文摘
一小群只有7个转录因子称为统计数据(信号传感器和转录激活剂)被认为是典型的决定因素的特定基因激活大量的配体/受体系统。统计数据包括一个四口之家的激活酪氨酸激酶称为JAK激酶。JAK1和细胞质中的JAK2激活STAT1 heterodimericγ干扰素(干扰素γ)受体,而JAK1和TYK2激活STAT1和STAT2 I型干扰素heterodimeric受体。相同的数据和木菠萝也参与信号由功能不同的细胞因子,生长因子和激素。与此相关,干扰素γ激活干扰素STAT1绑定γ激活序列(气)元素,但其他数据没有参与干扰素γ信号。激活木菠萝JAK2和TYK2等也参与了核小体的表观遗传学展开DNA转录的接触。此外,激活木菠萝和统计数据似乎为特定的基因激活功能协调。这些复杂事件未得到规范STAT信号。此外,非编码增强器rna的功能,包括他们的作用在增强器/启动子相互作用不是在规范化STAT信号模型。在这个角度看,我们表明,JAK / STAT信号,包括膜受体,本质上是一种细胞质核受体信号的变化。专注于干扰素信号,我们表明,配体,干扰素受体,木菠萝,统计所有接受内吞作用和ATP-dependent核易位特别基因启动子的激活干扰素。在此,我们认为,空泡的atp酶(V-ATPase)质子泵可能起着关键作用的膜穿越的干扰素受体细胞质绑定。核受体的信号如雌激素和二氢睾酮提供模板的特异性基因活化密切相关的细胞因子,对淋巴细胞表型的影响。
1。介绍
我们理解信号通过细胞因子如干扰素(ifn)的基因激活是惊人的缺乏机制相比,核受体的信号,如见,例如,对于类固醇及其受体。规范化的I型和II型干扰素信号模型是一个代表基础的细胞因子或激素信号的蛋白质或肽通过JAK / STAT信号通路。
根据这个模型,干扰素γ(II型干扰素)信号基本上涉及heterodimeric受体IFNGR1 IFNGR2, Janus激酶JAK1和JAK2和转录因子信号传感器和转录激活1α(STAT1α,了1- - - - - -3])。干扰素γ与受体结合,主要是干扰素γ受体(IFNGR1),导致自身磷酸化(激活)和绑定的木菠萝IFNGR1。在激活过程中,JAK2从IFNGR2 IFNGR1一些未知的机制。同时,在这个过程中,IFNGR1成为磷酸化在胞质域。这些事件导致绑定、磷酸化和非对称二聚体STAT1的形成α。激活STAT1α通过一种内在的核本地化序列(NLS),经历了能量依赖性核易位推动者与干扰素基因被激活γ。
I型干扰素信号非常相似的干扰素γ,除了有超过16个不同的I型干扰素亚型,所有这些绑定到同一个heterodimeric IFNAR1 IFNAR2受体复杂。他们都使用JAK1和TYK2酪氨酸激酶磷酸化STAT1和STAT2在激活状态形成异质二聚体,但一些有毒(凋亡)高剂量,而另一些没有。有毒的I型干扰素等人体干扰素α2结合受体亲和力10倍高于无毒牛干扰素τ,但是他们有相同的特异性抗病毒活性在同一细胞(4]。还有第三个蛋白质,称为干扰素响应因子9 (IRF9),与激活associates STAT1和STAT2形成三聚物的复杂叫做IFN-stimulated基因因子3 (ISGF3) [1- - - - - -3]。类似于激活STAT1α对干扰素γ,ISGF3进行核易位,可能通过一个内在NLS。同时,根据规范化模型,ISGF3负责特定的基因激活特定的I型干扰素。因此,通过JAK / STAT信号转导并不能解释的独特生物活性不同的I型干扰素。
比较的I型干扰素信号与III型干扰素(干扰素λs)的规范模型的不足进一步照亮JAK / STAT信号解释的特异性细胞因子信号的机制。与I型干扰素、白介素10受体2 (IL10R2)和干扰素λ受体(干扰素λR)形成heterodimeric干扰素受体λ(5- - - - - -7]。然而,像I型干扰素干扰素λ年代用JAK1和TYK2激酶激活STAT1和STAT2信号转导。尽管I型干扰素受体细胞是无处不在,三世受体是细胞特定的类型,特别是出现在上皮细胞和其他细胞如中性粒细胞。诱导的活性氧(ROS)在中性粒细胞被IL28A III型干扰素,但不是由干扰素βI型干扰素(8]。与ROS抑制一致,IL28A在neutrophil-mediated治疗类风湿性关节炎和结肠炎8- - - - - -10]。其他中性粒细胞功能如吞噬作用和细胞因子的生产也同样受到两个干扰素。这些结果求重新审视传统规范JAK / STAT通路的特异性细胞因子信号的基础。
