文摘
Obesity-induced慢性炎症是促进许多代谢疾病的发展,尤其是胰岛素抵抗、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和动脉粥样硬化。模式识别受体介导炎症的发生和发展是一个重要的决定因素的这些代谢疾病。在这里,我们审查的主要功能目前的理解对与肥胖相关的慢性炎症代谢组织,关注toll样受体和nucleotide-binding寡聚化域受体强调这些受体如何确定代谢疾病进展,并提供一个汇总的发展和进步PRR拮抗剂治疗干预。
1。介绍
全球肥胖和相关疾病发生戏剧性的上升在短短几十年,爱惜没有年龄组。成年人肥胖的患病率已经过去四年了。全世界约有20亿成年人超重,其中超过十亿肥胖(世界卫生组织,2018年)。肥胖的发展是与严重的代谢紊乱密切相关,如胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2DM)病人体内,肝脂肪变性,和心血管疾病,导致重大的全球发病率和死亡率(1]。这些慢性疾病是一个巨大的负担为个人,家庭,社会,生活质量是毁了,治疗需要大量的金融供给和医疗资源。背后的机制应该确定,这些疾病的发病机理和有效的方法缓解和治疗应该发展。
越来越多的证据表明肥胖与慢性低度炎症有关,关键在与肥胖相关的代谢疾病的发生和发展,尤其是胰岛素抵抗、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和动脉粥样硬化2- - - - - -5]。炎症发生由于肥胖,相当多的研究表明,它可能起到决定性的作用在体内平衡6,7]。因此,与肥胖相关的炎症的影响在这些疾病的起始和监管的意义(8]。免疫和代谢系统紧密集成和补充(9- - - - - -11]。先天免疫系统构造探测的第一道防线和大多数组件引起的感染和内源性分子。因此,过度代谢蛋白质和代谢物与肥胖相关可以被固有的模式识别受体(PRRs) (12]。
通常一些PRR亚科,如的toll样受体),视黄acid-inducible基因我喜欢受体,nucleotide-binding寡聚化域——(点头)像受体(NLRs), c型凝集素受体,和DNA传感器已确定(13]。PRRs其为病原体识别的分子模式(pamp)引起的肠道微生物群和感染和危险分子模式(抑制)引起的代谢压力或组织损伤激活先天免疫反应,导致下游信号通路的表达不同的数组(14,15]。通常和NLRs先天受体所描述的两个最特征和代谢疾病的进展,促使下游细胞内的信号级联产生inflammators如细胞因子、趋化因子、costimulatory分子。通常主要识别细胞外或endosomal隔间,而NLRs入侵细胞内病原体和扰动与压力或损坏(16,17]。
持续激活和不受控制的监管PRR-mediated先天免疫反应会导致慢性炎症,促进发展和许多慢性疾病的进展。遗传、生化和临床研究表明密切联系PRRs和许多慢性疾病的风险。本文总结和讨论了最近的进步在理解PRRs及其下游信号的作用普遍肥胖相关疾病的发病机理。
2。Obesity-Induced代谢组织慢性炎症
多个PRRs已经涉及代谢压力和启动炎症反应的识别在各种组织,有助于代谢疾病的发展(18,19]。代谢syndrome-associated慢性炎症与多个器官和组织,包括脂肪组织、胰腺、肝脏、肌肉、血管、下丘脑和胃肠道(图1)。
2.1。脂肪组织
脂肪组织炎症被认为是至关重要的事件,导致代谢性疾病。第一个提示是表达和增产的肿瘤坏死因子(TNF)α在肥胖者的脂肪组织及其直接参与obesity-induced胰岛素抵抗[20.]。然而,肿瘤坏死因子-α对抗不显示显著改善在代谢综合征和2型糖尿病患者胰岛素敏感性(21]。积累的数据证实了其他upregulations促炎细胞因子和趋化因子的增大肥胖者的脂肪组织网站和2型糖尿病,如白介素- 1 (IL)β、il - 6和单核细胞趋化蛋白- 1 (MCP)。一项研究表明,galectin-3-mediated炎症诱发胰岛素抵抗[22]。
脂肪组织通常包含多个免疫细胞一起保持完整性和脂肪细胞的新陈代谢23]。在正常情况下,免疫细胞在脂肪组织在抗炎州和主要包含M2-resident巨噬细胞、CD4细胞+T辅助(Th) 2、CD4细胞+调节性T (Treg)细胞,分泌抗il - 10和Th2细胞因子。在肥胖,脂肪组织与明显炎性免疫细胞、积累M1-polarized巨噬细胞有最丰富的人口。与此同时,CD4细胞的数量+Th1细胞和Th17细胞增加,分泌干扰素(干扰素),γ和IL-17主要促炎细胞因子在肥胖的脂肪组织,而Treg和Th2细胞的数量减少(24]。此外,CD8的渗透+T细胞和中性粒细胞被认为促进招聘和激活巨噬细胞,B细胞与病原的抗体生产和促炎细胞因子导致慢性低度炎症在肥胖25]。
