滑膜巨噬细胞在类风湿性关节炎:过去,现在和未来

文摘

巨噬细胞的个体发生在大多数器官已经建立。由于数量有限,难接近的滑膜巨噬细胞(SMs),短信尚未完全阐明的起源。先前的研究表明,短信有两个主要的起源,即tissue-resident和monocyte-derived短信。但是,没有系统分析来识别SM本体在生理或病理条件下已经可用。在这次审查中,我们总结有关研究的两个主要来源的短信在类风湿性关节炎(RA)和预测未来这一领域的研究方向。此外,我们讨论RA治疗的现状,基于针对不同的SM子集。

1。以前的观点

1967年,Takasugi和霍林发现一群大,吞噬细胞(macrophage-like细胞)在类风湿性关节炎(RA)患者的液体从1]。发展和进步的滑膜活检针和滑膜切除术,切除关节滑膜已经成为系统的可用实验(2]。从那时起,一些研究调查的角色在RA滑膜巨噬细胞(SMs)。巨噬细胞产生各种细胞因子和趋化因子,他们也参与软骨和骨的破坏,这非常有助于风湿性关节炎的发病机理(3]。

健康的关节滑膜是一块薄的组织只包含几层细胞。然而,增生的滑膜从RA患者有两个明显的厚层,称为衬里和副线层,丰富的短信,都是定位在两层cartilage-pannus结和调解关节破坏。短信也认为是一个可靠的生物标志物来评估RA严重程度和响应RA治疗(4]。使用替换从RA患者关节滑膜,Mulherin et al。5积极]显示,短信的数量与关节破坏。RA滑膜还有无数HLA-DR⁺短信在滑膜衬里和副线层,说明短信被激活在RA滑膜抗原表示(6]。此外,成熟的巨噬细胞,也作为装甲运兵车可能需要维持正常免疫反应在RA患者B细胞耗竭的利妥昔单抗治疗后(7]。这些初步的研究强调了SMs的重要作用在RA(表1)。

基本上,两个主要来源的巨噬细胞,即tissue-resident circulating-derived巨噬细胞和巨噬细胞。Tissue-resident巨噬细胞表现出不同的表型与相应的功能相应的组织,比如Clec4f⁺枯氏细胞(;)(liver-resident巨噬细胞)在肝脏8]。此外,巨噬细胞最初提出是来自循环单核细胞。这些Ms4a3⁺circulating-derived巨噬细胞中也扮演着重要的角色在炎症状态(9]。新兴证据表明RA的短信功能是高度复杂的不同子集RA滑膜的短信。一般来说,CD14和myeloid-related蛋白(MRP) 8和14被认为是作为循环monocyte-macrophage血统的标记在RA滑膜。synovial-resident SMs,迄今未发现盛典标记。CD68和CD163更高度表达的居民比渗透循环SMs短信RA滑膜。然而,先前的研究显示矛盾的结果相似。De Rycke et al。10]表明,渗透短信表达MRP8和MRP14退出流通,以及居民SMs (CD163⁺在滑膜发炎),是丰富的。CD14的数量⁺/ CD68⁺短信减少滑膜衬里层,而他们在亚系层保持稳定,表明居民短信主要定位在内衬层。Ambarus et al。11]进一步表明,内层的短信但不是滑膜衬里层亚系短信显示一个M2-like表型在慢性滑膜炎,表明居民衬里层中的短信显示抗炎特性。然而,渗透循环短信也调节在内衬层(10]。因此,衬层不仅包含居民短信还含有高水平的循环短信。有趣的是,在活的有机体内治疗anti-TNF -α被发现具有快速、明显影响MRP的渗透⁺循环短信到组织,而不会影响居民SMs (10]。居民的不同反应和循环SMs TNF -α进一步强调了不同的细胞功能和响应这两个子集的短信类风湿性关节炎药物。

