文摘
主要是表达的转录因子Bach2 B和T淋巴细胞压制基因的表达,形成与小加器和Batf形成蛋白质和绑定到相应的DNA序列。这样,Bach2作为一个高度保守的抑制因子控制终端B和T淋巴细胞的分化和成熟。这类开关需要重组(CSR)和躯体hypermutation (SHM)激活B细胞的免疫球蛋白基因及其功能的B细胞分化已经被很好的描述。此外,新兴的数据显示,Bach2调节T细胞的转录活动在超级增强剂或高转录活动的地区,因此稳定免疫调节能力和维护T细胞内稳态。Bach2也是CD4的形成和功能的关键+T细胞谱系(Th1、Th2 Th9, Th17, T卵泡辅助(Tfh)和调节性T (Treg)细胞)。Bach2内遗传变异位点与许多免疫介导性疾病包括多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、慢性胰腺炎(CP)、2型慢性气道炎症,炎症性肠病(IBD), 1型糖尿病。这里,我们揭示Bach2的至关重要的作用在调节T细胞生物学和与这些免疫介导性疾病相关。
1。介绍
转录因子CD4的生成中起着关键作用+T细胞的多样性,和一些积极的监管机构采取行动稳定家族承诺一起负监管机构(1]。BTB和数控同族体2 (Bach2)是其中一个转录因子调节T细胞的转录活动在超级高转录活性的增强剂或地区2]。早期的研究已经显示其重要的监管作用,B细胞发育和肿瘤免疫抑制。最近的研究表明,Bach2也表示在T细胞和调节T淋巴细胞增殖,分化和免疫内稳态。单基因的基因多态性位点编码Bach2也与多种自身免疫性和过敏性疾病。出于这些发展,我们总结的作用Bach2分化,体内平衡,CD4的函数+T细胞以及子集Bach2表达和一些免疫介导性疾病之间的关系。
2。Bach2的结构和功能
Bach2是巴赫家族的转录因子基因位于人类染色体6(6最喜欢)和小鼠染色体4 (4 a4)。Bach2-encoded蛋白含有741个氨基酸及其功能域是高度保守的。糖基的Bach2基因有一个基本的亮氨酸拉链(bZip)结构,典型结合MafK,加家族中的一员的蛋白质(2]。因此,形成异质二聚体提供了一个安装结构绑定到DNA共识序列T-MARE (TGCTGA (G / C) TCAGCA)包含TPA反应元素(过夜)2]。异质二聚体绑定到母马,它通常压制附近的目标基因的表达参与了细胞的转录调控过程(3]。此外,Bach2基本亮氨酸拉链结合转录因子ATF-like (Batf)家族,也属于激活蛋白1 (AP-1)的家庭,因此建议Bach2影响AP-1-mediated基因调控。和异质二聚体由Bach2 Batf il - 4的表达和Th2功能(功能相关4]。压缩域包含一个核定位信号,结合c端核输出信号,调节细胞内定位Bach2 [2]。在氧化应激过程中,细胞质定位信号诱导的积累Bach2核,导致细胞凋亡(5]。在B细胞,血红素可以绑定到Bach2抑制DNA结合活性和诱导其退化,从而调节血浆细胞分化,调节体液免疫(6]。SUMO-specific蛋白酶3 (SENP3)阻止核出口由催化Bach2 deSUMOylation,压抑与CD4基因相关+效应T细胞分化和稳定Treg特异性基因签名(7]。n端,Bach2具有BTB / POZ域介导蛋白质之间的相互作用包含这个领域(同源二聚或heterodimerization) (3,8]。
BTB和数控同源性(巴赫)家庭由Bach1和Bach2。Bach1广泛表达于多种细胞,尤其是在造血细胞。Bach2目前仅发现B细胞,T细胞,肺泡巨噬细胞和神经细胞。其中,Bach2高度表达的B细胞和B细胞的监管功能已经被广泛地研究过了。它抑制B细胞的分化成浆细胞通过抑制B lymphocyte-induced成熟蛋白1 (Blimp-1),由PRDM1基因编码,从而延长体细胞hypermutation和类切换的时间。这两个部分完成后,Bach2表达减少和B细胞最终分化为浆细胞(9]。
