文摘

医疗系统在全球范围内正面临着日益增长的需要了解心力衰竭(HF)的发病机制背后的机制,被认为是全世界发病率和死亡率的主要原因。高浓度的炎症介质在心力衰竭患者已确定,主要表现的先天免疫反应介导的模式识别受体(PRRs)。toll样受体(通常),哪些属于PRRs,受其分子的释放模式(pamp)和有关的分子模式(抑制)生成先天免疫反应。越来越多的新兴数据表明TLR信号通路分子参与了心衰的进展。本文报导的新数据,对于通常的激活失败的心,关注TLR2, TLR3, TLR4和TLR9识别,建议潜在的使用通常的治疗目标。

1。介绍

心力衰竭(HF)是一种复杂的临床综合征,发生在结构或功能障碍的心室充盈性或射血的血液在心脏不能泵足够维持血液流动,满足身体的需要。高频是全球发病率和死亡率的主要原因,它越来越多地影响到数以百万计的人(1,2]。有三种类型的高频,左心衰,右侧高频,和充血性心力衰竭,根据美国心脏协会的分类。有两种奔袭高频:一是收缩期心衰,这意味着左心室失去收缩能力通常导致心脏不能泵与足够的力量,推动血液循环;另舒张期心力衰竭,这意味着左心室失去了放松的能力通常导致心脏不能正常充满血液在休息期间之间。右侧高频通常发生在右心室失去能力充满正常或注入血液。充血性心力衰竭描述心脏的条件,当血液流出比正常慢,血液回到心脏静脉备份,导致拥堵在人体组织中,包括手臂、腿部,脚踝,脚,和肺。

心力衰竭是由许多损伤心肌的条件。缺血性心脏病(IHD)是一个高频根据流行病学研究的主要原因。在临床试验中,高频归因于IHD在大约70%的患者3]。其他常见的原因是参与心力衰竭的恶化,包括扩张型心肌病(DCM),原因不明的心肌病、高血压、心房纤颤、感染、过度饮酒,代谢综合征,动脉粥样硬化疾病、心肌炎、心肌病由于炎症(1,4]。

越来越多的证据支持,炎症与心力衰竭的发病机制(4,5]。心脏的炎症可能导致高频在大约10%的情况下的最初原因不明的心肌病(6,7]。各种传染性生物体以及毒素和药物,通常在起源病毒后,可能会引起心肌炎。高频和炎症之间的关系在1990年被首次发现Levine et al .,肿瘤坏死因子水平升高的报道α(肿瘤坏死因子α)在心衰患者减少射血分数(8]。大量研究表明,心力衰竭患者表现出提高循环其他炎性细胞因子的水平,如白介素- 1 (IL)β和il - 6,几个趋化因子,包括单核细胞化学引诱物肽- 1 (MCP),引发,巨噬细胞炎性蛋白- 1 (MIP)α,galectin-3 [9- - - - - -14]。这些数据表明,增加系统性HF患者的炎性细胞因子水平可能反映了重要的致病机制。系统代谢紊乱引起亚细胞组分异常,如氧化应激、线粒体功能障碍,内质网(ER)压力,和受损的钙处理,导致受损心肌松弛(15]。除了心肌本身,一些组织和细胞,包括白细胞、血小板、组织巨噬细胞和内皮细胞,可以导致炎症。在高级阶段,增加亚细胞组分异常,炎性细胞浸润,神经体液的激活,以及他们的恶性循环导致心肌细胞损伤和死亡和心肌纤维化,导致损伤的心脏舒张和收缩功能,导致高频(15,16]。此外,这些炎症介质可以作为相关疾病严重性和心力衰竭预后的标志(17- - - - - -21]。重要的是,观察高频和炎症标记物之间的联系减少和射血分数保留组(22]。

简而言之,炎症中扮演着一个关键的角色在心肌缺血和高频的发展。越来越多的证据正在探索toll样受体的功能通常在炎引起心力衰竭。在本文中,我们将关注的角色通常在高频的进展,更新最新发现。

2。模式识别受体(PRRs)

在心肌细胞炎症信号通常发生心肌损伤早期反应。先天免疫激活是一个关键的心力衰竭的发病机理。曼的研究显示先天免疫之间的密切相关性和心力衰竭。从患者移植基因阵列从心脏缺血性心肌病(ICM)、特发性扩张型心肌病,病毒性心肌病、和nonfailing心显示不同表情的先天免疫基因相比,心脏衰竭的nonfailing心,和高水平的炎症介质已确定患者的心脏;这个观察表明激活先天免疫系统的可能性在失败的心11,23]。

心脏先天免疫反应,这对稳态响应和组织修复是必不可少的,是由germline-encoded PRRs,包括通常、视黄acid-inducible gene-I-like受体,nucleotide-oligomerization域受体(NLRs), c型凝集素受体(clr)和absent-in-melanoma 2受体(24,25]。PRR识别的策略是基于其为病原体检测的本构和守恒的分子模式(pamp),包括细菌的碳水化合物、核酸、细菌肽,肽聚糖,lipoteichoic酸,N-formylmethionine、脂蛋白、真菌葡聚糖和壳质。PRRs还可以识别内源性压力信号称为有关分子模式(抑制),包括尿的酸,细胞外ATP和其他化合物(26]。最近,它已成为明显,心脏PRRs也认识到内生基质材料的分子模式发布的死亡或受伤的心肌细胞(11]。细胞死于意外坏死、necroptosis或二级凋亡释放胞质内容到细胞外空间,从而启动炎症反应通过参与细胞外和细胞内PRRs的合奏。