干扰素的特异性信号以及超过100的其他不同类型的细胞因子、生长因子和激素,使用规范化JAK / STAT通路已经仅仅归结到统计数据。尽管会有一些重叠在他们不同的功能,这些不同的因素具有独特的配位体特定功能的基因,细胞和有机体。问题在于没有足够的不同数据提供一个基础的独特性所有这些不同的功能只有七种不同的统计数据,功能主要是为(3,11]。这意味着有细胞因子,使用相同的数据,但功能不同。没有证据表明一个给定的统计具有功能的基因激活,激活细胞因子的反应元素的认不出来了(3]。
最近演示的激活JAK2核的功能细胞的突变(JAK2V617F)或由野生型JAK2激活细胞因子或生长因子提供了深刻的洞察细胞因子信号的机理(12]。它也挑战规范化的JAK / STAT信号模式。对于一个特定的干扰素等细胞因子γ细胞、治疗结果在核易位激活JAK2 STAT1 (pJAK2)和激活α(pSTAT1α)[13]。早期研究JAKV617F和cytokine-activated野生型pJAK2显示这些核木菠萝的小说和重要的表观遗传功能(12]。活化的木菠萝使组蛋白H3磷酸化酪氨酸残基41 (Y41)。磷酸化H3Y41 H3pY41,导致异染色质蛋白1的离解α(HP1α从组蛋白H3),导致基因转录HP1紧α。激活的木菠萝核是一种重要的表观遗传事件不被认为是在标准模型中,但不在经典里的模型中干扰素信号后解决。我们将首先简要讨论核受体的信号,因为它是一个重要指标,一个路标了解细胞因子信号以及其他肽/蛋白的核信号激酶以及增强子的作用/增强非编码rna(厄纳)这样的信号。
2。核受体信号、启动子、增强子和增强剂rna:比较规范的干扰素γ信号
作为建议,我们没有类似的理解机制之间的特定基因激活核受体系统,如类固醇/类固醇受体和规范JAK / STAT信号以干扰素γ及其受体。比较这两个层面的基因的启动子和增强子地区所激活的类固醇和激活干扰素γ容易说明了知识的差异。在典型信号,干扰素γ结合其heterodimeric受体亚基IFNGR1 IFNGR2,与IFNGR1中扮演主导角色的绑定(2,14]。IFNGR1 JAK1存在,运动的绑定结果JAK2 IFNGR2 IFNGR1。这些事件导致木菠萝自身磷酸化,磷酸化IFNGR1,绑定和STAT1的磷酸化α,形成一个为不对称和经历积极核运输基因启动子的激活干扰素γ。规范模型没有提供洞察JAK2从IFNGR2 IFNGR1。重要的是,它不会显示激活STAT1之间的联系α在启动子的基因被激活干扰素γ和具体的干扰素γ函数作为许多细胞因子激活STAT1也以自己独特的功能α(11]。下一代测序(上天)研究提供重要的见解在全基因组细胞因子的活性,但根据干扰素特异性的问题γ以上是没有解决3]。上天也不连接这些点核的激活JAK2 STAT1和激活α的协调函数作为激活JAK2计算没有考虑在细胞核中捷研究。
我们以前提出的概述核受体信号按类固醇激素(SH) /类固醇受体(SR)信号15]。我们简要地回顾,然后展示机械的事件被嵌入到核受体(NR)信号以外的推动者和扩展提供洞察增强剂的作用,long-noncoding rna在类固醇信号称为增强器rna(厄纳)。我们将展示为什么这是重要的,通过经典之中干扰素信号,在理解干扰素等细胞因子的信号γ不仅在启动子,而且在增强剂和厄纳。