近年来,证据表明,Bach2表达在T细胞和压制的一组基因效应T细胞功能,从而抑制effector-memory T细胞的分化,因此维持体内平衡的T细胞亚群(1,10,11]。所有这些功能都是基于超级结构的增强剂(SEs)。SEs一些地区也拥有一个增强的转录活动和预定的行动在建立T细胞功能的身份的子集。在周边T细胞的活化、SE地区报告与细胞因子的调节反应。轨迹编码Bach2成为最突出的T细胞,这表明Bach2压制SE-associated基因是T细胞生物学的关键(12]。此外,Bach2也是必不可少的肺泡巨噬细胞的功能和肺内稳态的维护及其基因缺失将导致肺泡蛋白质沉积(13]。
3所示。的规定对CD4 Bach2+T细胞亚群
CD4+T细胞是基本在促进或抑制免疫介导的病理。被抗原刺激后识别,天真的CD4细胞+T细胞在不同条件下可以分化成不同的子集和执行各种功能。效应T细胞通常与免疫介导性疾病相关,主要分为几个不同的组:Th1、Th2, Th9, Th17, Tfh子集。分别都分泌细胞因子,帮助调节免疫反应,尤其是在适应性免疫。Th1细胞增强phagocytic-mediated抗感染免疫,抑制Th2细胞增殖而Th2子集限制Th1细胞增殖。Th9细胞在寄生虫感染、过敏性疾病、自身免疫、肿瘤抑制主要是通过分泌IL-9。Th17细胞参与炎症和行为尤其是在自身免疫性疾病。Tfh细胞子集提供在生发中心B细胞帮助反应。他们是先决条件的生成记忆B细胞和高亲和性浆细胞。Foxp3+调节性T细胞(Treg)扮演了重要的角色在限制炎症反应和维持免疫内稳态的分泌细胞因子通过直接接触或限制目标细胞的激活。效应细胞通常是与免疫介导性疾病;然而,CD4+Foxp3+Treg细胞抑制免疫反应。后小鼠T细胞地图的分析,结果表明,细胞因子和细胞因子受体基因表现出SE架构的统治阶级在T细胞(12]。作为一个转录抑制因子在SE地区,Bach2可以深刻地调节CD4细胞的发育和功能+T细胞。
3.1。Bach2在Th1细胞的影响
白介素- 12 (IL)被发现在1990年代早期扮演主要角色的代Th1细胞的主要效应细胞因子而Th1细胞干扰素-γ和214]。T-bet, Th1细胞分化的主转录因子,促进干扰素-γ产品通过直接IFNG基因的转录激活。
Th1子集的Bach2在监管中的作用是有争议的。一方面,最近的数据建立的转录阻遏Blimp-1可以直接抑制基因的表达,如IFNG (IFN -γ),TBX21 (T-bet)和BCL-6 (BCL-6),从而抑制干扰素的生产γ削弱Th1细胞的分化,促进Th0细胞的分化成Th2细胞(15]。在B细胞的研究,人们已经发现,Bach2起到了抑制作用对Blimp-1通过绑定到母马PRDM1基因序列(16]。因此,Bach2可能导致CD4细胞的分化+T细胞通过抑制Blimp-1 (Th1表型2]。另一方面,金等人指出,Bach2- / -CD4+T细胞高表达干扰素-γ,这与观察到高浓度的T-bet是相一致的。它也发现TBX21 Th1-related基因的表达,在Bach2 IFNG, IL12B2调节- / -Treg细胞(11]。Roychoudhuri等人发现Bach2抑制一些基因效应lineage-specific功能,如IL12RB1 (IL-12Rβ1)、IL12RB2 MAP3K8, GADD45G Th1细胞分化[至关重要1]。这些发现暗示Bach2在Th1细胞的抑制作用。因此,监管功能的Bach2 Th1分化可能是通过一个复杂的监管网络。
3.2。上Bach2 Th2细胞的影响
Th2细胞CD4的子集+T细胞,Gata3是特定的转录因子。Th2细胞分泌细胞因子如il - 4、IL-5 IL-13促进嗜酸性粒细胞的活化,嗜碱性细胞和B细胞。通过这种方式,他们扮演着重要的角色在寄生虫病的免疫反应。Bach2被认为是对Th2细胞产生负面影响。Tsukumo等人发现,即使在促进Th1细胞分化的细胞因子的存在,有一个为Bach2明显增强的趋势- / -CD4+T细胞分化成Th2细胞表现出更强的能力,加强Th2-associated细胞因子的表达。一个可能的推测是,Bach2可以抑制多种基因参与Th2细胞分化和功能(10]。因此,正如上面提到的,Bach2显示了强大的负面力量Th2细胞分化。
