通过调节通常液:潜在的治疗疾病

文摘

液膜小泡,保留各种物质,如蛋白质,核酸,小rna。液起着至关重要的作用在许多生理和病理过程,包括先天免疫。先天免疫是一个重要的过程,保护生物体通过激活模式识别受体(PRRs),然后可以诱发炎症因素抵抗病原体入侵。toll样受体(TLR)是一个成员的PRRs和是重要的病原体间隙和神经疾病的发展。尽管液和通常是两个独立的材料,丰富的证据暗示液可以通过结合通常先天免疫调节。在此,我们回顾最近的数据关于外来体TLR通路的调控。具体来说,exosome-containing材料可以通过与通常的交互调节TLR通路。这是一个新的策略调节免疫力抵抗病原体和治疗疾病,提供一个潜在的方法来治疗疾病。

1。介绍

生物的免疫系统是一种工具,对病原体的入侵和消除病原体,包括两个部分:先天免疫和获得免疫力。先天免疫宿主防御的第一屏障,抵御病原体在后天免疫参与消除病原体。迄今为止,这两个组合研究。后天免疫抗原受体,用于识别异物和nonself-recognition的主要过程,如多样性、单克隆,和记忆。然而,这种知识是有限的,哺乳动物,和nonself-recognition过程如何工作在进化生物还不清楚。先天免疫系统抵抗病原体,第一行和germline-encoded模式识别受体识别微生物(PRRs)为一个角色。PRRs表示在给定类型的所有细胞和其为病原体可以识别的分子模式(pamp),微生物的微生物组件,是至关重要的生存和不容易改变不管他们的生命周期阶段。先天免疫的机理是常见的。首先PRRs与特定pamp,然后激活特定的信号通路,导致不同antipathogen反应(1]。

toll样受体(通常)是一个重要的成员PRRs,这可以合理的生物,如细菌、病毒、寄生虫、真菌(2,3),然后促进合成和释放多种炎性细胞因子和趋化因子(4,5]。人数首次被发现果蝇在20世纪(6];然后,十二个老鼠,十人7),十鸟类功能通常(8被确定。通常是I型跨膜蛋白7)包含两个域,细胞外域含有不同数量的leucine-rich-repeat(远程雷达)图案和胞质信号域称为人数/ IL-1R同源性(行动)域9]。通常表达各种免疫细胞如巨噬细胞、树突细胞(dc), B细胞,特定类型的T细胞,甚至多发地细胞如成纤维细胞和上皮细胞(1]。此外,通常表示额外的或细胞和通常的分布和它们的功能有关。具体而言,通常1、2、4、5和6是表达在细胞表面,而通常3,7,8,9在细胞内的隔间(1]。TLR2可以识别各种微生物组件包括脂蛋白/ lipopeptides,肽聚糖,glycosylphosphatidylinositol, phenol-soluble modulin,酵母聚糖、糖脂(10]。然而,这种广泛的微生物组成TLR2的功能与TLR1和TLR6 [11- - - - - -13]。TLR3可以识别双链RNA(极)产生许多病毒(14),而TLR7可以识别GU-rich单链RNA (ssRNA) [15),syntheticpoly (U) RNA,某些小干扰RNA (16]。TLR8 TLR7具有较高的同源性,但只有人类TLR8可以识别单链RNA (ssRNA)病毒(17]。TLR5识别细菌鞭毛蛋白(18)和TLR9识别是CpG的受体DNA (19),但TLR10的特定的功能仍然是难以捉摸的20.]。

