趋化因子和细胞因子引起的级联扭曲Th1-Th2平衡与艾滋病毒相关的高颅内压隐球菌脑膜炎

文摘

目的。血清细胞因子/趋化因子在隐球菌脑膜炎发挥重要作用,但目前尚不清楚细胞因子/趋化因子在脑脊液(CSF)导致高颅内压(HICP)艾滋病隐球菌脑膜炎(HCM)。方法。CSF细胞因子/趋化因子在17免疫病人化验,26没有感染中枢神经系统的感染艾滋病毒的病人,39 HCM患者入院。主成分分析和关联和逻辑回归分析被用来评估这些参数之间的关系。结果。CSF的Th1、Th2和巨噬细胞细胞因子显示一个明显的增加HCM患者相比免疫病人和艾滋病病毒感染者没有中枢神经系统感染。CSF il - 6、gm - CSF和引发与CSF呈正相关,真菌的负担。血清CD4细胞计数,CSF Th1细胞因子(TNF -α肿瘤坏死因子-β、il - 12、il - 1β,正α2),和Th2细胞因子(IL-5和il - 6)与隐球菌脑膜炎密切相关。此外,Th1细胞因子(TNF -α肿瘤坏死因子-β,正γ和il - 12)和Th2细胞因子(il - 4和il - 10)为HICP作出贡献。结论。总体而言,目前的研究结果表明,赞成和抗炎细胞因子Th1、Th2,和巨噬细胞起源HCM的发展起到了推波助澜的作用。具体来说,趋化因子和细胞因子引起的级联扭曲Th1-Th2平衡和减少CD4细胞计数HICP被发现是重要的因素。总结。我们的研究表明,趋化因子和细胞因子引起的级联的扭曲Th1-Th2平衡比隐球菌感染艾滋病毒的病人扮演了更重要的角色数量和大小在脑脊液高颅内压的发展在艾滋病隐球菌脑膜炎,HCM的机制提供了新的理解。

1。介绍

艾滋病毒相关隐球菌脑膜炎(HCM)死亡率的主要原因(30 - 50%)的死亡率在艾滋病患者,尤其是在病人在资源匮乏的地区(1,2]。高颅内压(HICP)是一个重要的风险因素HCM患者的死亡率(3,4]。HICP可能存在未经处理的HCM患者的主要临床表现和患者进行抗真菌治疗一段时间(3,5]。因此,HICP被认为是一个矛盾的HCM患者的临床表现。相信HICP的原因之一是艾滋病免疫重建炎性综合症(IRIS),它的特点是一个夸张的炎症反应发生在患者的一个子集后开始抗逆转录病毒疗法(ART) (6,7]。然而,该机制的发展HICP是复杂的和有争议的;因此,进一步的研究需要阐明的机制。

先前的研究表明,大隐球菌胶囊大小,高等真菌负担,和更高的隐球菌抗原滴度在CSF与HICP相关联4,5,8]。然而,HICP也可以出现在一些病人真菌负担较低(9]。此外,HICP可能会继续持续下去,即使在隐球菌效价下降在抗真菌治疗(10]。特别是,HICP甚至可能呈现艺术的启动后,经过几周的anticryptococcal治疗。从这些相互矛盾的结果,它可以推断这个真菌负载或隐球菌抗原滴度在CSF本身并不足以解释HICP HCM患者。因此,它是重要的去探索其他临床参数可能与HICP的发展有关这些病人。

血清细胞因子和趋化因子已成为发展的重要球员HICP HCM患者近年来,但相关的研究结果不一致。例如,Boulware等人的研究表明,高血清il - 4水平与抗逆和IL-17预测未来的虹膜HCM患者(11),而郑和的相关研究表明,il - 4和IL-17水平下降与HICP虹膜(12]。这些矛盾的研究结果表明需要进一步调查的角色在HICP细胞因子/趋化因子。重要的是,这些细胞因子/趋化因子的简单测量血清可能是不够的,因为CSF水平并不总是符合相同的细胞因子在某些疾病的血清水平(13,14]。事实上,地方因素可能起着重要的作用在中枢神经系统疾病。因此,测定CSF细胞因子/趋化因子,相反,可能会提供一个更好的理解HICP机制。事实上,贾维斯等人的一项研究报道,CSF的il - 6水平更高,引发,il - 10和干扰素-γ是指示性的风险HICP虹膜患者(15),形成本研究的基础。