Batf家族属于AP-1家人和参与调节辅助T细胞分化子集。Batf家族中,Batf3调节Th2函数(17]。Bach2结合Batf在幼稚T细胞的分化和抑制过度分化Th2细胞的两个途径。一方面,Bach2-Batf复杂结合AP-1主题监管地区Th2细胞因子的轨迹,抑制Th2细胞因子的生产。另一方面,Bach-Batf复杂直接绑定到Batf和Batf3位点抑制转录。机制理论已经清楚地阐述了Bach2-deficient天真的CD4细胞+T细胞,本机高度表达il - 4诱发Batf和干扰素调节因子4 (Irf4),进而增强il - 4的表达。il - 4和Batf-Irf4复杂形成正反馈放大回路,诱发Th2细胞分化[4]。此外,自发lung-specific th2型T特异性Bach2过敏性炎症- / -老鼠显示Bach2可能抑制Th2炎症。与野生型小鼠相比,在对照组,T细胞的数量生产IL-5和IL-13 Bach2肺的增加- / -老鼠(4]。此外,在T的肺细胞特异性Bach2- / -老鼠,IL-33R的数量α+CD4+T细胞与高致病性Th2 Th2细胞因子表达增加。这些结果表明,Bach2参与Th2-mediated慢性炎症(18]。
3.3。Bach2于Th9细胞的影响
Th9 CD4的细胞是一个最近发现的子集+T细胞,由IL-9高分泌。IL-9 IL-9-producing细胞发挥作用在寄生虫感染,过敏疾病(如哮喘),自身免疫,肿瘤抑制。Th9细胞从幼稚T细胞的分化是依赖于il - 4和TGF -β。Th9细胞的发展还需要一个转录因子网络包括Stat6 Irf4, Batf, PU.1和Stat5。
尽管Bach2压制生产等多种细胞因子il - 4, IL-13和干扰素-γ,已经观察到Bach2促进IL-9生产Th9细胞。这积极的监管是通过直接绑定到Il9基因和增强IL-9-inducing转录因子(包括Batf Irf4 Junb,小君)表达Th9细胞(19]。的击倒Bach2显著降低IL-9生产和其他IL-9-inducing转录因子。相反的抑制作用Bach2-Batf Th2细胞因子复杂,Bach2促进Th9 Batf促进IL-9生产能力的细胞(19]。此外,Bach2转导促进il - 10在Th9生产细胞,尽管Bach2阻遏地在天真的CD4细胞il - 10+T细胞和诱导亚群10,11,19]。但Bach2击倒在Th9 Il10表达细胞没有影响(19]。因此,不同于在效应T细胞抑制细胞因子的分泌,增加Bach2 IL-9和il - 10在Th9生产细胞。
3.4。Bach2对Th17细胞的影响
IL-17等Th17细胞分泌细胞因子il - 22生成时,IL-23,招募中性粒细胞,促进炎症,清晰的细胞外的病原体。因此,这个细胞子集也扮演着关键的角色在各种自身免疫性疾病的发生。RORγt是其标志性的转录因子。在Bach2- / -老鼠,CD4+T细胞分化成Th1、Th2和Th17细胞甚至优先条件下有利于iTreg子集(1]。在慢性胰腺炎(CP)的情况下,Rorc (RORγ在CD4 t)更高+胰腺组织中分离出的T细胞,这表明幼稚T细胞的CP患者更有可能分化成Th17细胞。相反,Bach2更低的表达。Sasikala等人认为,减少在CP引起CD4 Bach2表达式+T细胞分化成Th17细胞(20.]。