简而言之,SH / SR信号所得如下。有很多评论在这个问题上有相当多的细节,但这让我们点概述(16]。SH结合SR在细胞质或细胞核激素响应启动子元素(一定是)。父亲是一个转录因子。脚手架蛋白称为类固醇辅活化因子(SRC)绑定到SH / SR通过LXXLL图案,其中有三个(16]。他们不直接绑定的DNA。src招募二级辅活化因子如组蛋白乙酰转移酶p300 / CBP,甲基转移酶如PRMT1 CARM1,染色质重塑复杂SWT / SNF。丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶也成为这个机器的一部分16,17]。SH / SR复杂在启动子是一个机械的见解的关键基因激活,包括关键的表观遗传事件。干扰素的规范模型γ信号相反,只有STAT子,告诉我们很少甚至是原始相对SH / SR的信号。
丰富的遗传和表观遗传机制在SH / SR信号以及其他NR基因启动子的激活信号的关系,提供了一个对比的照片不仅与干扰素γ信号也一般的肽和蛋白质配体激素,生长因子,细胞因子信号。基因激活的增强子的作用是模糊的,甚至不为人知的几乎所有配体/受体系统关系的情况下除外。大部分的转录RNA基因组中不会导致蛋白质的生产,而是在基因调控中扮演监管角色。的上下文中特别感兴趣的增强剂的子群long-noncoding rna (lncRNAs)称为增强器rna(厄纳)18- - - - - -20.]。厄纳从增强转录和SH / SR和其他NR信号提供重要的见解如何厄纳转录和增强子与启动子和厄纳在这个互动的作用21,22]。
染色质免疫沉淀反应(芯片)已经被应用到门店ChIP-seq等过程表明,雌激素受体(ER)结合5000年至10000年,地点在基因组(23]。工具箱的另一个强大的武器挥动GRO-seq的缩写,代表全球流水排序(24]。GRO-seq直接,high-throughpout测序过程寻找rna和改编自传统核溶合方法。这些技术提供了洞察绑定的ER和雄激素受体(AR)的增强子和随后的转录厄纳和交互或与ER和AR推动者相声。
他们保持活性增强剂是由公司。因此,高水平的3组蛋白赖氨酸4 monomethylation (H3K4me),低水平的H3K4 trimethylation (H3K4me3),并增加H3K27乙酰化作用(H3K27Ac)与活性增强剂25]。这些类型的H3连同其他表观遗传变化信号如酪氨酸激酶活动导致接触/打开DNA的转录(26]。因此,这些表观遗传修饰通常先于DNA转录的非编码厄纳增强剂。厄纳的转录是由enhancer-associated RNA聚合酶II (Pol II) (25]。
在人类乳腺癌细胞的情况下,治疗17β雌二醇(E2)导致E2-bound雌激素受体α(ERα)与增强子毗邻E2基因调节的(22]。E2 /呃α因此必然会增强剂和促进剂的基因被激活的呃α。类似于呃α结果,研究二氢睾酮(DHT)治疗前列腺癌细胞还显示基于“增大化现实”技术协会的增强剂参与AR激活特定基因(21]。芯片分析在DHT-treated LNCaP前列腺癌细胞显示一个动态交互的基于“增大化现实”技术的启动子和增强子,AR装上更大程度上增强剂,但增强剂协会是比这更瞬态启动子(21]。进一步说,研究表明,厄纳可能作为支架,引导一个AR-linked染色质蛋白质复杂的目标,要么DHT-stimulated转录发生染色体内活动(cis)或染色体间(反式活动),根据启动子厄纳的目标。重要的是,这一发现将厄纳的一个关键功能增强剂和促进剂之间的桥梁。使用稳态组蛋白乙酰转移酶(HAT)化验,它最近表明,厄纳CREB-binding蛋白质直接结合海关与边境保护局(CBP)提高帽子活动在增强剂27]。增加CBP帽子的交互活动增加组蛋白的结合。这些研究提供了洞察如何厄纳功能基因激活。