我们探讨了机制的HICP HCM患者CSF细胞因子/趋化因子通过评估概要文件。

2。方法

2.1。研究人口和诊断

研究样本包括17名艾滋病毒阴性患者(5例最初被怀疑有中枢神经系统感染,后来被排除,和12个没有参与中枢神经系统白血病病人同意接受常规CSF检查排除入侵中枢神经系统白血病),26日没有感染中枢神经系统的感染艾滋病毒的病人(疑似感染中枢神经系统的同意进行腰椎穿刺),39 HCM患者。厘米被诊断出如果病人遇到至少一种标准:(i)积极CSF墨汁涂片测试,(2)积极隐球菌脑脊液文化,或(3)积极的CSF隐球菌抗原。所有患者同意进行腰椎穿刺在他们入学第一周去医院。所有的HCM患者接受两性霉素B和fluorocytosine,有或没有氟康唑(16]。预处理脑脊液样本收集2013年1月至2016年12月,为后续分析冻结在-80°C。

HICP定义了一个开放的脑脊液压力≥300嗯₂o .病人死亡或协议接受ventriculoperitoneal分流安置被认为是不利的结果。

2.2。实验室测试

血液样本被吸引后12小时后3天内快速病人入院。CD4 +和CD8 + T细胞数量确定使用流式细胞仪(美国新泽西州B&D科学)FITC-conjugated反CD4, PE-conjugated反CD8, PE-Cy5-conjugated反CD3马伯(美国新泽西州B&D科学)。

根据我们的预测结果,以下细胞因子/趋化因子在所有患者的脑脊液样本化验:il - 1β,IL-1Rα、il - 4、IL-5 il - 6,引发(趋化因子配体(C-X-C主题)8),il - 10, IL-12p40, IL-12p70 CD40L、干扰素γ干扰素-α2、肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-β,咆哮(趋化因子(碳碳主题)配体5)集落刺激因子(gm - csf)和单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)。的Luminex multianalyte平台(Luminex)和MILLIPLEX®地图(猫。不。HCYTMAG-60K-PX38)是用于检测。

隐球菌数的过程简要描述:1毫升的CSF是收集和离心机的速度 ,然后,沉积物(≈100μl)是混合着一滴墨汁。大盖玻片应用超过100μl载玻片上的混合物,然后轻轻地获得薄山。幻灯片是低功耗领域减少光显微镜下扫描,然后转向大功率领域(高通滤波器)计算如果发现隐球菌胶囊。的 (17]。

2.3。统计分析

连续变量表示为正常 ,和分类变量表示为病例数(百分比)。CD4 + T细胞计数表示为中位数(四分位距(差)。趋化因子(ng / ml)和细胞因子浓度(ng / ml)日志₁₀转化为统计分析。连续正常变量由单向方差分析比较(LSD法)或学生的 - - - - - -测试和持续异常变量被非参数测试(Mann-Whitney相比或克鲁斯卡尔-沃利斯测试)。分类变量进行比较分析或确切概率法。协会的CSF细胞因子/趋化因子水平与HCM和HICP分析了主成分分析(PCA)。主成分之间的关联(pc)和CD4细胞计数,脑脊液淋巴细胞计数,基线真菌负担,HCM收购,HICP,不良结果检查使用枪兵/皮尔森相关分析或逻辑回归。值< 0.05(双尾)被认为是显示统计学意义。数据分析使用SPSS 24.0统计软件(美国IL SPSS Inc .)和GraphPad 7(美国加州GraphPad软件)。