除了病原体,液还可以激活TLR信号通路。液是一种小膜囊泡(30 ~ 150 nm直径)与脂质影响21)属于细胞外车辆(EVs) [22]。液源自内吞作用的途径和形成的内崭露头角的质膜(23]。首先,限制膜内陷被翻译成管腔内的囊泡(ILVs)(也称为多泡体(多功能车辆总线)),形成第一个膜,从两种类型的多功能车辆总线形成了。第一个是exocytic多功能车辆总线,可芽进入晚期内体的内腔,形成第二膜(24,25),并分泌到细胞外空间连同他们的货物,我们称之为液(26]。第二类型的多功能车辆总线是趋向下降的多功能车辆总线,演变为溶酶体降解[25]。由于各种液及其特殊形式的起源过程中,液取决于父细胞的蛋白质(27,28];然而,一些像跨膜蛋白(Mac-1基本结构α链,mhc iiβ链,CD9),胞质蛋白(hsc73、膜联蛋白ⅱ和Gi2α),和牛奶脂肪globule-EGF因子8蛋白质(MFG-E8)是守恒的29日]。液封装多个蛋白质和核酸等物质转化生长因子-β(TGF -β)[30.],基因组dna [31日),而小分子核糖核酸(microrna) [32),液几乎存在于所有体液(27,28];这使得他们在细胞间的沟通起到主要作用。现在,三种方法观察的目标细胞吸收液,这是内吞作用[33- - - - - -35),脂质raft-mediated内化(36),并结合目标细胞膜直接(37)(图1)。

2。液调节通常在神经系统疾病中的作用

通常是一个至关重要的免疫因子在神经系统疾病可引起丰富的炎性细胞因子和炎性反应。神经的炎症反应是那么特别;它将执行它由短时间时神经保护;否则,它将导致神经退化(38]。据报道,通常参与各种神经系统疾病,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),肌萎缩侧索硬化症(ALS),和中风。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病的细胞外神经炎的临床诊断的斑块边缘大脑区域和胞内神经原纤维缠结39]。神经炎的斑块的主要成分是淀粉样β蛋白(Aβ)。一个β有两种形式,一个单体的形式和不溶性纤维的形式(40),纤维的形式β是有毒的神经元(41]。根据研究,纤维的形式β可以触发TLR2、TLR4和TLR9识别信号通路诱导小胶质炎症反应(42,43],它可以减弱广告的症状在早期阶段(43]。最近,研究人员发现,大脑液丰富了β,并继续与这些液注入小鼠两周可以减少的表达β、抑制淀粉样蛋白沉积和突触毒性减弱(44,45]。这表明一个β化为乌有大脑外来体可以激活TLR2, TLR4和TLR9识别信号通路减弱的症状在早期阶段的广告。然而,当广告变得更糟的是,通过与外来体交互抑制TLR2的表达mir - 146 a可以减弱小胶质激活和淀粉积累46]。这些结果表明,注射β化为乌有液可能是一个潜在的方法来治疗AD的早期阶段,同时给予外来体mir - 146可能是一个潜在的方法减弱的症状在后期的广告。

ALS是一种慢性疾病neurodegeneractive表达肌肉萎缩,瘫痪和死亡造成运动神经元的损失(47]。甚至这个选择性变性的机制还不清楚,最近的研究探索之间的交互运动神经元和神经胶质细胞在小鼠模型的家族ALS-expressing形式的变异的铜-锌超氧化物歧化酶(SOD1)给我们一个线索48];它表明,星形胶质细胞在ALS发挥重要保护作用。Letiembre等人探索,SOD1-abundant外来体可以上调表达的TLR2小胶质神经毒素触发炎症反应(49,50),而平托等人发现,外来体mir - 124增加TLR4的表达可能引发脊髓astroglial和小胶质反应,增强脊髓运动神经元损失ALS (51,52]。这些结果暗示压抑TLR2和TLR4的表达是一个潜在的方法来缓解美国手语的症状,一个有效的方法来消除SOD1-abundant外来体和外来体mir - 123治疗广告将是有益的。

α-突触核蛋白(αsyn)是一种细胞的标志PD (53];它可以形成毒性低聚物的中间体直接相关神经损伤(54]。报道说,的毒性作用αsyn可以通过液伤害诱导细胞或邻近细胞(55,56]。结果显示,外来体之间的相互作用αsyn和通常有利于治疗PD。首先,细胞外αsyn可以增加的表达TLR1、TLR2 TLR3和TLR7 [57,58),然后触发炎症反应。另一方面,TLR4被确认为一个触发器的PD发病机理(59),能促进细胞诱导外来体αsyn。因此,缺乏TLR4的数量减少αsyn神经元的结果在一个低水平的神经炎症和神经毒素与PD (60]。虽然给细胞外αsyn triggerneuroinflammation,长期存在炎症会破坏神经元。因此,抑制TLR4的表达是一种理想的方式来减少PD症状,而液是一种理想的方式呈现在大脑中药物或化学物质。