当前图片的玩家在基因的启动子活性增强剂和类固醇激素如雌激素和雄激素呈现在图1(一)。启动子和增强剂,有一组类似的球员。核受体与配体如ER和AR附加函数作为转录因子启动子和增强剂。因此,增强剂,厄纳是转录,在启动子,信使核糖核酸(mRNA)转录。SRC代数余子式和平台存在两个站点以及表观遗传因素如CBP / 300。波尔II催化厄纳和信使rna的合成和厄纳合成是双向的。中介复杂的图1(一)由26个或多个亚基在哺乳动物和波尔II活动中扮演着重要角色,比如始发前,启动,重新启动、暂停、伸长28]。拓扑异构酶I是招募AR-bound增强剂以尼克来缓解成为超螺旋DNA并允许DHT-regulated厄纳合成发生(29日]。在图所示的循环1(一)将增强复杂到靠近协调活动的启动子。还有其他球员在这些enhancer-promoter复合物,但特定的基因激活的基础因素是典型E2、DHT类固醇配体结合各自的ER和AR核受体。特定的基因激活不发生。细胞因子、生长因子和多肽或蛋白质配体信号不招待这些类固醇信号同行及其受体复合物,如在图1(一)。下面我们展示特别关注干扰素,这阻碍了访问特定的信号机制的这些因素。
(一)
(b)
3所示。人工催的根基不在经典里的干扰素信号模型
结构研究的蛋白质/肽配体结合膜受体细胞外域通常被视为获得机械的见解的关键信号,发生在受体的胞质域。在干扰素γ,干扰素的细节γ与IFNGR1受体亚基得到的交互使用x射线晶体学[30.]。在干扰素IFNGR1扮演关键的角色γ绑定在完整细胞受体。结构的研究专注于干扰素之间的相互作用γ通过定义良好的二级结构和IFNGR1细胞外域。干扰素的糖基γ,其中包含polycationic尾巴,没有形成一个明确定义的二级结构和没有显示与IFNGR1细胞外的交互领域。有趣的是,糖基polycationic尾巴函数作为一个典型的核本地化序列(NLS) [31日]。迄今为止,这一事实并没有获得重视追随者的典型信号通路的干扰素虽然干扰素的NLS是必需的γ函数(32]。
在我们的早期研究干扰素的结合位点γ对干扰素γ完整的细胞受体,干扰素γn端肽干扰素γ(1-39),但不是NLS-containing糖肽干扰素γ(95 - 132),抑制干扰素γ绑定到受体细胞(33]。这是意想不到的n端和糖肽抗体也有类似的对干扰素中和作用γ。我们接下来用长篇IFNGR1可溶性受体与干扰素进行绑定γ和重叠的肽,其中包括干扰素γ(1-39)和干扰素γ(95 - 132)。我们也使用重叠IFNGR1胞外和胞质域肽。我们发现干扰素的n端肽γ绑定到IFNGR1细胞外域和糖肽绑定到IFNGR1胞质域(33]。具体来说,小鼠干扰素γ(95 - 132),以及人类与肽,绑定到IFNGR1胞质域地区(253 - 287),毗邻激活JAK2的结合位点。绑定是专门被反(253 - 287)特殊抗体固定,permeabilized细胞。与此相关,Sepharose-coupled JAK2的绑定标记可溶性IFNGR1被干扰素增强γ和干扰素γ(95 - 132),但不是由n端干扰素γ(1-39)肽。绑定是专门被IFNGR1-binding网站肽IFNGR1 (253 - 287)。这种增强的绑定可以解释从受体单元的运动JAK2 IFNGR2受体亚基IFNGR1。
面临的挑战是展示功能和细胞内干扰素的实物证据γ和干扰素γ(95 - 132)在细胞治疗。第一步是表明内化干扰素γ(95 - 132)拥有干扰素的活动。因此,巨噬细胞胞饮内化IFN与活跃γ(95 - 132)和诱导抗病毒活性以及upregulation MHC II级抗原(34]。附件的棕榈酸酯残留干扰素γ(95 - 132),Pal-IFNγ(95 - 132),由成纤维细胞内化,同样导致抗病毒活性的诱导和upregulation MHC II级抗原(35]。淘汰赛IFNGR1基因的成纤维细胞导致干扰素的损失γ肽Pal-IFNγ(95 - 132)函数通过IFNGR1糖肽功能的证据。
一直以来都有证据表明,内化干扰素γ跨物种还具有生物活性。例如,以下报告:(1)liposome-encapsulated人体干扰素γ诱导小鼠巨噬细胞的抗肿瘤效应(36),(2)细胞内人体干扰素γ诱导小鼠成纤维细胞的抗肿瘤效应(37),(3)人类的干扰素γmicroinjected到小鼠巨噬细胞诱导MHC II级抗原表达小鼠巨噬细胞(38]。这些细胞内的影响人类的干扰素γ是奇怪的原因有两个。首先,蛋白质配体,如干扰素γ应该函数绑定到胞外受体域(1,2]。第二,人类干扰素γ没有生物效应对小鼠细胞在文化简单地添加到这些细胞时,因为鼠干扰素吗γ受体细胞外域不承认人类的干扰素γ(39]。这些跨物种细胞内的影响人类的干扰素γ不得不坐在边缘,等待干扰素信号机制并不存在的这些发现。
