短期疗效预测因素有浓度过敏原特异性舌下免疫治疗儿童过敏性鼻炎

文摘

背景。在舌下免疫治疗有浓度过敏原特异性良好的合规(狭缝)通常来自良好的短期疗效。我们旨在评估预处理参数可以预测儿童的短期临床疗效进行了缝。方法。517年儿童过敏性鼻炎(AR)进行了缝在这项研究招募了。基线的临床特点和实验室参数收集,使用症状和药物,临床疗效评价的分数。多元逻辑回归模型和接受者操作特征(ROC)曲线建立了。结果。总共有303 466名儿童(65%),接受了狭缝实现短期临床疗效。使用空调的时间与临床疗效是负相关,而serum-specific IgE (s-IgE)水平,血清il - 10和IL-35水平,s-IgE / total-IgE比率与临床疗效呈正相关。结论。使用空调的时候,serum-specific IgE (s-IgE)水平,血清il - 10和IL-35水平,s-IgE / total-IgE比缝前可能有利于孩子的选择。

1。介绍

变应性鼻炎(AR)是一种常见的小儿慢性上呼吸道疾病在世界范围内,影响10%至20%的儿童,其患病率显著增加在过去二十年中(1]。医疗可能达到良好的效果,但改善没有持续足够长的时间后,药被撤回。

过敏免疫疗法(AIT)对过敏性哮喘和鼻炎有效的通过修改过敏疾病的自然和诱导有浓度过敏原特异性免疫耐受2]。皮下免疫治疗的安全性和有效性(SCIT)和舌下免疫治疗(狭缝)已经证实了几双盲,安慰剂对照试验和荟萃分析3- - - - - -5]。

尽管良好的功效,有些病人停止或拒绝狭缝,因为治疗发病缓慢,是持久的,没有像SCIT监测。一个贫穷的遵从性是一个通用的挑战长期的医学治疗。另一方面,一个好的合规通常来自快速发病和狭缝的好短期疗效。然而,很少有研究在狭缝治疗的短期疗效[6]。

因此,迫切需要对确定预测短期疗效SLIT-responsive和SLIT-nonresponsive endotypes。与这些预测,医生可以选择病人最有可能响应狭缝;因此,狭缝可以显著提高功效和遵从性。

在这项研究中,我们报告的短期疗效517名儿童进行了缝。的临床特点和实验室分析了参数的预测短期疗效狭缝,和接受者操作特征(ROC)曲线是用来确定敏感性,特异性,并预测目标预测的值。

2。方法

2.1。病人

总共有517名儿童的基于“增大化现实”技术经历了狭缝2017年6月至2019年6月被录取。基于“增大化现实”技术的诊断是根据咏叹调标准定义,典型症状是记录(1]。过敏状态被戳破测试或确认具体的IgE (s-IgE) Dermatophagoides farinae (Der f)。我们排除了孩子们对其他过敏原过敏。所有的孩子都没有哮喘,史特应性皮炎,或者其他系统性疾病。这项研究是由当地伦理委员会批准,并提供了书面知情同意。

基线信息,如性别、年龄、体重、身高、家庭过敏史,被动吸烟史、日常饮食、生活环境、体育活动,收集疾病持续时间和严重程度的研究。空调通常用于10到15小时取决于天气条件,和温度通常是24和26°C之间。

2.2。免疫疗法

狭缝进行了正如我们先前描述(7]。Der f滴被Wolwopharma提供生物科技公司(浙江,中国)。根据制造商的指示,孩子们引导采取增加剂量(1号,1毫克/毫升;2号,10毫克/毫升;和3号,100毫克/毫升)在前三周,然后被要求有3滴4号解决方案(4号,333毫克/毫升)每天一次在维护阶段。舌下滴被要求保持2 - 3分钟前被吞下。相关的负面影响缝都记录在日记卡在整个期间。

