文摘
重度抑郁症(MDD)患病率5%的青少年。几项研究炎症反应之间的关系描述和MDD,但对MDD和生长因子之间的关系,如IL-7 IL-9, IL-17A, VEGF,基本FGF, g - csf和gm - csf。必须指定,青少年有稀缺的报告在生长因子与MDD与临床随访的就更少了。在这项工作中,我们评估的水平生长因子(IL-7、IL-9 IL-17A, VEGF,基本FGF, g - csf,和gm - csf)在MDD中青少年和临床随访期间与氟西汀治疗8周。方法。所有病人均根据DSM-IV-TR诊断和症状的严重程度是评估使用汉密尔顿抑郁量表(使用hdr拍摄)。生长因子IL-7、IL-9 IL-17A、VEGF、基本FGF, g - csf和gm - csf被仪量化珠阵列使用血清样本从22青少年MDD和18名健康志愿者。结果。四个星期以来的所有病人显示临床改善药物治疗根据使用hdr拍摄。相当高水平的IL-7, IL-9 IL-17A, VEGF,基本FGF, g - csf和gm - csf在MDD中发现青少年健康的志愿者相比。显著但是时间减少检测基本FGF, g - csf, gm - csf在本周四氟西汀的管理。结论。我们所知,这是第一个报告显示改变生长因子的水平,如IL-7 IL-9, IL-17A, VEGF,基本FGF, g - csf和gm - csf在MDD中青少年在8周的临床随访。这些干扰可能参与的生理病理学MDD因为这类生长因子已被证明参与中枢神经系统的神经发育和正确的功能;因此,微妙的改变可能导致MDD。
1。介绍
重度抑郁症(MDD)是一种最高的情绪变化发生在青春期1]。其发病的生活在这个阶段是一个重要的风险因素自杀和代表第二个青少年死亡的最常见的原因(2]。据估计,有280万青少年在12和17岁之间经历了抑郁发作。MDD引起社会、家庭和教育恶化,导致残疾的高速率这一人群(3]。尽管几个作品在MDD描述改变在细胞因子的水平4),趋化因子(5),生长因子(6)、神经递质和激素,很少有报道和临床随访在青少年7,8]。在以前的工作中,我们报道炎症概要,包括2、干扰素-γ,il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6、il - 12和IL-15,以及il - 4, IL-5, IL-13, IL-1Ra,细胞因子il - 10在抑郁的青少年(8]。
溶性炎症介质分子不仅激活,促进有效的免疫反应(9一生中)也调节神经的维护与发展(10]。一群特别的促炎细胞因子参与维护这种平衡,因为他们可以作为神经营养和造血生长因子(6]。生长因子控制胚胎和产后,促进适当的中枢神经系统(CNS)的功能,因此,微妙的变化在这些因子的分泌和表达模式相关的生理病理学的MDD。有改变的描述在认知、情感和运动过程与降低脑源性神经营养因子的水平有关,EGF / ErbB3, EPO(促红细胞生成素)胰岛素样生长因子、神经生长因子、转化生长因子-β,VEGF在外周血6]。药物治疗与单胺氧化酶抑制剂(毛),选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),三环代理,和5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)恢复脑源性神经营养因子的水平,神经生长因子,FGF, TGF -β、VEGF和igf - 1、EGF的表达(11- - - - - -16]。在一起,这些发现导致经济增长因素的考虑,尽可能诊断和预后的生物标志物MDD (6]。在这项工作中,我们显示显著改变青少年抑郁症患者的血清水平的七个生长因子在8周的药物治疗SSRI(氟西汀)。
2。方法
2.1。病人
这项研究是在国家精神病学研究所的“雷蒙·德·拉穆尼斯”在墨西哥城,墨西哥。我们招募了336名青少年的MDD从2006年1月至2008年12月,22人参与了这项研究基于入选标准。入选标准包括男性和女性年龄在14岁到19岁符合重度抑郁症的诊断标准(MDD) / DSM-IV-TR和最低基准分数 和无治疗史MDD SSRIs和当前事件的温和、持久不超过两年。所有的患者包括同意参与这项研究(inprf - 2035),并签署了知情同意表格。临床随访的患者每inprf - 2035研究协议,经伦理委员会批准的国家精神病学研究所的“拉蒙•德•拉穆尼斯”。
2.2。健康的志愿者
十八岁健康志愿者(HVs)招募了从2006年1月至2008年12月之间的普通人群。HVs的临床参数在正常参考范围(数据未显示)。迷你(Mini-International神经精神访谈)证实,HVs没有遭受任何精神疾病和所有不受任何药物使用前至少三周的血液抽样。患者和健康志愿者的人口数据如表所示1。
2.3。临床过程