相当大的洞察力已经收集有关干扰素的贩卖γ配体和IFNGR1受体亚基从质膜细胞核。具体来说,我们表明,内源性干扰素γ同事的胞质域受体IFNGR1亚基以下列方式(32]。无标号干扰素γ但不是IFNGR1(253 - 287)细胞内结合位点结合肽阻塞125年I-IFNγIFNGR1细胞外的领域。内化IFNGR1(253 - 287),然而,阻止细胞内细胞质绑定的125年I-IFNγIFNGR1后续细胞外的绑定。干扰素的内化动力的决心γ受体,我们发现存在IFNGR1和脂质IFNGR2 microdomain表面的细胞内吞作用的事件的中心与干扰素γ典中的信号通路(40]。人类上皮希望细胞受体亚基IFNGR1和IFNGR2在脂质microdomains既定的存在,而在Jurkat细胞受体亚基脂质microdomain迁移。虽然IFNGR1经历核易位细胞干扰素治疗γ、受体亚基IFNGR2仍在质膜(40,41]。这引发了干扰素受体亚基是如何交叉的问题γ或者交联实际上发生在IFNGR1 / IFNGR2方式(42,43]。胞质域IFNGR1干扰素γ附件是暴露在细胞质内吞作用的囊泡,因为抗体的显微镜下注射干扰素γ细胞内糖基封锁IFNGR1核易位以及STAT1α激活(44]。对干扰素抗体没有影响α激活STAT1α。
问,是否有现有的机制来解释干扰素的离解γIFNGR1细胞外的域内腔的内体和随后的协会IFNGR1细胞质在细胞的胞质域。这些事件的机制见图2。作为表示,我们表明,它是干扰素的内吞作用γ受体在脂质microdomains关键我们不在经典里的信号转导模型(40]。脂质microdomains和小窝富含质子泵称为空泡的H+atp酶或V-ATPases(了45- - - - - -47])。这些泵是pH值控制在核内体等细胞器和核心,事实上,一个关键的信号转导与内吞作用有关。V-ATPases结构上和功能上相关F-ATPases是众所周知的在合成ATP对线粒体质子梯度。不像F-ATPases V-ATPases不合成ATP在生理条件下而是ATP-driven质子泵(45]。因此,V-ATPases与腔的内体低pH值约为4.5 (48]。这导致离解的复合物,如干扰素γ/ IFNGR1 [48,49]。干扰素的阳离子NLS的尾巴γ成为质子化了的低pH值中促进交叉核内体膜进入细胞溶质。细胞溶质,pH值是7及以上(48),和干扰素γ然后结合IFNGR1胞质域在残留253 - 28733]。实验对这些事件的支持如下。干扰素的阳离子NLS非常相似γ和典型的NLS SV40大T抗原(49]。我们表明,一种干扰素γ突变,缺乏阳离子NLS是不活跃的,SV40 NLS恢复完整的抗病毒活性(49]。在研究SV40 NLS耦合的siRNA核运输的RNA,结果表明:V-ATPase酸化的脂质membrane-derived核内体导致SV40 NLS渗透的内体膜和胞质运动从腔(50,51]。因此,引用的数据32)和图2符合著名的内吞作用的事件涉及V-ATPase和内吞作用的核内体的酸化。
受体酪氨酸激酶(rtk),如表皮生长因子受体(EGFR),也显示了不同的实验室进行能量依赖性的核转位(52,53]。事实上,表皮生长因子受体是第一个RTK以及质膜受体第一个显示函数作为cotranscription因素(54]。逆行贩卖EGFR的机制从细胞表面进入细胞核已广泛阐明(55,56]。内吞作用是由绑定EGF表皮生长因子受体,与早期核内体融合的内吞作用的囊泡,然后交通高尔基。走私被治疗要么brefeldin与显性负突变或利用细胞的小GTPase ARF (ADP-ribosylation因素)。导致外壳蛋白治疗复杂我(COPI)拆卸,这是符合COPI逆行水泡贩卖EGFR的监管从高尔基体到内质网(55]。从ER EGFR运动到细胞核被证明要求证交会61易位子56]。表观遗传变化如酪氨酸磷酸化的组蛋白H4 H4Y72残留,这是与增强的甲基化在H4K20,伴随着核易位的表皮生长因子受体(57]。核易位和表观遗传效应也出现在其他rtk (58,59]。