Th17细胞和炎症细胞的初始状态维护调整是Bach2的影响。Hoppmann等人指出,Bach2表达式是高在幼稚T细胞减少小鼠的正常Th17细胞和Th17细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎(Th17eae),这意味着Bach2能保持初始状态通过抑制效应与内存相关的基因(21]。他们建议钙结合蛋白可能S100A Bach2的直接目标,发现S100A Bach2水平升高- / -老鼠。实验表明,水平的S100A幼稚T细胞,正常Th17,顺序和Th17eae细胞增加,Bach2表达呈负相关。S100A增强炎症的严重程度或自身免疫性疾病如动脉粥样硬化和类风湿性关节炎(RA)。Bach2和差别在短暂,观察对这些水平的提高S100A(自身免疫性神经炎症可能相关的特性21]。
许多单核苷酸多态性(snp)被发现在Bach2外显子序列。其中,两个单核苷酸多态性(rs9111和rs45553631)外显子参与Bach2抑制。在CP案例研究中,不同基因型的T细胞的接触CP组织提取证明Bach2抑制的程度是受基因型和炎性环境。在这种情况下,Bach2抑制可能导致CD4细胞的分化+T细胞为致病性Th17细胞,导致开发CP [20.]。其他的研究已经证实一些intronic SNPs和免疫介导性疾病之间的关系包括腹腔疾病,1型糖尿病,风湿性关节炎,自身免疫性阿狄森氏病(20.,22]。
3.5。Bach2于Tfh细胞的影响
T卵泡辅助(Tfh)是一个专门的CD4细胞+T细胞的子集,主要存在于外周淋巴滤泡。他们扮演着重要的角色发展的免疫通过控制生发中心(GC)形成和细胞反应发生在GC。他们是GC的关键细胞B细胞反应,尤其是在B细胞分化成浆细胞产生抗体,搞笑类开关。Tfh细胞的特点是高表达lineage-defining转录因子Bcl-6,趋化因子受体CXCR5, coinhibitory受体PD-1, interleukin-21 (IL-21) [23,24]。
Bach2 Tfh细胞中表达下调和低表达[25,26]。Bach2是一个至关重要的负调节Tfh细胞保持其稳定状态,抑制其致病性积累(25]。它极度调节Tfh细胞分化。删除Bach2导致优惠Tfh细胞分化甚至增强non-Tfh细胞效应函数(27]。和Bach2-deficient Tfh细胞改变IL-4-producing子集,诱导IgG1和IgE同形像开关的B细胞(26]。超表达Bach2导致快速丧失Tfh细胞表型和随后的GC反应(25]。在GC B细胞,Bach2已知直接抑制转录因子Blimp-1及其表达消极的调节,而Blimp-1对抗Bcl-6 [28,29日]。因此,高Bach2 GC B细胞的表达水平防止Blimp-1表达式并确保Bcl-6表达式(9]。Bcl-6和Bach2 GC b细胞命运的关键,是已知的相互作用和抑制转录PRDM1,浆细胞分化的关键驱动因素(30.]。GC B细胞相反,Bach2 Tfh细胞不通过镇压Blimp-1 Bcl-6间接监管。相反,Bach2表达下调,以防止直接抑制Bcl-6通过绑定到其催化剂取代一个激活复杂地区的Irf-4和Batf25]。并通过Bcl-6反过来Bach2直接镇压。
Bach2还可以直接表达下调的转录CXCR5和c-Maf26]。删除Bach2导致CXCR5表达式的感应甚至Ascl2 upregulation之前,已报道启动Tfh细胞分化编程和直接监管CXCR5表达式(27,31日]。有监管元素36 kb上游抑制的小鼠CXCR5轨迹CXCR5 Bach2-dependent方式启动子活动。的差别,对这些Bach2可能是必要的但不够CXCR5表达式。CXCR5超表达不能拯救Bach2-mediated抑制Tfh细胞分化[27]。但Bach2并不规范Tfh细胞增殖、生存,或迁移25]。总之,Bach2是Tfh负调节细胞和抑制CXCR5下调其表达的启动子。
3.6。Bach2在调节性T细胞的影响