2.3。症状和药物评分和疗效的评价

症状和药物分数评估基线和狭缝后12周和6个月。鼻腔症状在过去两周的评估(流鼻涕、打喷嚏、鼻塞和发痒的鼻子)记录如下:0 =没有症状,1 =轻微症状,2 =中度症状,3 =严重症状。

孩子们被允许使用口服或鼻抗组胺药和/或鼻内类固醇,以防加重症状。药物得分被定义为的和药物使用在过去两周(1点的抗组胺剂的平板电脑,鼻内的抗组胺剂;2分一个鼻内皮质类固醇)根据世界过敏组织任务小组的声明。症状和药物得分记录,结合症状药物获得的分数(SMS)是加在一起的两个分数。

孩子们相比,获得30%的短信基准分数被定义为组织的响应。

2.4。实验室参数

外周血细胞计数测量由Technicon-H1血细胞计数器(拜耳勒沃库森,德国)。血清total-IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和血清测定使用Unicap s-IgE ECP工具包(法玛西亚诊断;乌普萨拉,瑞典)在基线水平和狭缝后12周和6个月。

血清细胞因子水平的ELISA试剂盒测定(美国研发系统)由制造商提供的说明。细胞因子的敏感性是如下:il - 4, 0.22 pg / mL;IL-5 3.9 pg / mL;白介素5 pg / mL;IL-13 125 pg / mL;IL-17 62.5 pg / mL;il - 10、62.5 pg / mL;IL-35 62.5 pg / mL;IFN-gamma 8 pg / mL;和TGF -β125 pg / mL。

2.5。统计分析

统计分析与SPSS 17.0进行。数据表示为均值和95%可信区间(CI)的意思是当数据分布是正常的。的两面 - - - - - -测试被用于组比较。的测试是用于比较分类变量。

根据单变量分析的结果,无条件多元逻辑回归模型用于确定AIT临床反应的独立预测因素。结果表示为优势比(ORs)及其95% CIs。对于所有的测试, 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。基准信息在狭缝

本研究招募了517名孩子,基线信息报道在表1。在6个月的治疗,51儿童辍学的研究由于不同原因(表2)。总结了研究中不良反应的表3据报道,没有严重的反应。


年龄(年),
男性/女性	225/241
症状持续时间(年)
血清s-IgE水平Der f(国际单位/毫升)	26.18 (10.73 - -68.81)
血清s-IgE / t-IgE比率	11.5 (10.1 - -15.8)
对狭缝	303/466

几何平均对数变换后(95% CI)。


原因	数字

缺乏有效性	16
不良事件	13
根据时间表不能吃药	10
追踪损失	12
总	51


不良事件	数字

加重过敏症状的	21
局部刺激症状	15
胃肠道症状	10
其他一些小的症状	19
总	65年

3.2。比较患者和无缝隙的短期临床疗效

如表所示4的短信3和6个月后治疗有效组显著降低。所有的患者(271名儿童)有效的临床反应治疗3个月后仍报告有效的临床反应,直到6个月的治疗,而32岁的儿童接受了6个月的治疗后临床反应尽管没有回应治疗3个月后获得的。无效组,短信没有改变3和6个月后的缝隙。


	有效的组织	无效的组

3个月的狭缝
情况下	271例(58%)	195例(42%)
端点的症状
端点的药物
短信
6个月的狭缝
情况下	303例(65%)	163例(35%)
端点的症状
端点的药物
短信

^一个数据作为中间值(最小最大)。与对照组相比, 。

6个月的孩子和没有临床疗效之间的缝隙,显著差异被发现对以下特点:父母的教育背景,使用空调的时间,材料的墙壁,血清t-IgE水平,血清s-IgE水平,血清s-IgE / t-IgE比率,和基线水平的il - 10, IL-35,和鉴定及(表5)。