4所示。典中的干扰素γ信号的启动子
这里给出的数据显示出显著的相似性干扰素γ典中的信号的关系,及其配体。免疫沉淀反应的结合与西方墨点法、芯片分析其次是PCR、核共聚焦免疫荧光和其他主要技术表明,干扰素γ,统计α、JAK1和JAK2都出席了气体元素的基因激活干扰素γ(13,15,44,60]。最初的重点是干扰素的作用γNLS IFNGR1进入细胞核的易位。因此,与干扰素治疗的细胞γ或internalizable糖肽Pal-IFNγ(95 - 132)导致IFNGR1易位与干扰素的NLS细胞核γimportin发挥关键作用α/β和核孔复杂识别(60]。芯片分析在显示激活STAT1尤为有用α,pSTAT1α,激活木菠萝pJAK1 pJAK2,形成一个复杂的干扰素γ和IFNGR1或附近的启动子的基因被激活干扰素γ(13,60]。
有证据表明,IFNGR1干扰素在基因活化过程中发挥作用γ。GAS-luciferase报告基因转染,IFNGR1和nonsecreted干扰素γ,导致增强记者活动。进一步融合的IFNGR1酵母GAL-4从GAL4 dna结合域导致增强转录响应元素,符合transactivation域IFNGR1 [60]。这些结果表明转录/ cotranscriptional干扰素的作用γ/ IFNGR1特定基因激活干扰素γ。在NR信号,启动子的因素似乎也出席了增强剂,我们觉得干扰素γ、IFNGR1 pJAK2应该包括在特定基因的研究以及在全基因组的研究。
在干扰素家庭,不在经典里的信号并不局限于干扰素γ,但也发现I型干扰素系统(61年]。细胞用干扰素治疗α在相同的协议条件下干扰素γ显示干扰素α2受体亚基IFNAR1 IFNAR2, I型干扰素酪氨酸激酶TYK2,所有的反应元素ISRE oligoadenylate合成酶(OAS)启动子61年]。一个不相关的基因启动子β肌动蛋白并没有显示这些干扰素玩家在同一个细胞用干扰素治疗α2。相似之处不在经典里的干扰素信号和类固醇信号给出数据1(一)和1 (b)。
表示,它已被证明,野生型和功能变异JAK2执行关键表观遗传功能在细胞核12]。JAK2V617F突变JAK2,扮演一个关键的表观遗传在白血病的红细胞生成素(EpoR),促血小板生成素,粒细胞集落刺激因子受体(62年]。JAK2V617F的主要表观遗传效应是使H3磷酸化酪氨酸(Y) 41岁H3Y41 H3pY41,导致分离抑制剂HP1蛋白αH3。,与其他表观遗传效应(见下文)H3,常染色质活动中扮演着重要角色与癌症相关的基因表达有关(12]。它已被证明在Epo(促红细胞生成素)的情况下所需的EpoR是激活JAK2V617F [62年]。问如何EpoR激活JAKV617F然后继续扮演着一个关键角色,白血病,拥有一个EpoR表型。因此,这将是有趣的,以确定如果EpoR-coupled JAK2V617F Epo基因的激活,而不是只是JAK2V617F孤单。有一个果蝇HP1和JAK2V617F突变木菠萝对应的63年]。
本质上迷失在野生型JAK2 JAK2V617F发现是事实,表示,还在Y41磷酸化H3 (H3pY41)相同的表观遗传的结果12]。野生型JAK2的激活依赖于治疗的细胞生长因子和血小板源生长因子(PDGF)和白细胞介素3 (IL-3)。
ChIP-seq最近被用于研究的基因影响核JAK1自分泌il - 6和il - 10激活b细胞淋巴瘤(64年]。具体地说,它是表明JAK1监管几乎3000个基因的表达在b细胞淋巴瘤细胞株(ABC DLBCL)的有趣的发现,许多这些相同的基因表明组蛋白H3磷酸化酪氨酸41,H3pY41,周围的染色质。JAK1抑制剂阻止了磷酸化。协会JAK1和IL-6-related STAT3在基因组水平不是由ChiP-seq,但关注MYC基因显示H3pY41和pSTAT MYC基因芯片由定量分析。问题如下:他们身体上的联系,如果是这样,有il - 6受体玩家礼物吗?