2.4。道德声明

研究协议是按照1975年赫尔辛基宣言》和第一附属医院伦理委员会批准,浙江大学医学院(杭州)(2017 - 688)。所有人类受试者成人,和书面知情同意是获得所有的病人之前他们参与这项研究。

3所示。结果

3.1。病人的特点

我们的研究对象包括70名男性(85.4%)和12(14.6%)女性患者,包括65年艾滋病毒阴性患者和17日ART-naive感染艾滋病毒的病人。感染艾滋病毒的患者中,有26个艾滋病患者没有中枢神经系统感染和39 HCM患者。患者的平均年龄 年。感染艾滋病毒的患者最先进免疫抑制状态的CD4细胞计数/ 38(17 - 89)细胞μl。艾滋病患者没有中枢神经系统感染的CD4细胞计数/ 82(18 - 266)细胞μl, HCM患者的CD4细胞计数35(阶层)细胞/μl ( )。ICP的所有患者中值为190(140 - 350)嗯₂O 39 HCM患者。19 HCM患者 嗯₂啊,和20 HCM患者 嗯₂o . 7(7/39, 11.3%)患者ICP超过300嗯₂O(表明HICP)接受ventriculoperitoneal减少HICP并联操作,和2(2/39,5.1%)10周随访期间患者死亡。基线人口统计学和临床特点的病人如表所示1。

4所示。协会的ICP HCM患者的外周血中CD4细胞计数

艾滋病毒/艾滋病之间的关系来分析状态和ICP,病人被分组到那些 嗯₂O和那些 嗯₂o .外围CD4细胞计数是50(25 - 69)细胞/μl患者 嗯₂O和20(12-36)细胞/μl患者 嗯₂O ( )(图1)。相关分析表明,CD4细胞计数与ICP(负相关 , )。此外,氯的含量、葡萄糖、总蛋白,白蛋白,β2-microglobulin CSF分析,但他们两个ICP组之间没有显著差异( , , , ,和 ,分别)。

5。CSF细胞因子和趋化因子水平差异病人组

il - 1β,IL-1Rα、il - 4、IL-5 il - 6,引发,il - 10, IL-12p40, IL-12p70 CD40L,正无穷α2,正无穷,γ肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-β咆哮,gm - csf和MCP-1化验在所有的病人。测试结果表明,CSF水平没有差异的促炎细胞因子(il - 1β,引发,il - 10, IL-12p40, gm - csf,咆哮,TNF -α,正γ、MCP-1和CD40L)阴性的患者之间没有中枢神经系统感染和艾滋病患者。相比之下,CSF的促炎细胞因子水平,除了gm - CSF, HCM患者明显高于在艾滋病患者没有感染中枢神经系统或艾滋病毒阴性的病人。关于抗炎细胞因子,艾滋病患者的CSF水平类似无中枢神经系统感染和艾滋病毒阴性的患者;然而,IL-1R的水平α、il - 4、il - 6、il - 10和正-α2 HCM组明显高于其他两组( 对于所有)。最后,TNF -βHCM患者的水平明显高于其他两组的患者( )。

关于起源的细胞因子和趋化因子,我们发现Th1细胞因子il - 10的水平,白介素、肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-βHCM患者明显高于在艾滋病患者没有中枢神经系统感染和艾滋病毒阴性的患者( 对于所有)。同样,Th2细胞因子il - 4的水平,IL-5, il - 6和il - 10 HCM患者显著高于其他两组的患者( )(图2)。

6。细胞因子和趋化因子与HCM的识别

主成分分析用于评估协会与HCM的化验细胞因子和趋化因子。大多数方差反映了PC1 (66.2%)、PC2(6.1%)、生物(5.6%)、PC4(4.4%),和PC5(3.6%)在所有的病人。所描述的数据,82.3%的总方差被PC1反映,PC2,生物,PC4。因此,PC1 PC2、生物和PC4被用于进一步分析。逻辑回归分析表明PC1和生物与中枢神经系统隐球菌感染有关,但PC2和PC4没有。风险比为2.460(95%的机密区间(CI): 1.566 - -3.889)患者高PC1 ( )和0.229(95%置信区间:0.081—-0.644)患者生物( )。组件显示每个变量方差的载荷PC1是由积极的加载促炎细胞因子得分,如CD40L、il - 1β引发,白介素、肿瘤坏死因子-α;此外,抗炎细胞因子,如干扰素-α2、肿瘤坏死因子-β和引发,也作出了积极贡献,PC1得分。最后,生物是主要由MCP-1, il - 6,并引发(图3(一个))。这些发现表明,HCM的发病机制涉及促炎和抗炎细胞因子。