特征	集团		价值
特征	有效的	无效的	价值

人数(%)	303例(65%)	163例(35%)	0.010
年龄(年)	7.3 (6.1 - -9.2)	7.8 (6.3 - -9.5)	0.134
男性(%)	170例(56.1%)	96例(58.9%)	0.204
身体质量指数	22日(18.7 - -25.3)	21.5 (18.1 - -26.7)	0.363
饮食习惯(%)
海鲜	21.5%	20.3%	0.181
家禽	48.1%	53.2%	0.172
猪肉	75.2%	73.8%	0.346
快餐	12.1%	11.6%	0.067
饮料	18.5%	21.3%	0.112
户外活动
0 - 1小时	34%	41%	0.231
1 - 2小时	42%	41%	0.135
> 3小时	24%	19%	0.087
卧室的时间
< 12小时	90%	85%	0.246
> 12小时	10%	15%	0.417
生活环境
平房/建筑	5% / 95%	3% / 97%	0.421
城市/农村	82% / 18%	85% / 15%	0.653
异位的家族史	57%	68%	0.512
宠物饲养	8%	5%	0.214
毛绒玩具(%)	32%	29%	0.128
父母吸烟(%)	65%	59%	0.119
教育背景(%)
<硕士学位	38%	48%	0.013
>硕士学位	62%	52%	0.024
空调服务时间
< 3个月/年	21%	10%	0.006
> 3个月/年	79%	90%	0.008
床上用品清洁
< 1次	14%	18%	0.128
> 1次	86%	82%	0.226
墙材料
壁纸	11%	15%	0.019
有机溶剂涂料	85%	78%	0.028
水性涂料	4%	7%	0.037
地板材料
地毯	14%	12%	0.371
瓷砖	63%	76%	0.446
木地板	23%	12%	0.257
做饭的燃料
煤气	54%	42%	0.183
石油天然气	25%	30%	0.763
天然气	21%	28%	0.683
疾病的持续时间
< 1年	33%	38%	0.051
1 - 2年	21%	19%	0.117
> 3年	46%	43%	0.235
发病的年龄	4 (3 - 6)	4.5 (3 - 6)	0.411
严重程度
温和的	23%	25%	0.371
温和的	46%	48%	0.426
严重的	31%	27%	0.553
t-IgE	321.5 (178.5,534)	413 (103、852)	0.002
IgG4	10.4 (8.3,11.8)	12.2 (10.9,14.1)	0.226
s-IgE Der f	27.7 (10.7,68.8)	17.9 (7.3,42.9)	0.001
s-IgE / t-IgE比率	36.1 (21.7,42.9)	17.8 (15.6,21.4)	0.003
血白细胞计数(×10⁹/ L)	5.88 (5.03 - -7.53)	6.02 (5.18 - -7.88)	0.358
血液中性粒细胞计数(×10⁹/ L)	3.07 (2.53 - -3.85)	3.12 (2.68 - -4.05)	0.426
血液中性粒细胞百分比(%)	49.1 (45.3 - -57.6)	47.8 (48.5 - -59.2)	0.189
血淋巴细胞计数(×10⁹/ L)	2.07 (1.69 - -2.78)	2.01 (1.71 - -2.65)	0.773
血淋巴细胞百分比(%)	33.1 (29.5 - -42.8)	35.9 (28.7 - -44.6)	0.653
血嗜酸性粒细胞计数(×10⁹/ L)	0.21 (0.13 - -0.48)	0.19 (0.11 - -0.38)	0.129
血嗜酸性粒细胞百分比(%)	3.65 (2.34 - -8.67)	2.97 (1.78 - -6.83)	0.137
血液单核细胞计数(×10⁹/ L)	0.42 (0.35 - -0.56)	0.43 (0.33 - -0.59)	0.133
血液单核细胞百分比(%)	7.64 (6.34 - -9.81)	7.42 (6.15 - -8.95)	0.245
血嗜碱细胞计数(×10⁹/ L)	0.06 (0.03 - -0.11)	0.05 (0.04 - -0.10)	0.378
血嗜碱细胞百分比(%)	1.03 (0.85 - -1.04)	0.98 (0.87 - -1.08)	0.198
项目(ng / mL)	40.2 (5.6 - -128.4)	51.3 (7.8 - -145.1)	0.266
il - 4 (pg / mL)	3.4 (2.1 - -4.5)	3.8 (1.9 - -4.7)	0.098
IL-5 (pg / mL)	87.3 (45.8 - -137.8)	73.2 (41.6 - -119.5)	0.178
IL-13 (pg / mL)	1256.8 (783.1 - -1428.3)	1198.5 (68 - 1428.3)	0.264
白介素(pg / mL)	78.2 (52.1 - -124.6)	67.1 (41.9 - -117.8)	0.073
干扰素-γ(pg / mL)	245.1 (178.3 - -301.6)	218.3 (166.4 - -285.0)	0.133
IL-17 (pg / mL)	124.5 (86.9 - -147.3)	137.8 (97.8 - -185.2)	0.187
il - 10 (pg / mL)	92.5 (71.3 - -101.6)	69.3 (63.1 - -80.1)	0.002
IL-35 (pg / mL)	187.3 (146.5 - -221.8)	106.2 (85.3 - -127.3)	0.001
及(pg / mL)	192.1 (132.5 - -223.4)	187.6 (124.6 - -211.7)	0.004

