”《临床研究杂志》上,卷128,不。7,2894 - 2913年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k . v . s . r .他共和党Kulkarni Rupanagudi et al .,“草酸钙晶体诱导肾脏炎症NLRP3-mediated il - 1β分泌,”《临床研究杂志》上,卷123,不。1,第246 - 236页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d·j·s·m·金,y . g . Kim金正日et al .,“Inflammasome-independent NLRP3调和的作用在肾损伤,线粒体监管”免疫学前沿第2563条,卷。9日,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. h·j·安德斯·b·Suarez-Alvarez m . Grigorescu et al .,“巨噬细胞表型和inflammasome组件NLRP3有助于nephrocalcinosis-related慢性肾脏疾病独立于IL-1-mediated组织损伤,”肾脏国际,卷93,不。3、656 - 669年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 黄懿慧Suh j·s·恩,d . k . Kim和h .全“细胞因子调节生产外源性一氧化氮在小鼠脾细胞和腹腔巨噬细胞,”档案调药的研究,23卷,不。5,531 - 534年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. e . Hernandez-Cuellar k,土屋h Hara et al .,“前沿:一氧化氮抑制NLRP3 inflammasome,”免疫学杂志,卷189,不。11日,第5117 - 5113页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 毛k,陈,m . Chen等人“一氧化氮抑制NLRP3 inflammasome激活和防止LPS-induced脓毒性休克,”细胞研究,23卷,不。2、201 - 212年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. o . Takasu j.p. Gaut,渡边e . et al .,”机制的心脏和肾脏功能障碍的病人死于脓毒症,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷187,不。5,509 - 517年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a·a·雷耶斯,即卡尔,s . Klahr“精氨酸在健康和肾脏疾病的作用,“美国Physiology-Renal生理学杂志》上卷。267 3,第2部分,不。3,F331-F346, 1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m·h·拜y . m . Shih j·m·施和c l .叶”谷氨酰胺政府调节内皮祖细胞在感染性肺损伤小鼠,”冲击,46卷,不。5,587 - 592年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. Y.-M。胡,研究。融合,M.-H。Pai和S.-L。叶”,谷氨酰胺政府在早期或晚期感染性阶段会使淋巴细胞PD-1 / PD-L1表达式和炎症反应在脓毒症小鼠幼童腹壁薄弱,“肠外和肠内营养杂志》上,42卷,不。3、538 - 549年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . Wu f·w·巴兹·t·a·戴维斯et al .,“精氨酸代谢和营养生长,健康和疾病,”氨基酸,37卷,不。1,第168 - 153页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d . Di Giantomasso h . Morimatsu c . n .可能和r . Bellomo”Intrarenal血流分布高动力性的脓毒性休克:去甲肾上腺素的影响,“危重病医学没有,卷。31日。10日,2509 - 2513年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. h . f . y . y . Wang商,y . n .赖和s . l .叶”补充精氨酸提高腹膜与gut-derived脓毒症大鼠巨噬细胞的吞噬活动,“肠外和肠内营养杂志》上,27卷,不。4、235 - 240年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. c . l .叶c . s .许s . c . Chen y . c .侯w·c·赵和s . l .叶,“精氨酸对细胞粘附分子表达的影响和刺激内皮细胞白细胞轮回生物流体从手术病人,”冲击,28卷,不。1,39-44,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020莎朗安吉拉Tanuseputero等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。