精神科医生诊断出所有受试者在临床状态的青少年MDD决心使用验证西班牙版本的21-item汉密尔顿抑郁量表(HDRS) [17]。病人没有采取任何抗抑郁药至少前3周的研究。在收到详细说明研究的目的,他们签署的书面同意书。所有患者选择性血清素再吸收抑制剂。筛选访问,HRSD管理后,每一个主题进行了实验室检查排除任何医疗疾病。所有患者评估每月在整个研究的精神病学家,HRSD申请。图1显示病人的总数计算,改变他们的药物治疗,他们的理由退出协议。
2.4。药物
氟西汀20毫克/天的剂量。建立了剂量为每一个病人的精神病医生,必要时调整。所有患者支付药物的口袋里。
2.5。血清样本
外周血(10毫升)从肘脉被静脉穿刺收集到真空采血管®SST™管与血清分离胶(REF: 367988 BD真空采血管系统,富兰克林湖,新泽西,美国)。血样离心机立即( )在4°C 15分钟获得血清。血清样本分为整除,储存在-80°C到分析。
2.6。生长因子量化
IL-7的水平、IL-9 IL-17A, VEGF,基本FGF, g - csf和gm - csf测定血清中使用Bio-Plex Pro™人类细胞因子27-Plex分析工具包(很多。# 5029511)/制造商的指示。分析物被发现使用链霉亲和素藻红蛋白和量化Bio-Plex MAGPIX™多元化读者(美国CA Bio-Rad实验室Inc .)。分析物浓度的计算是通过使用标准曲线插值Bio-Plex经理™(Bio-Rad实验室Inc .、钙、美国;版本6.1)。检测的范围如下(pg / mL): IL-7: 2.9 -33292;IL-9: 0.8 -9281;IL-17A: 2.4 -28099;VEGF: 2.6 -29672;1.3基本FGF: -14858;g - csf: 2.4 -28053; and GM-CSF: 1.5–17,729.
2.7。统计分析
为HDRS分数和生长因子进行统计分析使用GraphPad棱镜,版本6.00,MAC OS X(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA)。方差的同质性和正常测试应用,其次是单向方差分析与Bonferroni事后测试。所有的值被表示为 。统计学意义是什么时候 。
3所示。结果
3.1。人口数据
人口数据的二十二岁青少年MDD和18名健康的志愿者进行了表1。
3.2。使用hdr拍摄
青少年与MDD使用hdr拍摄的 在研究的开始(W0), 在本周四(W4) 在八周(W8)。HDRS成绩W4和W8 W0相比明显降低,如表所示1。
3.3。生长因子
(1)IL-7、IL-9 IL-17A和VEGF。血清水平的IL-7, IL-9、IL-17A和VEGF明显高于在青少年与MDD W0与HVs (IL-7: ;IL-9: ;IL-17A: ;和VEGF: ;在所有情况下 和 )。水平持续升高(表8周期间治疗1)。
(2)基本FGF, g - csf和gm - csf。我们观察到显著增加血清水平的基本FGF, g - csf和gm - csf在青少年MDD(基本FGF: ;g - csf: ;和gm - csf: ;在所有情况下 和 )。有趣的是,基本FGF, g - csf和gm - csf明显下降与氟西汀治疗4周后(W0和W4; ),但他们W8再次增加(表1)。
4所示。讨论
我们的结果表明,青少年MDD的临床改善从本周四与氟西汀治疗,报道在以前的作品在青少年8,18]。然而,我们没有发现HDRS分数和生长因子的水平之间的相关性(数据没有显示)。
4.1。IL-7
IL-7主要与T细胞和B细胞的发展,被认为是一个必要的维护和扩散的造血因子初级和二级淋巴器官(19]。我们的结果显示显著高水平的IL-7 MDD的青少年的报道在以前的作品(20.,21),但相反的报告Lehto et al。22]。并发症如睡眠障碍,代谢综合征,烟熏,每日饮酒相关IL-7[水平下降的22]。与达尔et al。20.),报告明显降低IL-7治疗12周后,我们小组没有发现IL-7水平变化在临床随访。应该强调,达尔的工作执行等人在成年人接受了双抗抑郁和SSRI治疗12周(20.]。众所周知,IL-7优先促进对th)极化,有利于促炎的概要文件(23,24在MDD),一些常见的病人。此外,IL-7能够充当神经生长因子通过影响神经细胞在分子水平上的发展,进而影响大脑结构(25]。IL-7之间的联系和神经发展成果特殊利益在谈到MDD时,这工作提供了新证据改变IL-7与氟西汀药物治疗过程中,一个主题在青少年的深入探讨。
4.2。IL-9
IL-9 th2细胞因子,与Th17细胞[有关26]。它有一个被广泛描述为调节造血生长因子,肥大细胞增长,B细胞发展(26]。虽然它的作用是描述在20年前,其直接参与在MDD中尚未发现,也没有参与青少年与MDD的报告。最近,Karlsson等人发现IL-9之间的正相关和产前抑郁和焦虑27),以及一个可能的产前压力和新生儿健康之间的联系。此外,谢尔顿等人发现的表达增加IL-9在MDD患者的额叶皮质28),这表明IL-9的过度表达与MDD的严重程度相关。然而,在我们的结果中,我们没有发现IL-9和HDRS评分之间的相关性(数据没有显示)。
4.3。IL-17A