7所示。识别相关的细胞因子和趋化因子与HICP HCM患者的不良结果

我们确定了另外五个人电脑评估方差在细胞因子/趋化因子水平39 HCM患者。PC1负责65.2%的方差;PC2,为7.4%;生物,为5.9%;PC4,为4.9%;和PC5 3.5%。因此,PC1 PC2、生物和PC4反射83.3%的方差。斯皮尔曼的相关分析表明,PC1与脑脊液淋巴细胞数显著相关( , )和ICP ( , );生物与CSF隐球菌数显著相关( , )与脑脊液淋巴细胞计数(呈负相关 , );和PC4呈正相关,外周血CD4细胞计数( , )。线性回归用来分析脑脊液之间的关系隐球菌计数和PC1、PC2生物、PC4外周血CD4细胞计数,脑脊液淋巴细胞计数。我们的数据表明,只有生物紧密接近更高的脑脊液隐球菌(6.972(95%置信区间:2.471—-11.473), )。组件加载表明生物正由gm - csf、il - 6,引发负面的il - 4。

在39 HCM患者中,19 嗯₂O和20 嗯₂o .使用逻辑回归分析的因素可能影响ICP,包括外周血CD4细胞计数,CSF隐球菌数,和脑脊液淋巴细胞计数,当他们发现与PC1显著相关,PC2,生物,PC4。结果表明,风险比 嗯₂O为3.490(95%置信区间:1.456—-8.361)患者高PC1 ( ),0.954(95%置信区间:0.922—-0.988)患者脑脊液淋巴细胞计数(高 ),和0.912(95%置信区间:0.852—-0.977)患者CD4细胞计数( )。相比之下,CSF隐球菌计数( ),PC2 ( ),生物( ),和PC4 ( )没有成为发展的危险因素 嗯₂O。

组件加载显示PC1是由CD40L、il - 12、il - 1β干扰素-α2、肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-β、il - 4和il - 10(图3 (b))。此外,皮尔逊相关分析和最佳回归表明PC1相关炎性因子il - 1β( , ),肿瘤坏死因子-α( , ),IL-12p40 ( , ),IL-12p70 ( , ),和CD40L ( , )和抗炎细胞因子il - 4 ( , ),il - 10 ( , ),干扰素-α2 ( , ),和肿瘤坏死因子-β( , )(图4)。这一发现表明,促炎和抗炎细胞因子/趋化因子为HICP作出贡献。

不良结果发生在9例HCM患者39:2例死亡,7 10周随访期间患者接受ventriculoperitoneal分流手术。CD4细胞计数,CSF真菌负担,脑脊液淋巴细胞计数,PC1, PC2,生物,PC4, ICP用于逻辑回归分析。我们的数据表明,只有CSF真菌负担不良结果的危险因素(风险比:1.4(95%置信区间:1.0—-1.8), ),而PC1 ( ),脑脊液淋巴细胞计数( ),PC2 ( ),生物( ),PC4 ( ),和CD4 ( )与不良临床结果没有显著相关性。