中风是一种发病率,增强与老龄化和成人残疾的61年]。结果显示,TLR4、TLR7 TLR8都参与中风,TLR4和TLR8有害的角色在缺血性中风62年,63年),而激活TLR7可以诱导健壮的神经保护对中风引发新型我interferon-mediated机制(64年]。不幸的是,并没有研究表明外来体在通常的影响,但事实上,外来体miR-21高度表达的患者中风和exosomal miR-21可以直接激活TLR8信号潜在的负面功能的外来体miR-21在中风65年]。然而,需要更多的研究。

3所示。液调节通常在癌症的作用

肿瘤发展和转移与肿瘤微环境是密切相关的,因此一个连续相声癌症细胞和其他细胞组件之间需要维持肿瘤恶化[66年]。因此,外来体,一种新型的细胞通讯方式,在癌症的发展过程中起着重要的作用。

间充质干细胞(msc)是肿瘤微环境的重要组成部分,由tumor-supporting证明肿瘤的角色包括肺肿瘤。最近研究了液源自A549肺肿瘤细胞可能引发炎性表型在msc通过TLR2信号通路,促进肺肿瘤生长在异种移植物模型(67年]。TLR2相反,激活的TLR7 tumor-derived液miR-21, miR-27b, miR-29a可以有效地抑制肺癌的发展(68年]。感兴趣我们的是肿瘤衍生的外来体具有双重功能,促进或抑制肿瘤的生长。这让我们好奇液功能中起着重要作用在疾病的过程中,或者在疾病的不同阶段外来体扮演不同的角色?只有当我们了解更深的功能规则我们能更好地利用液液之间的关系,通常用于治疗癌症。因此,需要更多的实验。

除肺肿瘤、液之间的交互和通常也观察到在卵巢癌和胰腺癌。在卵巢癌中,癌症细胞衍生液可能引发炎症反应与癌症通过TLR2和TLR4信号通路(69年]。虽然液来自胰腺肿瘤细胞可以通过mir - 203表达下调TLR4的表达,抑制TLR4在促进血管生成的作用在胰腺癌70年]。学习这些结果,我们可以看到,外来体之间的相互作用,通常具有双重影响癌症的发展,和理解这些知识将帮助我们有效地利用外来体之间的关系,通常治疗疾病。

4所示。液调节的作用通常在其他疾病

除了神经系统疾病和癌症,immunimodulatory液的函数也观察到在其他疾病和生理过程。作为主持人的第一行,通常扮演重要角色对病原体包括病毒入侵。的方法有很多病毒触发TLR信号通路;使用外来体将病毒材料就是其中之一。例如,裂谷热病毒(RVFV)可以整合他们的病毒RNA成液,然后触发TLR通路通过外来体运输(71年]。此外,鸟结核分枝杆菌glycopeptidolipids——(m . avium)感染的巨噬细胞,液来自巨噬细胞包含m . avium glycopeptidolipids (gpl),然后可以触发proinflammation通过TLR2和TLR4 [72年]。此外,病毒可以改变材料表达在液。例如,mir - 148 - 5 - p可以目标和TLR3表达下调表达。然而,mir - 148 a的表达- 5 - p在液压抑后鸭Tembusu病毒(DTMUV),进而促进TLR3表达抵抗DTMUV感染(73年]。

取液作为一种工具来触发TLR途径也被观察到在其他疾病。Transactivating响应元件RNA(焦油RNA)是一种主要材料从初级cell-infected hiv - 1诱导的液,能有效结合TLR3和发布各种炎性因子抗hiv - 1入侵(74年]。液来自淋巴细胞白血病(CLL)可以针对TLR7信号促进先天免疫(75年),而液与系统性红斑狼疮(SLE)患者血清可以产生丰富的干扰素-α肿瘤坏死因子-α,il - 1β,并通过TLR1/2 il - 6, TLR7 TLR9识别,TLR4通路(76年]。