调节性T细胞(Treg)是一种T细胞与免疫抑制功能子集,可以分泌抗炎细胞因子il - 10和TGF -等β和控制各种免疫细胞的活性,从而抑制免疫反应和预防自身免疫性疾病(32]。Treg细胞的两个主要的亚种群自然调节性T (nTreg)细胞和诱导调节性T细胞(iTreg)。前细胞子集开发从幼稚T细胞在胸腺,CD4细胞的表型+CD25+Foxp3+Treg。后者的发展刺激后在周组织TGF - T细胞β和2。目前,高转录因子表达Foxp3 Treg细胞被认为是一个标志,但它也被观察到在其他激活T细胞低表达在人类33]。
Bach2调节Treg细胞的发育和分化和需要的高效生产nTreg和iTreg细胞。与Bach2 Treg细胞形成有剂量依赖性关系。一项研究发现,相比Bach2纯合子小鼠,Treg细胞频率减少杂合的。同时也发现在Bach2 Treg细胞的数量- / -小鼠显著降低,最终导致一系列的疾病(1]。此外,Bach2调节外围iTreg发展。通过跟踪天真的CD4细胞+T细胞转移到rag1- / -主机,Roychoudhuri等人观察到,与野生型小鼠相比,CD4细胞的数量+T细胞转化为具体+在Bach2 iTreg明显减少- / -老鼠。在体外,天真的CD4细胞+T细胞的Bach2- / -老鼠的能力明显受损的具体形式+iTreg TGF -下β刺激。重组表达Bach2通过逆转录病毒转导可以改善缺陷Bach2 iTreg的感应- / -老鼠,也证实了iTreg细胞的形成需要参与Bach2 [1]。研究表明,Bach2-inhibited转录因子Blimp-1可以推动CD4的完整的效应差异+T细胞和限制其分化成Treg细胞(28]。除此之外,许多effector-related基因被Bach2可以编码信号蛋白质对抗Treg细胞分化,包括IL12RB1 IL12RB2, TNFSF4 [32,34]。通过这些抑制性影响,Bach2稳定Treg细胞发展和促进Treg细胞分化抑制免疫激活和维持免疫内稳态1]。
此外,Bach2扮演不可或缺的角色在Treg细胞的体内平衡的维护和功能。Bach2可以提高胸腺和外围Foxp3的适应性+Treg细胞,改善他们的生存。Bach2- / -Treg显示激活表型,CD44的表达水平升高和GITR11]。Vinuesa等人发现,女子比bcl - 2在Bach2显著提高- / -Treg细胞,表明受损细胞生存能力(23]。和凋亡分子mcl1的mRNA水平下降,与大多数细胞显示凋亡膜联蛋白V+表型(35,36),而扩散标记Ki67的表达明显更高,这可能是补偿扩散摧毁Treg电池维护条件下(11]。因此,Bach2维护Treg细胞的体内平衡调节他们的激活、增殖和凋亡。
Foxp3 Treg细胞是一个关键的转录因子。Treg细胞发育和功能依赖于稳定的表达Foxp3 [37,38]。动物重组Bach2- / -骨髓(BM)出现大肠粘膜增厚Bach2渗透- / -细胞、深刻的减肥和减少生存,而cotransfer WT BM阻止这些病理变化。从老鼠大英博物馆,这熊的完整Bach2但缺乏功能性Foxp3基因蛋白质,还造成病理表型。因此,Treg细胞的免疫调节效应取决于Foxp3的存在(1]。此外,Foxp3 Foxp3的表达水平+Treg Bach2细胞- / -老鼠是显著降低(11]。这可能是与TNFSF4的高表达和TNFRSF4(分别编码OX40L和OX40),一个抑制受体/配体对Foxp3表达(39]。因此,Bach2所需的完整表达Foxp3在Treg细胞,但特定的细胞内机制仍不清楚11]。也推测Bach2可能是目标Foxp3基因(11,40]。大多数研究人员认为Bach2调节Treg细胞的体内平衡和功能等调制各种转录因子的表达Foxp3, Tcf1,和Blimp-1。
4所示。Bach2和免疫介导性疾病之间的联系