8。讨论

在目前的研究中,我们调查了17趋化因子/细胞因子水平的脑脊液样本82名患者,包括17个病人没有感染艾滋病毒,艾滋病患者26但没有中枢神经系统感染,患者和39个艾滋病毒厘米或HCM患者(19 嗯₂O和20 嗯₂O),为了研究细胞因子/趋化因子之间的关联在脑脊液和HICP HCM患者。我们的数据表明,(1)降低外周血CD4细胞计数,降低脑脊液淋巴细胞计数都是与HICP联系在一起;(2)预处理的趋化因子/细胞因子CD40L、il - 12、il - 1β,正α2、肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β与隐球菌感染密切相关,HICP HCM患者(此外,IL-5, il - 6、引发和IL-1Ra单独水平隐球菌感染);和(3)il - 6、gm - CSF和引发水平与CSF真菌负担呈正相关,与HCM患者的不良预后相关。

隐球菌感染艾滋病被认为是一种先进的指标阶段,特点是低CD4细胞计数。因此,我们的研究结果表明,CD4细胞计数较低不仅HCM收购的危险因素也与HICP有关。也就是说,HCM患者 嗯₂O CD4细胞计数低于那些 嗯₂o .这一发现是在协议与一些先前发表的研究(18,19),但它是由Bicanic反驳等的研究。5]。高的原因可能是真菌负担出现的必要条件但不是充分发展的高压(5]。

人们普遍认为细胞因子与HCM的免疫发病机理有关11,15,20.]。同意这一点,我们的研究结果表明,HCM患者CSF水平的细胞因子和趋化因子高于non-HIV病人甚至没有感染中枢神经系统的感染艾滋病毒的病人。特别是,HCM患者CSF Th1细胞因子水平的增加(如肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-β干扰素-γ、il - 10、il - 12), Th2细胞因子(il - 4、IL-5、il - 6和il - 10),和巨噬细胞细胞因子(如引发,il - 10和MCP-1),指示一个CSF Th1-Th2细胞因子的不平衡状态。Th1-Th2细胞因子平衡主机是深刻与结果相关的感染由细菌引起的。Th1细胞因子通常伴随着对隐球菌的保护性反应,而Th2细胞因子与主机的能力来有效地控制隐球菌感染。然而,夸张Th1反应可能导致广泛的炎症和不良临床结果(21,22]。在我们的研究中,CSF Th1细胞因子白介素和肿瘤坏死因子的水平α是与HCM和HICP呈正相关。因此,夸张Th1反应可能发挥关键作用在CM收购以及HICP艾滋病毒阳性患者。

Th2反应被认为是一把双刃剑在脑隐球菌病的发病机制,也随着Th2细胞因子激活巨噬细胞细胞因子的释放。它已经表明,Th2细胞主要在隐球菌感染的早期阶段23]。在感染艾滋病毒的人,减少的百分比Th1细胞CD4 + T细胞中可以检测到,而Th2细胞发现增加的频率(24,25]。最重要的Th2细胞因子il - 4、il - 6和il - 10,这被认为是巨噬细胞激活介质。事实上,IL-4-activated巨噬细胞与不受控制的隐球菌脑膜炎(26,据报道,il - 4水平降低感染艾滋病毒的病人经过有效治疗口腔念珠菌病(27]。在我们的研究中,HCM患者HICP更高水平的Th2细胞因子il - 4, IL-5, il - 6和il - 10,可能会导致巨噬细胞激活。实际上,巨噬细胞细胞因子(如引发)明显升高HCM患者和HCM患者HICP。有趣的是,我们的数据表明,升高但不足il - 4与HICP和更高的脑脊液隐球菌计数。这是生物在图中反映出来3 (b)il - 4是负面生物太胖。因此,在协议与以前的研究(26),我们的研究结果还表明,il - 4与控制有关,严重的CM。

关于Th1-Th2平衡,据报道,CD40L激活巨噬细胞产生免疫抑制il - 10,以及Th1细胞因子IFN -γ优化CD40L-induced巨噬细胞活化,从而诱导il - 10的开关IL-12p70生产和促进macrophage-mediated Th1 T细胞扭曲(28]。基于这一发现,我们现在的发现,我们假设扭曲Th1-Th2失衡通过CD40L-activated巨噬细胞恶化隐球菌在中枢神经系统感染。