然而,肥胖相关的分子事件和精确触发器在脂肪组织炎症还没有完全清楚。一个潜在的机制是,潜在的脂质代谢产物可以触发激活PRRs升高,包括饱和长链脂肪酸(美国)、天然保湿因子、改性低密度脂蛋白(检测)1]。PRRs也可以由其他内生的生产有关信号在代谢疾病的发展,如高机动组框1 (HMGB1)和胎球蛋白(16]。
2.2。胰腺
在胰岛细胞导致炎症β细胞功能障碍和细胞凋亡,导致胰岛素分泌减少(26]。在脂肪组织中,巨噬细胞浸润和积累在肥胖2型糖尿病胰岛细胞个体和食源性肥胖小鼠,产生促炎细胞因子和趋化因子,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β,MCP1 [27]。胰岛巨噬细胞的最佳机制β细胞功能障碍是通过il - 1的分泌β,干扰了il - 1通路已被证实能缓解2型糖尿病和恢复β在人类细胞功能(28,29日]。最近的一项研究表明,两个islet-resident巨噬细胞的数量,即内部peri-islet巨噬细胞,存在于小鼠胰腺和肥胖引发当地居民intraislet巨噬细胞的扩张,独立招聘从循环单核细胞30.]。功能,intraislet巨噬细胞损害β细胞功能和信息contact-dependent的方式(30.]。ppr也被报道的过程中胰腺炎症。胰岛淀粉样多肽(IAPP),形成淀粉样蛋白沉积在胰腺中2型糖尿病,可以激活nucleotide-binding和寡聚化域(麦克),富亮氨酸重复(远程雷达)和主要领域——(PYD)含有蛋白3 (NLRP3)引起巨噬细胞渗透,产生il - 1β,减少β细胞质量(31日]。
2.3。肝
肝脂肪变性肥胖是一种常见的特性,最终可能导致非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NASH)和纤维化进展。免疫细胞的炎性细胞因子在肝脏可以加强脂肪变性。两个主要类型的巨噬细胞,即枯氏细胞(;)和招募肝巨噬细胞(伦琴数),在肝脏。;常驻巨噬细胞和肝脏是重要的炎症状态(32]。在肥胖的发展过程中,脂肪变性肝细胞;释放趋化因子如MCP1招募循环单核细胞。伦琴数大量堆积在肝脏,他们是高度促炎和典型表达各种细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β,il - 6。一项研究表明,趋化现象的类二十烷酸LTB4促进胰岛素抵抗的肥胖老鼠通过作用于巨噬细胞、肝细胞、细胞(33]。同样,中性粒细胞积聚在肝脏在肥胖和发布一组相似的细胞因子和趋化因子导致整个炎症过程。肝侮辱的结合提出了推动肝脂肪变性发病机理和激活各种先天免疫途径。通常和NLRs广泛表达于多种肝细胞;。肝内激活PRR信号通过内生和pathogen-derived配体中起关键作用的发展肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝(34]。
2.4。肌肉
骨骼肌(SM)胰岛素抵抗中发挥着关键作用在代谢功能障碍。一个可能的病因学的因素,导致肌肉胰岛素敏感性降低炎症。大量研究表明炎症标记物的增加肥胖和糖尿病的SM个人,其中包括循环细胞因子激活肌肉细胞的促炎细胞因子和来自其他组织。这些肌源性介质也可能导致低级系统性炎症与肥胖。第一个肌肉纤维产生的细胞因子il - 6,据报道,积累在血液中肌肉收缩和改善胰岛素敏感性。然而,长期慢性暴露il - 6在肥胖可能导致胰岛素抵抗和炎症在肌肉组织(35]。
类似于脂肪组织常驻巨噬细胞位于肌外膜和肌束膜的SM。在肥胖,许多促炎的免疫细胞,包括M1和Th1细胞,巨噬细胞浸润和积聚在肌肉组织,分泌促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β,MCP1 [36]。这种渗透可能连续通过常驻巨噬细胞趋化因子的释放和/或细胞本身PRR-mediated承认pamp或抑制的反应。类似于脂肪组织,SM组织是敏感脂多糖(LPS)和美国传播,诱导细胞因子TNF -的生产α、il - 6和趋化因子取决于繁殖与呼吸障碍综合症(俗称37]。
2.5。血管