此外,一些其他的研究表明,当前标记充分循环和居民短信不具体。丰塞卡et al。(12观察所有CD163⁺短信作为CD14⁺滑膜细胞。更少的细胞被贴上CD163比CD68在滑膜内膜抗体;然而,所有CD45⁺内膜的细胞CD163⁺。基于这项研究,似乎CD68居民来说是一个更可靠的标记比CD163短信。此外,CD4⁺干扰素⁺T淋巴细胞在RA滑膜主要局部包含CD68在集群⁺CD163^{- - - - - -}细胞,这表明特定的干扰素之间可能存在的相互作用⁺T细胞和CD68⁺短信在RA滑膜。云英岩等人发现可溶性macrophage-derived CD163早期RA疾病活动和发展的一个标志(13),而可溶性CD163-labeled短信显示不同的反应来合成和天然疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs) [14]。CD14的数量⁺CD3^{- - - - - -}CD19^{- - - - - -}CD56^{- - - - - -}单核细胞/巨噬细胞被压抑的滑液单核细胞(SFMCs)的RA患者相比痛风患者。在这项研究中,CD14⁺细胞表现出循环单核细胞的表型特征而不是tissue-resident SMs,特点是高表达的CCR2, MRP8 MRP14,但低MERTK 25 f9的表情。这些细胞产生促炎细胞因子的能力。此外,抗炎功能,包括CD163 CD14表达和il - 10的产量⁺细胞,抑制在RA患者相比更加突出痛风。CD14⁺M2巨噬细胞表型的细胞也表现出很高的吞噬活动单钠尿酸盐的结晶沈积。因此,CD14⁺单核细胞/巨噬细胞表现出不同的特征子集促炎和抗炎特性(15]。因此,当前SM标记可能不会充分具体区分循环和居民短信。也很难进一步划分这两个子集的短信分成更小的组与不同的功能,如促炎和抗炎SMs,单独使用这些标记。

除了人类巨噬细胞标记,其他巨噬细胞标记被用来识别不同子集的短信在老鼠身上。Ly6C小鼠循环单核细胞的标志。Ly6C⁺单核细胞凋亡,减少循环单核细胞进入到联合负责初始数量的减少巨噬细胞在hTNF-Tg英夫利昔单抗治疗后小鼠(16]。Ly6C^嗨单核细胞加剧急性关节炎症状的鼠科动物运输疱疹病毒68 (mhv - 68),鼠标病毒密切相关的eb病毒(EBV),发炎的关节的关节炎小鼠(17]。相比之下,NR4A1-dependent Ly6C^罗在关节炎小鼠单核细胞改善关节炎症的作用Treg细胞(18]。然而,巴克利等人证明Ly6C^{- - - - - -}小鼠单核细胞也驱动类风湿性关节炎的发展(19]。这些研究表明Ly6C^嗨,Ly6C^罗,Ly6C^{- - - - - -}单核细胞的发育过程中起着不同的作用关节炎。因此,这些子集的单核细胞相比应该进一步在小鼠模型。

F4/80是小鼠巨噬细胞的另一个标志(20.]。老鼠翻转删除在髓细胞表达溶菌酶M(翻转^{/ f}LysM^{c / +})开发更严重的关节炎早期临床过程;然而,在这样的老鼠,峰值关节炎是减毒和决议阶段是更完整的。诱导前血清transfer-induced关节炎(STIA),小鼠SM数量明显减少。一天9 postarthritis感应,F4/80的数量^嗨短信翻转的关节^{/ f}LysM^{c / +}老鼠是增加。翻转F4/80减少^嗨SMs脚踝的翻转^{/ f}LysM^{c / +}老鼠,而F4/80^嗨人口表示抗炎表型的翻转^{/ f}LysM^{c / +}和控制老鼠(21),这表明居民F4/80⁺短信显示抗炎活动。然而,我们不能排除其他髓细胞的影响因为溶菌酶M是中性粒细胞和单核细胞也表达了。

使用SM标记基于这些发现,研究人员试图缓解风湿性关节炎严重程度,针对短信。人类脐血干细胞CD14的巨噬细胞⁺(hUCB-derived金属氧化物半导体)极化和块inflammasome激活,减轻风湿性关节炎(22]。单克隆抗体对巨噬细胞集落刺激因子(csf)减少中间流通和模(CD14的数量^高CD16^中期/ CD14^中期CD16^高)在RA患者单核细胞23]。SM (CD14⁺和CD68⁺)损耗clodronate-containing注射脂质体可以减少表达粘附分子(VCAM-1和ICAM-1)在RA患者的衬层(24]。然而,这些方法都是为了目标总没有歧视不同子集的SMs短信。作为一项研究建议(21),F4/80⁺居民鼠短信显示抗炎表型。总短信可能会进一步放大方法,消除炎症,减少居民小鼠抗炎短信的数量。因此,它会更有利于专门针对短信而不是总短信的促炎的子集。

在一只老鼠RA模型中,一个自定义的多个intraarticular注射百日咳博德特氏菌抗原和甲基化牛血清白蛋白(mBSA)完全弗氏佐剂提高的循环SMs (ED1水平⁺)和居民SMs (ED2⁺)[25]。理查兹等人证明(26提高效率的小单膜囊泡(SUVc)在减少炎症和关节破坏,有关重大损耗大鼠滑膜的短信。然而,ED1 ED2, ED3视为居民短信标记在本研究26),与先前的研究一致(25]。这种不一致建议也没有老鼠中常见的居民SMs的标志。Clodronate-laden脂质体诱导长期改善RA老鼠,即使服用一段时间在绚丽的阶段的疾病。改良是平行的消除巨噬细胞免疫活性的地区的脾脏和淋巴结,但不是本地的短信(ED1⁺ED3⁺居民在大鼠滑膜短信不受影响)。这项研究表明,影响了大鼠的免疫调节治疗SMs (27]。

2。目前的知识

目前,SM-based策略只目标总短信,但是没有具体的SM子集。考虑到潜在的不同的功能不同的短信,将是更好的评价只有一个子集的SMs(提高居民抗炎SMs或消除循环促炎SMs)。所有这些结果导致以下问题:如何明确具体的不同子集的短信和短信来自不同来源的功能区别RA ?