免疫介导性疾病,如风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、和系统性红斑狼疮(SLE),这是遗传易感性和环境受到调制,具有自我耐受性的丧失,导致免疫介导的组织破坏。炎症是这些疾病的另一个特征,其中包括一组细胞因子,趋化因子,CD4细胞之间的相互作用+辅助T细胞(例如,Th1、Th2 Th9, Th17,和Tfh)和调节性T细胞亚群)。单基因的基因多态性位点编码Bach2也与多种免疫介导性疾病包括多发性硬化症(MS) (41],RA [42],CP [20.2型慢性气道炎症(),18),炎症性肠病(IBD) (43),和1型糖尿病44]。值得注意的是,促炎和抗炎分子机制参与Bach2变量表达式,这些疾病。
4.1。多发性硬化症
女士是一个复杂的中枢神经系统(CNS)疾病的特点是自身免疫性脱髓鞘和神经退行性变的炎症作用下(45]。女士的基因和多种因素的联合行动。到目前为止,全基因组关联研究已经确定了数以百计的自身免疫性疾病的危险网站,确认HLA女士的主要易感基因,而其他基因,如BACH2 PTGER4, RGS1, ZFP36也表现出很强的相关性[敏感41]。Bach2的全基因组功能分析显示,它可以抑制与T细胞增殖相关的基因46]。此外,Bach2直接参与upregulation Foxp3基因表达及其功能的增强(11]。Treg-dependent炎症抑制小鼠模型中需要实验性自身免疫性脑脊髓炎,其中Bach2基因表达显著下调(46]。同样,Bach2转录水平相比,MS患者的全血减少健康对照组(33]。已经证明Bach2受损的免疫调节功能在女士47]。作为一个CD4的主要监管机构+T细胞分化,Bach2可能预防炎症性疾病如女士通过控制免疫耐受和调节免疫细胞之间的平衡1]。
4.2。类风湿性关节炎
类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病,导致关节破坏和血管并发症,骨骼,和新陈代谢。它的特点是慢性炎症和相关组织重构和损害。自适应免疫细胞,尤其是CD4细胞+记忆T细胞、B细胞和自身抗体,在这种疾病中起主导作用(48]。基因研究RA在欧洲血统的人群,包括编剧、meta-analysis-based作品,已经确定了46个RA风险位点包括Bach2 [49]。1型糖尿病危害基因座Bach2 / rs11755527观察在巴基斯坦与RA患者,但英国白种人(无显著相关性50,51]。此外,只有一个SNP, rs72928038 Bach2的基因内区,达到了全基因组意义的荟萃分析(42]。总之,Bach2多态性是对疾病的敏感性的重要贡献者。
4.3。慢性胰腺炎
CP是一个长期的胰腺炎症改变胰腺的形状和影响它的功能,导致吸收不良等许多病理反应。它可以从急性胰腺炎,虽然转换的方式和过程尚不清楚(52]。研究表明,Th1和Th17细胞边缘升高,胰腺组织的胰腺炎患者(53,54]。Sasikala et al的CP和Bach2之间的关系的研究表明,减少流通中的Bach2的表达与CP患者的胰腺组织的分化与增加Th17和异常增加的数量Th17细胞参与炎症反应的诱导20.]。另一个结果的研究表明,等位基因频率的基因内区单核苷酸多态性(SNP)和一个外显子的SNP Bach2 CP和pancreatogenic糖尿病的风险不同,分别为(20.]。建议作为许多疾病的易感性基因,Bach2值得进一步探索单核苷酸多态性及其相关疾病之间的关系。
4.4。2型慢性气道炎症
2型慢性气道炎症的发病的Th2细胞失调密切相关。Bach2是重要的调节Th2细胞分化和Th2细胞2型免疫反应(10]。重复的抗原和细胞因子刺激减少了Bach2通过PI3K-Akt-mTOR信号的组成性激活水平,领先的CD4细胞+T细胞诱导antigen-independent Th2细胞因子的生产和后续2型炎症(18]。首先,Bach2 associates Batf和Th2细胞因子基因位点结合,从而抑制Th2细胞因子的生产和Th2细胞分化。删除Batf自发发展改善2型气道炎症的小鼠中发现Bach2缺乏专门在T细胞(4]。第二,Bach2抑制IL-33-dependent Th2细胞因子的生产通过抑制Il1rl1转录和IL-33R的一代α+CD4+T细胞(18]。综上所述,有一个至关重要的作用在调节Bach2 Th2细胞分化和随后出现2型慢性气道炎症。