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病的血管;这是一种常见的心血管疾病相关的脂质积累和斑块形成血管壁(23]。动脉粥样硬化是促进通过肥胖相关高脂血症和炎症。在动脉粥样硬化的起始,循环低密度脂蛋白粒子被皮下细胞和由氧自由基氧化和酶的攻击。然后,修改后的检测激活先天免疫受体和触发炎症级联诱导炎性细胞因子的表达,趋化因子,costimulatory分子。炎症细胞因子如TNF -α,il - 1β炎症在动脉粥样硬化的地震是常见的,与疾病严重程度有关。单核细胞、树突细胞和T细胞被征召进这些趋化因子的内膜。许多单核细胞分化成巨噬细胞,最终都转化为泡沫细胞胆固醇积累。中性粒细胞和肥大细胞也招募了动脉粥样硬化病变,产生proatherogenic介质损伤增长的影响因素和疾病进展(38]。各种动脉病变PRRs表达和激活氧化低密度脂蛋白粒子,纤连蛋白、胆固醇晶体和钙晶体在动脉粥样硬化进展(39]。
2.6。下丘脑
下丘脑中发挥着重要作用的稳态调节体重通过能量摄入和支出。增加下丘脑的神经胶质细胞和/或星形胶质细胞积累发生在肥胖(40]。研究已经证实,炎性细胞因子的表达通过PRRs增加肥胖,这是与下丘脑胰岛素抵抗有关。特别是,临床和实验研究发现抵抗素激素作为一个关键连接obesity-induced下丘脑炎症和胰岛素抵抗通过TLR4信号通路的激活41]。
2.7。胃肠道
肥胖及相关代谢疾病的发展与改变肠道微生物群组成(42]。微生物群可以产生代谢产物和副产物诱导促炎细胞因子,调节新陈代谢在肥胖的发展,组织炎症和代谢功能障碍。从肥胖的人类微生物群移植到精益接受者会导致增加系统性胰岛素抵抗[43]。(小鼠雌性)- HFD -诱导肥胖显示改变肠道固有层中免疫细胞的数量,包括减少的比例Treg细胞和嗜酸性粒细胞和巨噬细胞升高44]。肥胖会诱发胃肠渗透率和内毒素增加,导致高水平的循环代谢产物和副产物产生的微生物群(45]。微生物及其产品含有pamp,被宿主先天免疫系统通过PRRs,包括有限合伙人,细菌的DNA,肽聚糖(PGN)。
3所示。通常,与肥胖相关的代谢疾病
通常执行不可替代的作用在控制不同obesity-induced代谢的代谢器官的炎症疾病。和高度保守的跨膜受体广泛表达,通常在饮食和新陈代谢的交集,因此可能肥胖和代谢疾病的重要决定因素(18,46]。通常是I型跨膜域三重结构:蛋白质氨基酸——(N)终端细胞外域配体识别领域,跨膜信号跨越地区和一个羧基,(C)终端细胞质信号域(47]。广泛地说,通常使用两个主要的适配器,即骨髓分化主要响应基因88 (Myd88)和TIR-domain-containing adaptor-inducing干扰素-β(TRIF),调节下游信号通路。
除了TLR3,通常需要订婚Myd88诱导激活NF -κB,激活蛋白1,增殖蛋白激酶(MAPKs)和干扰素调节因子——(IRF) 7通路,导致细胞因子的表达和干扰素。此外,TLR3和TLR4 TRIF触发特定的信号级联激活NF -结果κB、MAPKs IRF3诱导促炎细胞因子和I型干扰素的生产48]。到目前为止,至少13通常已确定在人类和老鼠。多个通常包括TLR2, TLR3、TLR4 TLR5, TLR8, TLR9识别,和TLR10,表示在pamp的规定从肠道微生物群和抑制代谢压力和组织损伤,而启动炎症反应导致肥胖相关慢性疾病(图的发展2)。
3.1。TLR2
TLR2位于细胞的表面,形成二聚体与其他通常认识到配体的最大范围包括免费的FAs(远期运费协议),lipopeptides, lipoteichoic酸,脂质,名叫,lipoarabinomannan,酵母聚糖,lipomannan从细菌和真菌47]。升高血浆FFA水平可以占很大一部分患者胰岛素抵抗的肥胖2型糖尿病(49]。人类细胞的体外研究表明,TLR2介导FFA-induced促炎反应培养脂肪细胞和单核细胞/巨噬细胞(50- - - - - -52]。
人类横断面研究发现TLR2激活和表达增强在脂肪组织和外周单核细胞的肥胖受试者相比,精益控制(53]。其他研究显示,糖尿病患者TLR2表达增加(54],TLR2和TLR4刺激诱发一个增强炎症在肥胖患者动脉粥样硬化(55]。尽管TLR2高架肥胖病人与健康对照组相比,它是一成不变的有限的肝病患者相比,与肥胖相关的纳什在两个临床研究(56,57]。此外,临床干预显示一周HFD导致减少TLR2表达年轻健康男性(58]。这种差异可能是由于短时间内HFD干预,并进一步临床试验需要证实这一发现。