意思是(95% CI)。^b几何平均对数变换后(95% CI)。

3.3。多变量分析

多元逻辑回归分析表明,使用空调的时间与临床疗效是负相关,而serum-specific IgE (s-IgE)水平,血清il - 10和IL-35水平,s-IgE / total-IgE比率与临床疗效呈正相关(表6和7)。


标记	或	95%可信区间	价值

父母的教育背景	3.478	1.251 - -6.095	0.13
墙的材料	1.569	0.873 - -2.574	0.24
使用空调的时间	2.156	1.336 - -3.488	0.01
t-IgE	4.825	3.119 - -6.085	0.35
s-IgE Der f水平	2.673	1.983 - -3.249	0.01
s-IgE / t-IgE比率	0.758	0.531 - -2.637	0.02
il - 10	1.239	0.642 - -2.745	0.03
IL-35	1.457	1.109 - -3.265	0.01
鉴定及	0.875	0.668 - -2.188	0.07


因素	相关

使用空调的时间	负
s-IgE Der f水平	积极的
s-IgE / t-IgE比率	积极的
il - 10	积极的
IL-35	积极的

接下来,我们确定血清s-IgE水平的临床意义,s-IgE / t-IgE比率,il - 10水平和IL-35狭缝的短期疗效的预测。血清s-IgE的AUC是0.916 / t-IgE比率(95% CI, 0.862 - -0.971),血清s-IgE 0.770 (95% CI, 0.660 - -0.879),血清il - 10水平0.758 (95% CI, 0.648 - -0.868),和0.776血清IL-35水平(95% CI, 0.668 - -0.883)(图1)。与对方相比,显著差异被发现之间的血清s-IgE / t-IgE比率和血清s-IgE ( ),il - 10 ( ),和IL-35 ( )。其他标记之间没有发现显著差异。ROC分析血清s-IgE / t-IgE比率显示,超过12.6%的比率有最好的敏感性(97.2%)和特异性(74.1%)来预测短期疗效。

图1

ROC曲线获得血清s-IgE / t-IgE比率(决策点,12.6%;敏感性,97.2%;和特异性,74.1%)、血清s-IgE水平(决策点,34.6国际单位/毫升;敏感性,83.3%;和特异性,74.1%)、血清il - 10水平(决策点,98.4 pg / mL;敏感性,84.5%;和特异性,72.1%)和血清IL-35水平(决策点,195.2 pg / mL;敏感性,88.9%;策划的敏感性和特异性,70.6%)的儿童的有效响应狭缝和100%儿童特异性与缝一个无效的响应。

4所示。讨论

狭缝的功效已经在先前的研究证明(4]。一般来说,发病迅速,短期疗效好经常导致更少的辍学生,依从性好。因此,这将是有用的搜索特定的预测来确定这些患者可能获得快速发病和最佳受益于这种疗法。