的历史回顾主要来自循环单核细胞巨噬细胞本体。然而,许多最近发表的研究表明,巨噬细胞在不同的组织有不同的起源,包括胚胎卵黄囊,胎儿肝脏和骨髓(产后28- - - - - -34]。正如上面提到的,不同的巨噬细胞表达标记(CD14、CD68 CD163 MRP8, MRP14)滑膜衬里和亚系层内也表明不同起源的短信。虽然一些研究者试图识别巨噬细胞在类风湿性关节炎的一个子集的角色,没有进行系统分析来识别SM本体在生理或病理条件。

除了建立人类和小鼠巨噬细胞标记上面所提到的,一些研究已经发现了几个小说SMs的标志。Z39Ig蛋白(补充C3b受体和iC3b)表示居民组织巨噬细胞在不同的组织,如肺和肝脏(35,36]。Z39Ig⁺人类细胞似乎是用于识别居民短信正常滑膜和相应的短信类风湿性关节炎滑膜衬里层的。扩大Z39Ig⁺CD11c⁺细胞是RA滑膜衬里层的特征(37]。血清水平的增加leukocyte-derived颗粒蛋白,溶菌酶,和髓过氧化酶(MPO)在RA患者表明刺激单核吞噬细胞的分泌活动,包括monocyte-derived巨噬细胞(38]。分泌stabilin-1 chitinase-like蛋白质交互(SI-CLP)函数作为管理者BM-derived人类巨噬细胞的炎症反应(39]。另外,催乳素受体表达在RA和银屑病关节炎滑膜组织,有助于人类SM (CD68⁺)激活40]。叶酸受体β作为人类巨噬细胞(CD11b, CD14、CD16和CD68)介导的成像标记和治疗目标在类风湿性关节炎(41]。转运蛋白的蛋白质作为成像标记人类巨噬细胞(CD163和CD68)和基质的激活在RA血管翳42]。巨噬细胞(MMR)甘露糖受体高表达在BM-derived人类巨噬细胞。在关节炎的关节滑液,MMR CD11b表示⁺F4/80⁺小鼠巨噬细胞(43]。然而,这些标记仍然需要验证在RA动物模型和一大群RA患者。总的来说,从这些相关研究结果暗示短信至少有两个来源,即组织居民和循环monocyte-derived短信明显渗透RA增生的滑膜。因此,我们假设短信证明混合细胞人口和不同子集的短信可能在RA扮演不同的角色。

先前的研究已经表明,巨噬细胞标记,F4/80 CD11b,可以用来区分embryonic-resident和骨骨髓来源的巨噬细胞(28- - - - - -33]。因此,我们试图确定embryonic-resident和滑膜骨骨髓来源SMs (44]。居民和骨髓短信识别和显示不同的细胞功能,包括原位扩散、吞噬作用和促炎和抗炎基因的表达。符合我们的预期和先前的报道,居民短信具有抗炎和骨髓SMs展览促炎的功能。然而,从这项研究提出了更重要的问题。居民的贡献是什么短信从卵黄囊和胎儿肝脏吗?居民和骨髓的具体作用是什么在不同发展阶段的RA短信吗?因此,当前的主要目标是识别特定的居民和骨髓短信监管因素。

有几种行之有效的监管因素循环SMs的关节炎。一个关键的转录因子,转录因子核转录因子的激活t细胞5 (NFAT5),促进巨噬细胞(CD14⁺生存在RA诱导CCL2分泌(45]。骨髓sirtuin-6 (Sirt6)缺乏加速通过增强巨噬细胞(LysM-Cre CD14实验性RA⁺CD68⁺)激活并渗透到滑膜。机械化,缺乏Sirt6巨噬细胞导致炎症增加乙酰化作用和蛋白质稳定性forkhead盒O1群(FoxO1) [46]。mir - 146 a是一个关键的调节剂Ly6C^嗨,但不是Ly6C^罗关节炎的条件下,单核细胞为破骨细胞通过目标中的NF -κ家庭成员RelB。的交付Ly6C mir - 146 a^嗨在CIA小鼠单核细胞抑制致病性骨侵蚀(47]。增加巨噬细胞(CD14⁺从RA科幻)激活是通过toll样受体介导的(通常)在类风湿性关节炎(48]。青藤碱(罪),积极从中药获得单体,Qingteng,变弱促炎的短信在滑膜组织和改善关节炎小鼠模型(49]。此外,Withaferin-A甾类内酯封装甘露糖装饰着脂质体,改善RA诱导SM (CD11b⁺)复极化adjuvant-induced关节炎大鼠(50]。另一个有趣的研究显示SM (CD68的直接证据⁺)损耗clodronate-containing脂质体压抑antigen-induced关节炎的发病率和发展模式51]。然而,这些研究只调查了SMs作为均匀的细胞群体的作用。因此,它将大大更好的如果我们能确定和评估这些监管因素通过比较tissue-resident monocyte-derived短信,同时(图1)。