TLR2一直与肥胖和胰岛素抵抗的发病机制在饮食小鼠模型。TLR2和TNF的表达α是由一个HFD增加内脏脂肪组织胰岛素抵抗的发展(59]。在HFD-induced老鼠模型中,巨噬细胞浸润肥厚性脂肪组织,并通过TLR2和物通路激活远期运费协议(60]。在丧失动物研究,TLR2-deficient白鼠HFD与脂肪细胞的肥大的抑制,减少脂肪组织巨噬细胞浸润和炎性细胞因子的表达情况,并降低炎性细胞因子的表达在肝脏和胰腺61年- - - - - -63年]。此外,TLR2-deficient老鼠免受HFD-induced肥胖、胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损,高胆固醇血症(62年,64年]。TLR2-deficient老鼠也免受choline-deficient L-amino-acid-defined食源性肝脏炎症和食源性纳什(65年]。此外,TLR2缺载脂蛋白E - (ApoE)和低密度脂蛋白受体(LDLR)不足缺乏小鼠减少动脉粥样硬化斑块形成动脉粥样硬化的进展(66年,67年]。
然而,另一项研究表明,TLR2-deficient老鼠免受HFD-induced胰岛素抵抗在无菌条件下,而TLR2-knockout老鼠显示代谢综合症的表型在常规条件下由于特定的肠道微生物群作用和增加有限合伙人吸收(68年]。TLR2在小鼠缺乏传统与丰度的增加有关厚壁菌门和大量的减少Bacterodates与控制(68年]。相比之下,另一组发现TLR不足影响肠道微生物群的构成是最小的在稳态条件下(69年]。此外,TLR2-deficient老鼠不受蛋氨酸-和choline-deficient饮食(MCDD)诱发肝病(70年]。这种情况也与肠道微生物群。MCDD LPS-producing细菌数量增加,并增加有限合伙人等离子体水平可能是由于激活TLR2-deficient TLR4的老鼠。还需要进一步的研究来阐明TLR2信号通路之间的影响和肠道微生物群。
在治疗动物研究中,使用反义寡核苷酸抑制TLR2改善肌肉中的胰岛素敏感性和信号和白色脂肪组织的老鼠HFD [71年]。封锁TLR2的完整使用anti-TLR2抗体减弱增加主动脉血管收缩与体外大鼠糖尿病(72年]。另一个小分子,C16H15没有4(C29),被确认为一个潜在的TLR2抑制剂,减少TLR2-induced炎症(73年]。综上所述,虽然有一些不确定的结果,TLR2抑制有利于抑制持续炎症。
3.2。TLR3
TLR3生存起着关键作用的认识到各种病毒成分,如双链RNA(极)和聚(我:C),这是一种合成dsRNA聚合物(74年]。在识别,TLR3使用TRIF作为适配器IRF3诱导激活,增加I型干扰素的生产增加细胞的抗病毒防御。
脂肪细胞的研究显示,TLR3存在于人类脂肪干细胞(75年和成熟的脂肪细胞76年]。同样,TLR3的表达显著高于nonadipocytes的老鼠的脂肪组织(77年]。在一个人类的横断面研究,TLR3表达的是减少肥胖病人与nonobese受试者相比,和减少TLR3在增生的脂肪组织,血,发炎组织(78年]。尽管TLR3脂肪细胞中高度表达,TLR3胰岛素抵抗是神秘的贡献。在人类细胞的体外研究,缺陷TLR3表达和潜在的内切核糖核酸酶激活导致线粒体减少锰超氧化物歧化酶表达和肌肉细胞胰岛素抵抗的肥胖个体(79年]。然而,在人类的相关性研究,TLR3表达在脂肪组织从80年健康的捐赠者没有与BMI或胰岛素敏感性(HOMA-IR) [76年]。
很少有研究表明TLR3的重要性在调节葡萄糖代谢反应和啮齿动物的胰岛素水平。在丧失动物模型,虽然TLR3-deficient HFD发达肥胖的老鼠,他们表现出改善葡萄糖耐量,降低肝脂肪变性与野生型相比(WT)肥胖老鼠80年]。相反,另一项研究表明,与HFD-induced TLR3-deficient老鼠肥胖展览增加血清胰岛素和葡萄糖耐量,降低血清水平的低密度脂蛋白和甘油三酯(TG) [81年]。然而,另一项研究表明,TLR3缺乏小鼠并不显著影响HFD-induced肥胖和系统胰岛素敏感性或炎症(76年]。TLR3在代谢调节的影响尚不清楚。TLR3似乎发挥冗余作用obesity-induced炎症和胰岛素抵抗,应该调查。
3.3。TLR4
TLR4是最广泛描述PRR obesity-induced慢性炎症和代谢疾病的发展。TLR4是广泛表达在人类脂肪细胞,肝细胞,单核细胞(82年- - - - - -84年]。TLR4响应配体如有限合伙人和启动与MD-2形成一个复杂的反应,导致Myd88和TRIF通路的激活。类似于TLR2, TLR4信号导致促炎细胞因子的生产,包括TNF -α、il - 1和il - 6的分泌。人类细胞的研究表明,美国,包括月桂酸、棕榈酸,硬脂酸,激活TLR4在脂肪细胞和巨噬细胞在体外85年]。HMGB1已被证明调解TLR4在人类脂肪细胞活化,在肥胖(也升高82年,86年]。