吸引我们的地方是TLR通路的活化液还可以怀孕在反刍动物的一个标志。根据Ruizgonzalez等的研究,从怀孕期间子宫冲洗分离液可以行动与目标oTr1 TLR-mediated信号(尤其是TLR7和TLT8信号),然后在反刍动物生产丰富IFNT表明怀孕(77年]。梅毒的研究发现mir - 216 - 5 - p -含液显著减毒rTp17-induced炎症反应通过瞄准TLR4 [78年]。此外,TLR2-induced巨核细胞释放细胞外囊泡(EVs)能够概括TLR2信号中巨核细胞的细胞系(Dami细胞)来补充免疫效应(79年]。

5。结论和未来的角度

先天免疫的第一个障碍是宿主抵抗病原体,可以由各种各样的材料。液,细胞之间传递信息的工具,在调节TLR信号通路中发挥作用。在本文中,我们回顾了最新的数据关于外来体TLR的监管途径,提供一个潜在的方法来治疗疾病。根据我们的评估,我们发现液不仅可以触发先天免疫也抑制先天免疫。与此同时,我们发现,引发了先天免疫疾病不一定是有益的,甚至使疾病恶化。因此,了解外来体之间的相互作用,通常和他们的结果是非常重要的对于开发新的治疗药物,疫苗和新的方法来检测疾病。

根据我们的评估,研究侧重于探索液之间的交互和通常是有限的,因为他们只解释了外来体材料调节TLR通路,但液表面材料如何影响通常的表达还有待探索。从之前的研究,大多数外来体材料和细胞表面蛋白来自父母27,28];因此,外来体是复杂和特殊的成分,这意味着不同的细胞衍生液调节通常有不同的功能。事实上,这种现象是很常见的。例如,卵巢癌细胞衍生液可能引发TLR2和TLR4信号通路(69年),但从初级cell-infected液诱导hiv - 1可以激活TLR3 [74年]。此外,我们发现即使是同样的外来体也会有不止一个函数。例如,A549肺肿瘤细胞衍生液可以触发TLR2和TLR7信号通路,但TLR2可促进肺肿瘤生长的作用[67年),而激活TLR7可以有效地抑制肺癌的发展(68年]。因为这个特性的外来体,通常的规定的外来体变得复杂。因此,为了更好地利用液和通常治疗疾病之间的关系,重要的是要深入理解和液会在疾病的功能。然而,目前,研究监管通常由一个外来体仍处于基础阶段。因此,进一步探索外来体之间的相互作用,通常,检测特定的外来体包含哪些材料,这些材料如何改变在疾病是一个好的开始。此外,目前的研究液仅限于培养细胞;外来体体内的功能仍有待阐明。这是因为技术探索的生物功能液在体外没有广泛使用,但是一些实验研究了液的功能在活的动物,但这只是限于生活部分的动物和基本面(80年]。因此,要进一步探索液体外的生物功能是必需的。

除了为研究液开发技术,了解液的角色,找到一个可靠的方式给药或化合物也很重要。到目前为止,我们有一些管理的方法,如肌内注射、口服、滴眼液。但每个方法都有自己的缺点,特别是一些药物不能穿过血脑屏障。然而,外来体作为一个工具来转移材料体外,它可能是一个理想的工具转移药物和化学成分,特别是因为它可以穿过血脑屏障。事实上,研究已经证明,使用液作为一种工具提供治疗药物或化学成分或衰减疾病症状。例如,研究表明,注射小鼠的外来体携带特定核可以成功地减少αsyn [81年]。从我们的复习,学习外来体材料通过与通常交互控制疾病的发展。利用这一知识,将材料集成到这些液,并将它们注入身体是一个可行的治疗方法,而一个有效的和快速的技术将积极因素集成到液,然后将它们传送给特定的网站是必要的。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这个出版。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(31872475)。

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