Cryptococcus-specific CD4 + T细胞记忆的反应与HCM患者的预后相关。贾维斯等人的一项研究报道,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α生产Cryptococcus-specific CD4 + T细胞记忆比死去的患者生活在提高患者(29日]。进一步,提高预处理脑脊液浓度il - 4、il - 6,引发,il - 10, IL-17,干扰素γ和肿瘤坏死因子-α早期预测的风险HCM患者的死亡率和虹膜(15]。尽管HICP和细胞因子配置文件承认与死亡率有关CM患者(3,20.),我们没有观察到直接影响HICP和基线CSF细胞因子/趋化因子资料在本研究死亡率。这可能是部分原因是ventriculoperitoneal分流器放置在患者HICP,哪个过程被大大降低HCM患者的死亡率(3),部分原因是甘露醇作为药物来缓解中国HICP减少死亡率(30.,31日]。

我们目前的数据证实了我们和其他人的研究人员的发现,感染艾滋病毒的患者CM患者脑脊液淋巴细胞数显著低于阴性厘米(17,32]。进一步说,目前的研究结果表明,较低的患者CD4细胞计数外周血淋巴细胞计数,CSF展览一个不受控制的细胞因子/趋化因子水平的增加和ICP。这可能是因为在外周血淋巴细胞计数,降低脑脊液表明免疫状态差,这可能有助于隐球菌在血液和脑脊液中扩散传播。

虽然我们的研究提出了一些相关的结果,我们的研究的局限性也必须承认。一项小规模研究表明,艾滋病毒RNA在HCM患者的CSF负荷高于没有隐球菌感染的患者的CSF (33]。然而,我们没有测量CSF hiv rna负载在这项研究中,所以我们无法确定是否与细胞因子/趋化因子水平有关。另一个限制是,CSF隐球菌抗原效价没有测量。一项研究表明,CSF隐球菌抗原效价与CSF真菌负担(34),所以它可能是有意义的评估之间的关系CSF隐球菌抗原效价和CSF细胞因子/趋化因子。然而,我们评估CSF真菌数之间的关系,而不是CSF隐球菌抗原效价,脑脊液细胞因子/趋化因子浓度。是合理评估CSF隐球菌抗原效价之间的关系和CSF细胞因子/趋化因子在未来HCM患者。

总之,我们的研究结果表明,增加水平的促炎细胞因子(CD40L、il - 12、il - 1β和肿瘤坏死因子-α)和抗炎细胞因子(IL-1Rα肿瘤坏死因子-β,正α)脑脊液中扮演了一个角色发展的CM和HICP感染艾滋病毒的病人。特别是,趋化因子和细胞因子引起的级联的扭曲Th1-Th2平衡和低CD4细胞计数一起为HICP HCM患者的发展作出贡献。

数据可用性

所有的数据都是包括在手稿中。

信息披露

投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

作者的贡献

LJX YKC, BZ设计研究。YZG和YZZ收集数据。ZXY分析数据。YH、YX和RT收集样本。LJX写道。YFX和XMP实验室进行测试。一派徐和郭雍正是共同第一作者。

确认

我们感谢艾滋病病房的工作人员在第一附属医院,浙江大学医学院。这项工作是由(1)中国科技重大项目13五年计划期间(2017年2018 zx10302104 zx10202101 - 002 - 006)和(2)的独立研究基础的国家重点实验室诊断和治疗传染病的,第一附属医院、浙江大学医学院(491010A61703)。