3所示。未来的方向

短信以前称为macrophage-like synoviocytes synoviocytes (MLS,类型)。人们认为MLS呈synoviocytes (FLS的B型synoviocytes)是两个主要的滑膜细胞组件。然而,随着短信的理解的加深,研究者们开始注意到,短信是一个特定群体的滑膜巨噬细胞。短信的数量显著增加在炎症和增生的滑膜,RA的发病机制中起着关键作用。先前的研究表明,有两个短信的子集,即居民和渗透循环短信。两个SM子集的起源已确定从胚胎到产后阶段。不同细胞属性和动态表达模式的短信在风湿性关节炎患者滑膜/ CIA小鼠意味着居民和骨髓SMs关节炎的发展扮演着不同的角色52]。

最近,许多研究已经出版,说明短信的异质性RA使用单细胞测序(图2)。在这些研究中,高维单细胞数据集从滑膜组织公布的RA患者已经加速药物类风湿性关节炎(AMPR)合作联盟(53]。HBDGF郭等人确定⁺炎症短信可能导致风湿性关节炎患者滑膜组织(FLS的侵袭性54]。此外,小鼠CX3CR1⁺barrier-forming短信也被确定(55]。有趣的是,HBDGF的细胞特征⁺炎症和CX3CR1⁺更新短信明显类似于骨髓和居民SMs,分别。因此,似乎SMs的异质性可能比此前认为的更加复杂。在未来,我们将进一步解释居民SMs的子集,如从卵黄囊和胎儿肝脏,和特定功能的不同子集的短信在RA使用单细胞测序,从而奠定基础的RA治疗的基础上针对不同的SM子集。

尽管一些macrophage-targeted治疗对关节炎动物模型显示改善的影响,比如与clodronate-containing耗尽巨噬细胞脂质体,没有一个达到了临床试验的阶段。一个潜在的障碍可能是这些macrophage-targeted疗法并不专门针对不同子集的巨噬细胞,即。同时,促炎和抗炎巨噬细胞都消除了。RA治疗的未来方向是开发治疗方法基于不同的SM子集。最重要的是,特定的标记或短信不同起源的目标需要被识别。为此,一些“组学”研究在不同的分子水平,包括转录组、表观基因组,蛋白质组学,应该执行和metabiomics,比较不同的短信。例如,为了进一步确定原点,子集和动力学的短信,先进的技术,如梳理和fate-mapping /异种共生和小鼠模型 单细胞RNA序列,应该执行识别动态个人短信在关节滑膜的分子特征。SM的重大和子集之间的动态变化可以探测到应用这种技术,即使是看似均匀居民SMs或circulating-derived SM的人口。首先,该技术将提供大量的未被发现的信息不同的角色在RA来自不同来源的短信。其次,蛋白质组学的测量也应该同时作为一种重要的验证测试。特别是蛋白酶测量个人的短信是重要的细胞信号编码的最佳理解蛋白质转译后的修改。此外,单细胞技术是理想的临床样本分析,因为它只需要少量的生物材料。

至少有两个SM-based治疗RA的基于居民和骨骨髓来源的细胞特性的短信。第一个是旨在防止减少抗炎居民短信,而另一个是旨在阻碍hyperinfiltration促炎骨骨髓来源的短信在RA关节滑膜。Macrophage-based治疗RA没有提供任何有前景的结果到目前为止;然而,识别不同的起源和功能可能为这一领域提供新颖的思路和方向。之前一系列的高质量的文章表明,居民来源于短信显示重要的短信和骨细胞RA的差异。需要进一步的研究来说明这两个短信的具体特点,开发不同的RA治疗策略从他们的抗炎和抗炎作用的角度,寻找新靶点具有高特异性和较低的副作用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

佳洁你起草了手稿。雯,荀锣,达菲汉、仪陇方,刘亚伟(音译,Yawei郭,魏苇修订和批准了手稿。佳洁你和王Xinming同样这项工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(31900616,31900616)和安徽省自然科学基金对于年轻学者(1908085 qh379)。

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