的重要功能作用诱导的激酶活性H3pY41 JAK2和TYK干扰素,这里讨论,将证据相关的核小体打开,所以干扰素/受体复合物的DNA。在这方面,它已经表明,JAK2诱导H3pY41增加核小体展开访问由几个折叠(转录因子结合26]。赖氨酸56 (H3K56)位于相同的DNA作为H3Y41接口。因此,乙酰化H3K56 (H3K56ac)也引发了核小体由几个折叠展开。H3pY41和H3K56ac与17倍乘法效应展开的核小体。作者得出结论,这两个表观遗传事件的组合,导致最优DNA转录因子。这里描述的核小体展开机制可能适用于启动子和增强子和重新审视在这种背景下在下一节。
H3K9的变化也被证明与基因激活(13]。例如,我们观察到在I型IFN-treated细胞trimethylated H3K9, H3K9me3,接受脱甲基与乙酰化作用相同的残渣(H3k9ac) OAS1启动子区域(13]。酪氨酸的磷酸化H3 H3pY41,观察在相同的实验。所有这些事件显示出显著的相似性的NR上面给出的信号。
5。干扰素、增强剂和厄纳
球员们在NR的启动子和增强子上一节提出的信号的信号E2 / ERα和二氢睾酮/ AR画一幅画,这是视觉和交际。启动子包含NR、src和二次代数余子式p300 / CBP帽子,激酶,波尔II转录(了25,65年,66年])。重要的是要注意,增强子也包含许多这样的球员,特别是关系及其配体,以及中介复杂(25,28,65年,66年]。所有这些因素扮演着一个关键角色,NR-specific厄纳增强转录,进而发挥作用在增强器/子交互NR-specific信使rna的转录波尔II。
全基因组门店主要集中在统计数据和superenhancer (SE)标记,如p300的帽子和H3K4me1,显示不同的模式对于T helper1 (Th1)与Th2细胞(3,67年]。还有lineage-determining转录因子在SEs邻近基因的启动子的产品定义不同的T细胞表型,例如,T-BET / STAT1 STAT4在Th1细胞相关SEs GATA3 / STAT6关键SEs Th2细胞,和ROR -γt / STAT3在Th17细胞SEs [67年]。厄纳的潜在作用的确定表型没有解决。的精确作用lineage-determining T细胞表型转录因子在T细胞分化尚不清楚,可能是功能表型的负调控不同于签名表型相关联(67年]。
细胞因子可能似乎发挥重要作用作为诱导物和可能的直接参与者相互依赖转录的增强剂参与phenotype-specific基因激活。统计和Th1、Th2细胞和各自的角色STAT4 (Th1)和STAT6 (Th2),招聘p300和其他信号增强器归因于这些统计数据基于p300在增强统计数据的缺失不足(68年]。主监管机构比如T-bet不恢复增强活动失去了作为一个统计的结果缺乏。正如我们前面指出的,有问题在细胞因子特异性只分配给数据信号的增强剂和促进剂(了3])。例如,干扰素γ细胞治疗导致显著增加STAT1的假定的增强剂白介素和肿瘤坏死因子(3]。交互数据的增强子和其他非编码DNA网站更大的约束力与推广者有更多的非编码DNA (3]。在某些方面,而不是解决问题的细胞因子在启动子特异性有关统计数据,它只是被转移到包括增强剂。
所有数据绑定到气体元素,但是他们如何识别增强DNA还不清楚。细胞因子优先激活特定数据可以使用另一个统计或统计数据如果有缺陷的首选统计。例如,STAT3可能代替STAT1或者STAT6可能代替STAT5 [3]。不同的统计数据可能会聚集在同一DNA元素和/或与其他转录因子,甚至互相竞争相同的DNA元素(3]。据推测,这也适用于增强剂。此外,细胞因子可能优先激活特定的统计也一定程度上激活其他统计数据3]。这些和其他复杂统计行为最近被称为“STAT特异性悖论”(3]。