人类的横断面研究显示,在脂肪组织和单核细胞TLR4表达增加的肥胖或糖尿病患者,这是与胰岛素抵抗[的严重性53,87年,88年]。二型糖尿病患者显示增加细胞膜的单核细胞TLR4和水平更高的血清il - 1的浓度β,il - 6、引发和TNF -α与控制(53]。在另一个横断面研究,TLR4与纳什受试者的mRNA水平显著增加与肥胖和非酒精性脂肪肝患者相比;这发生在增加有限合伙人和FAs的设置(83年]。之前的研究也表明TLR4是一种新的肝细胞癌的化学预防肥胖和肝病的目标(89年]。人类横断面研究表明TLR4参与患者单核细胞激活加速动脉粥样硬化的形成,以及对人类单核细胞TLR4的upregulation子集与患者冠状动脉斑块脆弱性密切相关(90年,91年]。
在丧失小鼠模型,TLR4-deficient老鼠免受食源性肥胖是由于减少促炎细胞因子水平(92年,93年]。TLR4-deficient白鼠HFD具有改善胰岛素抵抗,降低组织炎症,降低M1巨噬细胞浸润(93年- - - - - -95年]。Hepatocyte-specific TLR4缺陷小鼠也防止肥胖和胰岛素抵抗[96年]。在这只老鼠模型中,炎性细胞浸润在肝脏和脂肪组织被压抑了,但这表明肝细胞TLR4信号产生趋化因子招募炎性细胞浸润。然而,macrophage-specific TLR4-deficient老鼠不受肥胖或胰岛素抵抗引起HFD [96年]。这些结果表明TLR4表达肝细胞在炎症反应的起始中起着决定性的作用。在其他小鼠模型,TLR4缺乏atherosclerosis-prone ApoE-deficient白鼠HFD显示主动脉斑块面积显著减少,斑块脂质含量,巨噬细胞浸润,循环水平促炎细胞因子(97年]。然而,在另一项研究中,TLR4缺乏降低动脉粥样硬化,但没有防止脂肪细胞肥大和巨噬细胞聚集在肥胖LDLR-deficient老鼠(98年]。TLR4还在纳什和肝纤维化中起着核心作用在非酒精性脂肪肝。缺乏TLR4表达减弱纳什和纤维化小鼠99年]。此外,TLR4缺乏LDLR-knockout老鼠防止TG积累和提高FA氧化后改变非酒精性脂肪肝的发病高脂肪、高胆固醇的饮食(One hundred.]。这些结果表明TLR4在调节与肥胖相关的代谢疾病中扮演着不可替代的作用。
增强TLR4信号是增加肌肉,内脏脂肪组织和肝脏在肥胖、负责炎症、肥胖与肥胖相关胰岛素抵抗,和肝脏疾病(101年]。TLR4表达的增加增强了NF -κB活化,随后增加释放il - 6和TNF -α。特别是,FAs发布的头肥厚的脂肪细胞激活TLR4信号通路诱导炎性细胞因子和趋化因子诱导细胞功能障碍在脂肪组织102年,103年]。FAs的循环水平显著高于在肥胖与精益的个体相比,导致增加TLR4信号在肥胖和炎症101年,103年]。在肥胖,脂肪细胞和巨噬细胞之间的相互作用加剧脂肪炎症通过TLR4 [104年]。M1-type巨噬细胞高表达TLR4和渗透到目标代谢器官的肥胖。相比之下,M2-type巨噬细胞,这表明TLR4表达很低,都是主要在精益的主题。此外,循环水平有限合伙人的适度增加患者的肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝(105年,106年]。有限合伙人增加等离子体可能是由于肠道通透性增加和增强吸收通过TLR4 HFD [107年]。
在治疗动物的研究中,tak - 242(一种TLR4抑制剂)减弱胰岛素抵抗在肌肉细胞和食源性肥胖的不良神经影响108年,109年]。在急性实验中,老鼠接受了TLR4抑制剂(tak - 242或E5564)获得部分保护急性和慢性fat-induced胰岛素抵抗[110年]。小檗碱可能会减少胰岛素抵抗,至少在某种程度上,通过调节肠道微生物群和抑制LPS-TLR4信号在肝脏111年]。
3.4。TLR5
TLR5承认鞭毛蛋白,鞭毛的主要结构部件,并通过MyD88触发炎症反应。TLR5表达在肠道黏膜对代谢疾病,它强烈影响一生中微生物群的组成(48,112年]。在丧失小鼠模型,正常小鼠显示改变肠道微生物群组成,低度炎症、代谢综合征、倾向的发展结肠炎(113年]。在老鼠中,上皮TLR5-mediated REG3γ生产是至关重要的counterselection殖民鞭毛(112年]。正常小鼠喂食HFD也表现出加剧了代谢综合症,包括高血脂、胰岛素抵抗,和肥胖症增加(114年]。此外,传输的正常小鼠肠道微生物群WT无菌鼠对接受者产生了代谢综合征的特点(115年]。代谢综合征在正常小鼠HFD加剧了,表明TLR5负责微生物群的平衡。