IL-17A Th17细胞产生的细胞因子主要是密切相关的一系列炎症和自身免疫性疾病(29日]。此外,众所周知,IL-17能够刺激血管生成和肿瘤生长30.]。2011年,陈等人报道,MDD追逐患者自身免疫过程有高水平的IL-17 [31日),但IL-17的作用尚不清楚患者的MDD在缺乏一种自身免疫性疾病,如我们的结果。MDD的青少年,有焦虑症状之间的相关性和IL-17的水平;此外,细胞因子的水平不受政府影响的抗抑郁药(7]。我们的结果显示更高水平的IL-17与MDD在青少年与健康的志愿者相比,在以往在成人身上的报道(7,32),并与氟西汀治疗没有改变这种生长因子的水平。有趣的是,有一个研究体外,报道称,西酞普兰IL-17水平影响外周单核细胞从成人MDD患者(33]。此外,IL-17主要由Th17细胞,在免疫反应有重要的作用在中枢神经系统,调节小胶质激活。事实上,它被建议的角色Th17细胞和IL-17 neuroprogression的MDD (34]。此外,在小鼠模型,证明了政府IL-17抗体能够产生抗抑郁效应(35),支持发展的IL-17 MDD的角色。
4.4。FGF
纤维母细胞生长因子(FGF)是参与重要过程长期势差,神经发生和增殖的神经祖细胞(36MDD),这些都是密切相关的。众所周知,FGF在成人MDD改变,但是对青少年。FGF的详细分析显示成年人MDD的FGF含量增加(37在青少年中,同意我们的结果。相反,他等人报道患者的低水平MDD以及减少FGF与抗抑郁药物治疗8周后(12]。从这个意义上讲,我们还观察到一个减少FGF在治疗期间,但只在第四周时间的方式。尽管这种生长因子的作用与神经发生和血管生成有关,需要更多的证据来证明与中枢神经系统相关的外围水平。同样,缺乏信息的青少年人口的角色代表了未来的研究机会。
4.5。VEGF
血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中扮演着重要的角色;因此,它被认为是一种神经营养因子。的水平明显高于成人大量研究表明VEGF在MDD中患者和健康志愿者(38]。在这个框架中,我们的结果也显示增加VEGF在MDD但没有做作的青少年通过与氟西汀治疗,也同意先前的报道(39]。
4.6。g - csf和gm - csf
g - csf和gm - csf是两个重要的造血因子与MDD相关。这些生长因子能促进巨噬细胞从骨髓迁移,引起炎症过程中观察到的MDD。巨噬细胞之间的联系和MDD被称为巨噬细胞理论的抑郁(40]。我们的结果与MDD在青少年与成人以前作品中描述一致,报告的水平明显高于g - csf和gm - csf在抑郁症患者20.]。此外,基拉等人观察gm - csf在MDD中患者的高水平之间的相关性和受试者的抗抑郁药41]。最后,我们还观察到一个重要的但时间减少g - csf和gm - csf在4周的治疗,在之前的报告(20.]。
总的来说,这些结果表明,gm - csf和g - csf在MDD中也起到关键作用,因为他们可以促进白细胞的动员骨髓,导致增加巨噬细胞释放的细胞因子在炎症过程中抑郁。这些发现强化了巨噬细胞理论的抑郁在MDD中出现(40但现在的青少年。
5。结论
我们的结果有显著提高的循环水平生长因子与MDD相比,青少年健康志愿者(高压)。这种增长是一致的在8周药理治疗氟西汀(8]。我们所知,这是第一个报告显示改变IL-7等生长因子的水平,IL-9, IL-17A, VEGF,基本FGF, g - csf和gm - csf在青少年MDD在8周的临床随访。这些干扰可以参与MDD的生理病理学,因为事实证明这种生长因子参与中枢神经系统的神经发育和正确的功能;因此,微妙的改变可能导致MDD。
5.1。本研究的局限性
病人群体很小,主要是由于传感器所涉及的困难青少年在临床研究中,但HVs和患者足够的数量进行统计分析。此外,临床随访只有8周。在所有情况下,其他组的差异在我们的价值观和那些可以用样本的差异来解释(血清或血浆),检测技术、样本大小、年龄的参与者和混杂因素如酒精和烟草消费和身体质量指数。
数据可用性
细胞因子水平和精神值用于支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突与目前的手稿。
作者的贡献
F DLP、C氟和L P设计的研究,写了协议,指导病人招聘,收集和分析数据,修订后的手稿。E b对G P-S S A - L帕拉西奥斯,R, G招募病人,临床反应监测和监督的集合和clinimetric测试样品。所有作者的解释和讨论的结果,导致和批准最后的手稿。恩里克Becerril-Villanueva和吉尔伯托Perez-Sanchez写的手稿和贡献了同样的工作。
确认
这部分工作是支持西班牙de Psiquiatria雷蒙·德·拉穆尼斯(项目:NC150048SECITI SECITI 0048/2014, NC16044.0;FOSISS:祝您健康- 2017 - 1 - 289800;和四面八方FT-IPN: ic - 10 - 002)。