我们没有意识到任何广泛的门店的研究与数据之间的分化激活(磷酸化)或未激活的(非)统计在增强剂或其他区域的基因组。激活统计报告与常染色质有关,而非活动的统计数据与异染色质(63年,69年]。常染色质DNA表示积极的DNA而异染色质表示沉默。我们因此觉得发现的细胞因子和生长因子治疗的细胞,激活JAK2接受核易位,基因组的表观遗传活动具有深远的重要性。我们早点解决组蛋白H3Y41 H3pY41磷酸化,从而导致表观遗传抑制剂HP1蛋白的分离α从组蛋白H3,导致打开核小体和接触的DNA,可能在启动子和增强剂(12,26]。我们决定,在细胞干扰素治疗γ激活JAK2 (pJAK2)接受核易位STAT1和激活α(pSTAT1α)[13,70年]。同样的,当我们用干扰素治疗细胞α激活TYK2 (pTYK2)接受核易位(61年]。在这两种情况下,核易位激活STAT1也经历了相同的启动子在一个复杂的木菠萝激活。其中的存在和pSTAT1增强剂不是决定,而是有可能非常重要的增强功能。一个特定细胞因子/受体相互作用导致核进口已经和pSTATs直观地告诉我们,两者之间可能是相声在增强剂和促进剂的基因被激活的特定的细胞因子。数据部分4根据我们发现干扰素吗γ和受体亚基IFNGR1这些核事件涉及pJAK2和pSTAT1的一部分α,类似于NR的信号,这可能有助于解决“STAT特异性悖论”(3]。
我们完全不需要订阅一个NR-related经典之中的干扰素信号模型为了有兴趣协会的统计数据在启动子和增强子。我们还不知道数据绑定到厄纳,但是有一个报告的lncRNA参与传统树突状细胞(cDC)分化,同事和STAT3磷酸化作用在细胞质中71年]。核colocalization两个没有被观察到,这表明lncRNA函数是局限于细胞质中。一系列的实验表明,从蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP1 lncRNA pSTAT3保护。可拆卸的pSTAT3 SHP1 lncRNA促进了协会。lncRNA与流感病毒感染被称为负监管机构的抗病毒反应(NRAV)在感染病毒的细胞中表达下调,这是与抑制IFN-stimulated相关基因转录(72年]。球员在增强剂和促进剂而言,数据已被证明与p300的帽子。一顶帽子CBP / p300最近被证明与厄纳H3K27ac[等依赖rna的乙酰化作用27]。所有这一切表明,统计,大概在增强剂,结合海关与边境保护局/ p300,进而可以绑定到厄纳。那么,与厄纳相关数据吗?
应该注意的是,海关与边境保护局/ p300是非常容易与内在无序蛋白质相互作用(idp)以及蛋白质与内在无序区域(idr) [73年]。国内流离失所者,在真核转录因子idr尤其丰富。统计数据和NF-kappaB CBP / p300都是国内流离失所者和/或IDR蛋白(73年]。干扰素γ有糖,有资格作为一个印尼盾(30.]。已经提出,国内流离失所者在转录事件涉及的中介功能优势小识别图案与灵活性多个目标相互作用,从而形成有效的利用小绑定地区,以及拥有的能力高特异性与适度的亲和力为便于可逆的相互作用[73年]。经典之中干扰素信号模型中的蛋白质配体和受体的遗传和表观遗传蛋白启动子和增强子所有符合国内流离失所者或IDR蛋白质。似乎那些模糊nonstructured地区许多令人印象深刻的结构性研究可能包含比。
图3总结的一些蛋白质绑定到厄纳提出的文本。有证据表明,在核受体系统的情况下,如E2 / ERα和DHT / AR,厄纳结合这些受体复合物的中介,CBP / p300、各种其他转录因子,和其他玩家增强剂和促进剂(21,22,25,27]。这些交互被认为促进循环,使远端增强剂和促进剂为特定基因转录附近。
6。结论
的心脏和灵魂的研究配体/受体信号说明特定的基因激活的机制。关系的情况下,基础的NR和配体在基因的启动子和增强子专门由配体激活。例如,E2和ERα编排厄纳的转录增强剂。厄纳似乎参与mRNA转录启动子,其中也包含E2和ERα。其他因素包括配角。规范JAK / STAT信号统计是NR的同行,我们认为这是上天的解释的问题研究与跨基因组的数据,导致了“统计特异性悖论。“干扰素γ信号,干扰素的包容γIFNGR1,激活木菠萝总会在研究中的模型的上下文中可能帮助解决这一悖论。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。