3.5。TLR8
几乎没有信息TLR8 obesity-mediated炎症。一项研究表明,TLR8表达式在非糖尿病患者脂肪组织/ 2型糖尿病肥胖个体高于人口超重/精益。TLR8的水平升高,肥胖和2型糖尿病是一致的与炎症介质的增加可能代表一种免疫代谢炎症的标志(116年]。
3.6。TLR9识别
TLR9识别识别病毒和细菌DNA (unmethylated CpG图案),通过MyD88激活信号。此外,颗粒与肥胖相关的脂肪细胞变性的DNA可以激活TLR9识别(117年]。临床协会的一项研究表明,细菌DNA易位与代谢功能障碍相关的血液和糖尿病的发病118年]。在人类中,等离子体ssDNA水平相当高的患者计算tomography-determined内脏肥胖和与稳态模型评估胰岛素抵抗[117年]。从肝细胞线粒体DNA释放作为TLR9识别配位体,促进肝病。临床研究表明,mtDNA拷贝数高4.3 - 3.2倍在非酒精性脂肪肝和纳什患者比健康对照组,分别为(119年]。
在功能丧失的动物研究中,由脂肪细胞线粒体DNA释放obesity-induced过度应力刺激TLR9识别免疫细胞和诱发炎症在脂肪组织120年]。HFD-fed TLR9-deficient老鼠证明减少巨噬细胞积累和脂肪组织的炎症和更好的胰岛素敏感性与WT老鼠相比,而骨髓重建与WT骨髓恢复胰岛素抵抗的衰减观察HFD-fed TLR9-deficient老鼠(117年]。TLR9-deficient老鼠防止肝病由于choline-amino酸枯竭和HFD [121年]。在老鼠中,纳什发展所需响应HFD TLR9识别lysozyme-expressing细胞(122年]。
政府TLR9识别抑制性寡核苷酸的fat-fed WT老鼠的积累减少巨噬细胞在脂肪组织和改善胰岛素抵抗117年]。在老鼠身上,TLR7/9拮抗剂(IRS954)是有效改善肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝122年]。TLR9识别目标的治疗肥胖和非酒精性脂肪肝。
3.7。TLR10
最近的一项研究表明,TLR10影响肥胖的脂肪组织形态。在人类中,肥胖者TLR10多态性的基因显示减少巨噬细胞在脂肪组织浸润伴有低瘦素水平和高血浆脂联素水平(123年]。人类TLR10转基因小鼠显示减少脂肪细胞大小、脂肪组织重量,降低血浆胰岛素水平与WT老鼠HFD[相比123年]。更多的研究需要评估的价值TLR10作为肥胖和代谢综合征的治疗目标。
4所示。NLRs和代谢疾病
NLR-mediated炎症引起的肠道microbiota-derived pamp和代谢stress-derived期间抑制肥胖引发代谢紊乱和代谢疾病(图2)。NLR家族包含23个成员(124年]。一个典型NLR由三个不同的共同的域:c端远程雷达领域参与pamp的识别和抑制;中央位于纳赫特,使激活信号复杂通过ATP-dependent齐聚反应;和一个氨基半胱天冬酶招聘领域(卡)和PYD,调解的下游信号(125年]。
4.1。NOD1/2
NOD1和NOD2 NLR家族的成员。他们是胞质检测细胞内微生物(PRRs,扮演一个角色126年]。这些受体检测特定的细菌PGN图案和启动炎症信号级联参与宿主防御,这是一个潜在的因素连接先天免疫和代谢功能(124年]。NOD1和NOD2承认他们的配体通过远程雷达领域和纳赫特域低聚物启动下游信号激活NF -κB和磷酸化MAPK,调解促炎细胞因子的表达(124年]。
在功能丧失的动物研究中,NOD1/2-double-deficient老鼠免受HFD-induced胰岛素耐受不良,脂质积累,和炎症在脂肪组织和肝脏(127年]。此外,PGN可以引起急性系统性胰岛素抵抗通过激活NOD1,肠道细菌易位,并减少了NOD1-deficient鼠代谢组织和改善胰岛素耐受(128年]。此外,缺NOD1 ApoE-knockout老鼠降低动脉粥样硬化病变的发展从动脉粥样硬化的早期和延迟进展(129年]。然而,一项研究显示,NOD2-deficient老鼠和HFD增加脂肪组织和肝脏炎症和加剧胰岛素抵抗[130年]。这种情况可能是因为NOD2-deficient小鼠肠道屏障功能受损。