引用

1. j . a . Veltman c . c .布里斯托和j . d . Klausner”脑膜炎在艾滋病毒检测阳性患者在辅助撒哈拉非洲:复习一下,”国际艾滋病协会杂志》上,17卷,不。1,p。19184年,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . Loyse h . Thangaraj p·伊斯特布鲁克et al .,“隐球菌脑膜炎:改善基本抗真菌药物在资源贫乏的国家,”《柳叶刀传染病,13卷,不。7,629 - 637年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 银行另一位名叫j·r·格雷比尔·j·索贝尔,m . Saag et al .,诊断和管理的颅内压增加艾滋病和隐球菌脑膜炎患者。NIAID真菌病研究小组和艾滋病合作治疗组,“临床感染疾病,30卷,不。1,47-54,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·n·贾维斯,t . Bicanic a Loyse et al .,“死亡率的因素相结合的501名艾滋病患者隐球菌脑膜炎:对改善结果,“临床感染疾病,卷。58岁的没有。5,736 - 745年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t . Bicanic a . e .这g . Meintjes et al .,”关系的脑脊液压力、真菌负担和结果隐球菌脑膜炎患者进行串行腰椎穿刺,”艾滋病,23卷,不。6,701 - 706年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j .纽约伯帝,李维斯,p . Riordan-Eva和p . j .伊斯特布鲁克”提出了颅内压合并隐球菌脑膜炎:免疫重建炎性综合症或复发性隐球菌病?”《华尔街日报》的感染,51卷,不。2、165 - 171年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 美国Sungkanuparph, s . g .填料,p . Chetchotisakd et al .,“隐球菌免疫重建炎性综合症艾滋病抗逆转录病毒治疗后患者隐球菌脑膜炎:前瞻性多中心研究,“临床感染疾病卷,49号6,931 - 934年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. e·j·罗伯逊g . Najjuka m·a·创建人et al .,“新型隐球菌体外胶囊大小与颅内压和宿主免疫反应在艾滋病隐球菌脑膜炎,”《传染病杂志》上,卷209,不。1,第82 - 74页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·阿巴西d . r . Boulware, j .大黄酸“隐球菌脑膜炎:诊断和管理更新”目前热带医学报告,卷2,不。2、90 - 99年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. o . Ogbuagu和m·维兰纽瓦”广泛的中枢神经系统隐球菌病呈现作为先进的艾滋病患者免疫重建综合症:报告的案例和评审管理困境和策略,”传染病报告》第六卷,没有。4 p。5576年,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . r . Boulware d . b . Meya t . l . Bergemann et al .,“临床特征和血清生物标志物在艾滋病毒免疫重建炎性隐球菌脑膜炎后综合症:前瞻性队列研究,“《公共科学图书馆·医学》杂志上,7卷,不。12篇文章e1000384 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. y郑,h .周,y, z, b .他和m .他“免疫重建炎性的免疫发病机理与高活性抗逆转录病毒疗法在艾滋病相关综合症,”艾滋病研究和人类逆转录病毒,30卷,不。12日,第1202 - 1197页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 冈本t . Yoshio h . k . Kurasawa y, s . Hirohata和s . Minota“il - 6,引发、IP-10 MCP-1和g - csf是脑脊液显著增加,但不是在中央神经精神病学的红斑狼疮患者血清,”红斑狼疮,25卷,不。9日,第1003 - 997页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . Rodriguez-Smith y . c .林w·l·蔡et al .,“脑脊液细胞因子与无菌性脑膜炎和血脑屏障功能新生儿发病多系统炎症性疾病:在新生儿中枢神经系统生物标志物检测出现多系统与中枢神经系统炎症,炎性疾病相关”关节炎& Rhematology,卷69,不。6,1325 - 1336年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j . n . Jarvis g . Meintjes t Bicanic et al .,“脑脊液细胞因子资料预测风险的早期死亡率和免疫重建炎性综合症艾滋病隐球菌脑膜炎,”PLoS病原体,11卷,不。4篇文章e1004754 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j . r .完美,w·e·Dismukes f•德龙et al .,“临床实践指南管理隐球菌病:由美国传染病学会2010年更新,“临床感染疾病,50卷,不。3、291 - 322年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. l .徐张x, y郭et al .,“独特的隐球菌脑膜炎临床特征在中国患者没有诱发疾病对患者诱发疾病,”医学真菌学卷,57号8,944 - 953年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . e . Scriven l·m·格雷厄姆·c·舒兹et al .,“HIV-1-associated脑脊液免疫反应的隐球菌脑膜炎:巨噬细胞激活,相关疾病的严重性,抗逆转录病毒疗法的效果,”获得性免疫缺陷综合征杂志》上,卷75,不。