4.5。炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎症条件下,有两个主要临床表型:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。全基因组关联研究(GWAS)表明Bach2是炎症性肠病的易感性基因,与风险位点rs1847472 CD和加州大学(43,55]。Bach2在IBD的作用可能与诱导免疫球蛋白类切换的效果,从而影响B细胞IgA生产,这是一个中央在粘膜免疫途径(56]。Laffin等人研究了一群CD患者接受肠切除和确定Bach2作为术后复发的易感性位点CD。他们猜测Bach2突变可使患者的风险增加了一个不恰当的炎症反应微生物肠切除术后(57]。虽然变化Bach2显示更相关的CD, Christodoulou等人研究了两个严重UC患者和观察他们都带着独特的,潜在的有害突变Bach2基因(58]。因此,Bach2可能是一个潜在的候选人和炎症性肠病的治疗。
4.6。1型糖尿病
1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病,导致由于免疫system-mediated破坏胰腺胰岛素缺乏β肽。CD4+和CD8+T细胞这种疾病的发病机制中起着重要的作用,通常,对胰岛自身抗体蛋白质可以检测到59]。连杆和GWAS已经确定了50多个位点与1型糖尿病的风险在人类基因组中,和BACH2就是其中之一60]。不同的单核苷酸多态性的BACH2相关基因1型糖尿病的风险被发现在多个独立的种群。例如,BACH2 / rs3757247与儿童1型糖尿病和insulin-triggered 1型糖尿病在日本(59,61年]。此外,rs3757247和rs11755527紧密连锁不平衡在白种人和rs11755527在巴基斯坦与1型糖尿病有关(50,62年,63年]。在多民族基于案例的教学实验中,基因识别显示BACH2 / rs11755527与保护胰岛自身抗体IA-2A积极性[64年]。
Marroqui等人发现,也有类似的表达Bach2胰岛细胞的免疫细胞和Bach2转录因子结合位点在人类胰岛mRNA (cytokine-treated随处可见65年]。此外,Bach2沉默和促炎细胞因子可以增加JNK1 proapoptotic蛋白质的磷酸化移植增殖蛋白激酶7 (MKK7)和表达下调PTPN2。JNK1增加proapoptotic蛋白的磷酸化荡妇,JNK1和BIM击倒的保护β从细胞因子诱导的细胞凋亡肽Bach2-silenced细胞(65年,66年]。因此,他们相信Bach2调节促炎细胞因子诱导的β细胞凋亡的调控JNK1 / BIM通路,而Bach2超表达有保护作用[65年]。总之,许多实验已经证实Bach2与基因1型糖尿病的风险。
5。结论
在这次审查中,我们阐述了Bach2是一个重要的免疫细胞转录因子在Th1、Th2, Th9, Th17, Tfh, Treg子集和CD4的规定有多个函数+T细胞在炎症发展(图1)。然而,Bach2表达的改变是否有直接影响这些慢性炎性疾病的发生仍值得研究。进一步深入研究和了解将有助于探索这些疾病的发病机制和开放的新的治疗策略。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
赵Lingyi杨、陈胡舒立和文化同样对本文亦有贡献。
确认
支持这个项目是由中国国家自然科学基金(81671590),高层的创新研究团队在上海当地的大学,大学生创新训练项目的上海交通大学医学院(1218007号)和上海市卫生和计划生育委员会(201640011)。