4.2。NLRP3 Inflammasome
胞质复合体,inflammasomes识别微生物和内源性配体和招募procaspase-1直接通过与卡交互领域或间接通过凋亡speck-like蛋白质包含卡(ASC),导致活动caspase-1的形成和触发促炎细胞因子的成熟,如il - 1β和地震125年]。激活的NLRP3 inflammasome pamp的微生物病原体,如细胞壁蛋白聚糖、成孔毒素,和DNA / RNA,通过抑制,如晶体、ATP,透明质酸,β淀粉样蛋白,谷氨酸钠尿酸盐晶体。的激活NLRP3 inflammasome需要两个步骤:第一步是一个NF -κ细胞表达pro-IL-1 B-activating刺激β和最优NLRP3,第二步是NLRP3 inflammasome导致caspase-1激活(131年]。
一些分子已经被确认为抑制参与NLRP3激活HFD-induced肥胖。美国棕榈酸酯、天然保湿因子等,能刺激NLRP3 inflammasome激活诱导炎症和obesity-mediated 2型糖尿病(132年]。作为诱导物的NLRP3激活,IAPP也积累在2型糖尿病患者的胰岛31日]。此外,发现内源性大麻素诱导NLRP3 inflammasome-dependent il - 1β生产胰腺浸润的巨噬细胞,导致胰腺β细胞死亡(133年]。此外,胆固醇结晶和氧化低密度脂蛋白粒子已被证明激活NLRP3 inflammasome,导致血管反应在动脉粥样硬化进展(134年,135年]。
人类的横断面研究显示il - 1的分泌增加βNLRP3表达的增加,脂肪组织巨噬细胞数量的增加和减少的调节性T细胞数量新陈代谢健康患者的内脏脂肪组织与新陈代谢健康型和精益参与者(136年]。2型糖尿病受试者NLRP3 mRNA和蛋白表达明显增加,ASC,促炎细胞因子与健康对照组相比,monocyte-derived巨噬细胞(137年]。减肥的肥胖患者2型糖尿病与胰岛素敏感性和减少NLRP3和il - 1β表达在脂肪组织138年]。此外,NLRP3 inflammasomes显示高表达患者的主动脉动脉粥样硬化(139年]。
动物研究中提供了一个直接的联系NLRP3 inflammasome,慢性炎症和胰岛素抵抗。功能丧失的动物研究表明,NLRP3, ASC和caspase-1-deficient从HFD-induced肥胖和保护小鼠表现出改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性138年,140年,141年]。NLRP3-deficient小鼠内脏脂肪的减少了表达的标记M1-type巨噬细胞激活和增加M2-type巨噬细胞激活的标志(138年]。基因沉默NLRP3抑制动脉粥样硬化和稳定斑块ApoE-deficient老鼠(142年]。通过抑制Liraglutide保护非酒精性脂肪肝NLRP3 inflammasome激活在HFD引起的小鼠模型143年]。此外,caspase-1导致脂肪组织形成,因为老鼠缺乏caspase-1减少了脂肪细胞的大小,减少脂肪量,增加脂肪形成的基因表达,并改善胰岛素敏感性和不易发胖比WT控制(144年]。特别是,il - 1β强烈与2型糖尿病通过促进胰岛素抵抗的发病机制,导致β细胞功能损伤和细胞凋亡131年]。il - 1的封锁β抑制动脉粥样硬化斑块形成ApoE-deficient老鼠(145年]。同样,地震水平升高已被证明导致血管炎症和提高动脉粥样硬化斑块的不稳定,而IL-18-deficiency ApoE-deficient老鼠导致减少动脉粥样硬化病变的大小(146年]。
治疗的动物研究表明,MCC950, NLRP3选择性抑制剂,改善非酒精性脂肪肝病理和纤维化在MCD-fed肥胖糖尿病小鼠和降低肝纤维化小鼠(147年]。人类研究发现,格列本脲治疗,用于2型糖尿病治疗的小分子抑制剂,可以抑制NLRP3-dependent il - 1β生产(148年]。此外,il - 1受体拮抗剂(anakinra)或il - 1β对抗(gevokizumab canakizumab和LY2189102)可以有效地控制血糖水平,β细胞功能在T2DM病人18]。
4.3。NLRP1 Inflammasome
激活caspase-1 NLRP1不需要ASC,新兵procaspase-1通过直接与卡域交互触发il - 1的成熟β和地震。弓形虫感染和炭疽致命的毒素来激活NLRP1已报告。NLRP1功能代谢压力的背景下产生的地震,防止肥胖和代谢综合征。NLRP1-deficient小鼠自发发展大量增加脂肪组织,这加剧了高脂肪喂养和减少地震水平导致肥胖和阻力增加食源性代谢功能障碍(149年]。