3、299 - 307年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. n .称重传感器、t·s·哈里森和j·n·贾维斯,“隐球菌免疫重建炎性综合症”,当前舆论传染病,26卷,不。1,保险,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. d·j·莫拉·l·r·Fortunato l . e . Andrade-Silva et al .,“细胞因子相关资料录取可以结果与隐球菌脑膜炎艾滋病患者,”《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。第三条e0120297, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. y Koguchi k .川上,“隐球菌感染和Th1-Th2细胞因子的平衡,”国际免疫学检查,21卷,不。4 - 5,423 - 438年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 美国Marais说g . Meintjes m . Lesosky k·a·威尔金森和r·j·威尔金森”Interleukin-17介导发病机理的差异HIV-1-associated结核性和隐球菌脑膜炎,”艾滋病,30卷,不。3、395 - 404年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. b . l .江:林,z . Cheng,问:你,”表达的效果virulence-associated出局区RNA解旋酶mRNA的失衡Th1-Th2新型隐球菌脑膜炎患者的CSF细胞因子,”欧洲临床微生物学和传染病》杂志上,30卷,不。12日,第1487 - 1483页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . a . Klein j . m . Dobmeyer t . s . Dobmeyer et al .,“示范的Th1 Th2细胞因子改变hiv - 1感染过程中使用胞质细胞因子检测单个细胞水平通过流式细胞术,”艾滋病,11卷,不。9日,第1118 - 1111页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. l . Gorenec s Zidovec Lepej,即Grgic et al .,“比较Th1、Th2 Th9, Th17细胞因子和Th22概要文件在急性和慢性hiv - 1感染,”微生物发病机理卷,97年,第130 - 125页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. w . Stenzel,穆勒,g·科勒et al .,“il - 4 / IL-13-dependent替代激活巨噬细胞而不是小胶质细胞与不受控制的脑隐球菌病有关,”美国病理学杂志》上,卷174,不。2、486 - 496年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. l . x, z . Liu江et al .,“Th1 / Th2 / Th17细胞因子的动态变化和人类βdefensin 2感染艾滋病毒的患者口腔念珠菌病在高活性抗逆转录病毒疗法的第一年,”档案口腔生物学卷,92年,第67 - 62页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. k . n . Luheshi g·戴维斯,大肠Poon韦根,m·麦考特和j·莱格,“Th1细胞因子更有效比Th2细胞因子许可CD40-activated人类巨噬细胞体外抗肿瘤功能,“欧洲免疫学杂志,44卷,不。1,第172 - 162页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j·n·贾维斯,j . p . Casazza h·h·斯通et al .,”的表现型Cryptococcus-specific CD4 +记忆t细胞应答与疾病的严重程度和结果在艾滋病隐球菌脑膜炎,”《传染病杂志》上,卷207,不。12日,第1828 - 1817页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c . z, y, j . Cheng Cheng y Chi,和h,“使用甘露醇在感染艾滋病毒的患者隐球菌脑膜炎症状,”药物发现和治疗,10卷,不。6,329 - 333年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. l·p·g .问:z . y . Liu Wang朱et al .,“隐球菌脑膜炎的诊断和治疗专家共识,”中华Nei客卷,57号5,317 - 323年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . y . Liu Kang郑胜耀吴et al .,“艾滋病毒感染和免疫之间的不同特征的隐球菌脑膜炎患者在中国西南,”医学真菌学,55卷,不。3、255 - 261年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c·k·s·j·c·h·Peng Chen Ho et al .,“检测艾滋病毒RNA水平眼内和艾滋病患者的脑脊髓液隐球菌,”Ophthalmologica,卷219,不。2、101 - 106年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. t . Kabanda m . j . Siedner j . d . Klausner c . Muzoora和d·r·Boulware“即时诊断和预测的隐球菌脑膜炎隐球菌抗原在脑脊液侧流试验,”临床感染疾病,卷。58岁的没有。1,第116 - 113页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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