以前的研究报道一致行动开始HDM狭缝,从8周6个月(7- - - - - -9]。一个随机、安慰剂对照现场试验的120名患者接受了狭缝评估行动的发病14周(最早的测量时间点是1周)(8]。在108年的另一个现场试验HDM狭缝,鼻症状的临床疗效出现开始在大约6个月9]。然而,行动开始HDM缝没有在孩子和大多数报道预测长期疗效进行评估。

在目前的研究中,我们发现,大多数孩子(271年58%)治疗3个月后收到了良好的临床疗效和反应率增加到303(65%)在治疗后6个月,证明好缝的短期疗效。此外,治疗是安全的和没有严重反应的报道。

确认预测SLIT-responsive和SLIT-nonresponsive endotypes,我们比较和分析的临床特点和实验室与临床疗效相关的参数。我们发现父母的教育背景,使用空调的时间,材料的墙壁,血清t-IgE水平,血清s-IgE水平,血清s-IgE / t-IgE比率,和il - 10的水平,IL-35,和鉴定及相关临床反应。然而,多元逻辑回归分析表明,临床疗效是显著相关的时间使用空调,血清s-IgE水平和水平的il - 10和IL-35。

先前的研究表明,Der f被发现,高浓度的空调过滤器。因此,使用空调的时间越长,症状越严重的病人接受了,这也导致了临床疗效不佳(10]。

Di Lorenzo等的研究报道,之间存在显著的正相关血清s-IgE / t-IgE比率(> 16.2)和临床反应(11]。儿童的一项研究发现,血清t-IgE优于血清s-IgE / t-IgE比率和s-IgE水平仅在预测在过敏性哮喘患儿临床疗效和/或鼻炎由于HDM [12]。相反,》等的研究表明患者低serum-specific IgE / total-IgE比(< 0.19)患者取得了河中的小岛的好处比更高的比率(13]。在目前的研究中,我们发现血清t-IgE水平,血清s-IgE水平和血清s-IgE / t-IgE比率较高的有效组与无效组。然而,多元逻辑回归分析表明,临床疗效是显著正相关的血清s-IgE水平和s-IgE / t-IgE比率。我们发现血清s-IgE / t-IgE比率是最佳预测值狭缝的临床疗效。

免疫疗法已报道的Th2反应差别引起对这些转向Th1细胞因子(14]。此外,upregulation iTregs可考虑预后和响应监测生物标记,分别为狭缝(13]。因此,我们分析了基线的相关细胞因子水平和临床疗效。我们的研究结果发现,基线Th2 (il - 4、IL-5 IL-13)和Th17细胞因子(IL-17)没有相关短期效果,表明Th1 / Th2平衡没有在短期内扭转。多变量逻辑回归分析显示基线水平的il - 10和IL-35可以预测临床疗效。一致,IL-35和il - 10可以诱导缝发挥保护作用[15,16]。因此,它是合理的,更高的基线水平的il - 10和IL-35可能预测缝的好响应。

总之,我们的研究结果证明特定IgE的血清水平(s-IgE) s-IgE / t-IgE比率,il - 10, IL-35和空调使用儿童狭缝的短期疗效有显著相关性,这可能有利于病人选择前缝。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称他们没有相关的利益冲突。

作者的贡献

Wenlong刘博士和罗Renzhong概念化和设计研究,起草了最初的手稿,手稿和批准最终的提交。博士清香曾收集样本;进行实验、数据收集和统计;审查和修订后的手稿;提交和批准最后的手稿。

确认

这项研究支持由中国国家自然科学资助(81600785号、81700892号和81970861号),广州珠江科技新星计划(201710010085号),关键临床专业广州市妇女儿童医疗中心的儿科研究所的格兰特和广州市妇女儿童医疗中心(yip - 2016 - 022, pre -国家自然科学基金委- 2018 - 005)。

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