4.4。NLRP6 Inflammasome
NLRP6要求ASC招募procaspase-1激活caspase-1和触发器il - 1的成熟β和地震。NLRP6起着重要的作用在控制肠道微生物群的构成在代谢疾病(150年]。地震-结肠微生物引发NLRP6-mediated分泌,诱发抗菌肽的表达控制调节的结肠微生物群落代谢疾病(150年]。NLRP6-deficient老鼠是高度耐药细菌病原体感染(151年]。上述结果表明,NLRP6是负的炎症信号调节器。
5。结束语
鉴于上述研究结果,PRRs是否发病机理的一部分出现代谢紊乱或其他紊乱的表现,随着疾病的进展需要调查。炎症反应的本质与肥胖是独一无二的,和许多器官系统影响炎症在肥胖。在许多患者,胰岛素抵抗出现很久以前肥胖;1型糖尿病的出现和坚持没有肥胖,及其发病机理可能涉及到完全不同的免疫干扰(152年]。在本文中,我们只关注角色的PRRs底层obesity-caused炎症2型糖尿病和其他相关代谢疾病的发病机理。
通常和NLRs已经演示了各种抑制来自代谢压力或组织损伤在肥胖相关的代谢紊乱。肥胖会导致不同的触发事件,如内质网压力,缺氧,lipotoxicity,可以启动激活代谢组织内炎症通路,包括脂肪组织、肝脏、胰腺、胃肠道、肌肉,下丘脑和血管101年]。这些受体发挥着至关重要的作用在弥合免疫反应和代谢体内平衡。因此,PRR抑制剂的发展显示了巨大的潜力是一个强大的治疗策略124年,153年,154年]。一般来说,策略利用downmodulate通常的激活/ NLRs涉及拮抗剂的使用,它阻止受体或配体配合物配体的结合。
目前,许多TLR / NLR-related抑制剂出现[155年,156年]。TLR2-specific抗体opn - 305,已完成临床试验对骨髓增生异常综合征(NCT02363491和NCT03337451)。TLR4 Eritoran (E5564)拮抗剂,已经终止临床试验患者的胰岛素抵抗和2型糖尿病的原因不明(NCT02321111和NCT02267317)。TLR4 small-molecule-specific抑制剂,tak - 242 (Resatorvid),已经终止临床试验sepsis-induced心血管和呼吸衰竭患者由于安全性和效率问题(NCT00633477)。人源化单克隆抗体anti-TLR4 (ni - 0101)显示了有限合伙人的临床试验治疗效果在大酒店反应(157年]。寡核苷酸imo - 3100对抗TLR7 / TLR9识别,和imo - 3100已完成试验患者中度到重度斑块性银屑病(NCT01622348)。国际海事组织- 8400抑制TLR7 / TLR8 / TLR9识别期中度到重度银屑病患者的临床试验(158年]。国际海事组织- 8400已完成试验在成人皮肌炎患者(NCT02612857)和Waldenstrom巨球蛋白血的患者(NCT02363439)。P2X7R拮抗剂,阻止NLRP3 inflammasome正在第二期临床试验(159年]。
虽然临床前研究报道一些敌对的配体的有前途的抑制效应TLR / NLR信号,与这些药物有一些挑战。先天免疫系统激活PRRs和是一个关键主机“第一响应者”对外源性病原体和内生应力。慢性抑制可能有潜在的广泛的并发症是隐含在慢性代谢性疾病。上面提到的这些药物已经用于骨髓增生异常综合征、严重急性败血症,和自身免疫性疾病;只有Eritoran管理慢性代谢疾病。事实上,Eritoran不再是在临床开发由于临床或临床前毒性或缺乏有效性。
进一步的研究需要提供新的见解的治疗目标通常/ NLRs,和开发新药物筛选方法和识别具有良好的药理是很重要的。迄今为止,通常的参与/ NLRs炎性疾病继续发展的公布,这表明这些受体引起中断的overactivation体内平衡,代谢疾病的风险增加。因此,TLR / NLR-driven反应应该严格监管,以防止任何不利影响他们的异常激活。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突存在。
确认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(批准号81500675和81500675)和中国河南省自然科学基金(162300410225)。