3所示。TLR信号通路

通常属于PRRs,参与炎症反应在高频(27]。到目前为止,13通常已确定在哺乳动物中,人类10和12中发现老鼠;通常是I型跨膜糖蛋白组成细胞外,跨膜和胞内域(28,29日]。通常分为两个主要群体根据他们的亚细胞定位;TLR1、TLR2和TLR4、TLR5 TLR6,质膜和TLR11表达,而TLR3 TLR7, TLR8, TLR9识别存在于核内体30.,31日]。

通常通常函数作为PAMP时检测的二聚体。个人通常不同招募的成员组人数/ il - 1受体(行动)domain-containing适配器(32]。五个行动domain-containing适配器已确定,即骨髓分化因子88 (Myd88) Myd88 adaptor-like蛋白质,行动domain-containing适配器蛋白质诱导干扰素(IFN)β介导的转录因子(TRIF) TRIF-related衔接分子(电),和一个无菌α——和犰狳motif-containing蛋白质33,34]。基于特定适配器招募通常,TLR信号可以分为两个途径,即Myd88-dependent和Myd88-independent通路。除了TLR3,通常与适配器Myd88蛋白交互。TLR3使用TRIF作为适配器蛋白质属于Myd88-independent通路,而TLR4触发Myd88-dependent和Myd88-independent通路(35]。这些信号通路激活大量的转录因子,如核因子-κB (NF -κB)和干扰素(IFN)监管因素(irf),随后诱导促炎细胞因子的生产和干扰素,分别为(36]。

Myd88-dependent途径启动后通过Myd88 TLR激活(37]。后来,Myd88新兵il - 1的死亡领域receptor-associated激酶4 (IRAK4)和激活其他伊拉克的家庭成员之一,也就是说,IRAK1或IRAK2。然后,伊拉克的分离从My88-IRAK复杂和激活TNF receptor-associated因子6 (TRAF6),这与转化生长因子-β活化激酶1 (TAK1) TAK1-binding蛋白1 (TAB1), TAB2 [33]。TAK1然后激活抑制性的复杂κ(我κB)激酶α(IKKα)/ IKKβ/ IKKγ导致我κB磷酸化。磷酸化我κB分离复杂和激活转录因子NF -κNF - b的激活κB把原子核和诱发多种促炎细胞因子的表达。除了激活IKK复杂,TAK1可以激活增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路,包括细胞外signal-regulated激酶途径,c-Jun n端激酶途径和p38通路。MAPK信号通路激活转录因子可以激活蛋白1 (AP-1)。激活NF -κB和AP-1有助于促炎细胞因子的表达,如il - 6、il - 1、TNFα(图1)。


图1
通常在心脏细胞的激活pamp和抑制心脏衰竭。心脏细胞表达多种通常主要TLR2 TLR3, TLR4和TLR9识别。潮湿和PAMP时分子,包括内毒素、HSP60, HMGB1, ROS,过渡委员会,脂蛋白,病毒RNA,和mtDNA参与心力衰竭。脂蛋白激活TLR2已报告。内毒素,HSP60, HMGB1、ROS和过渡委员会已经表明TLR4激活。可以被TLR3 dsRNA。TLR9识别可以识别mtDNA诱导免疫反应。对TLR信号有两种途径,包括Myd88-dependent Myd88-independent信号通路。TLR2和TLR9识别利用Myd88-dependent通路。TLR3使用Myd88-independent通路。 TLR4 employs both Myd88 and TRIF as adaptor proteins. Note that TLR3 and TLR9 are predominately located within endosomes. In the Myd88-dependent signaling pathway, stimulation of TLR triggers association of My88, which in turn recruits the IRAK family, and subsequently, TRAF6 is also recruited to the receptor complex by associating with phosphorylated IRAKs. Ubiquitylation of TRAF6 induces the activation of TAK1, which phosphorylates both MAPK kinases and the IKK complex consisting of IKK-α、IKK -β,IKKγ。然后IKK复杂的磷酸化κB,然后ubiquitylated随后退化。这个结果让NF -κB可能促使细胞核和诱导其目标基因的表达。TRIF发挥重要作用通过TLR3和TLR4 Myd88-independent途径。TRIF与TRAF6,激活TBK1 IKK -ε转录因子irf的磷酸化。TRIF还可以促进NF -κB激活。TRIF新兵TRAF6并激活TAK1,进而激活了NF -κB和MAPK通路。这些信号通路导致细胞因子的表达。炎症诱发细胞损伤和死亡,导致心脏功能障碍和心力衰竭进展。

也被称为TRIF-dependent通路,irf Myd88-independent途径会导致激活和NF -κb,这个途径是由TRIF和有轨电车。有轨电车是一种特殊的适配器连接TLR TRIF。招聘后,TRIF与TRAF6,激活TRAF家庭member-associated NF -κB activator-binding激酶1 (TBK1)和IKK -εirf的磷酸化。激活irf把核诱导干扰素的生产。在另一种类型的信号,TRIF能促进NF -κB激活。TRIF新兵TRAF6并激活TAK1,进而激活NF -κB和MAPK通路。激活NF -κB和AP-1有助于促炎细胞因子的表达,而激活IRF3导致干扰素的表达(图1)。

4所示。TLR信号和高频

最近,越来越多的证据显示参与先天免疫激活介导的心肌通常在高频12]。通常表示在各种类型的心脏细胞,包括内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞(38]。相对TLR mrna表达水平的人类心脏遵循秩序TLR4 > TLR2 > TLR3 > TLR5 > TLR1 > TLR6 > TLR7 > TLR8 > TLR9识别> TLR10 [11,39]。这些通常不仅存在不同的表情,在心力衰竭的发展也执行不同的功能。接下来,我们将讨论几个重要的通常,包括TLR2 TLR3, TLR4和TLR9识别与高频(图有关1、表1)。

表1
4.1。TLR2

TLR2位于细胞表面,随着TLR1或TLR6,识别各种pamp,包括脂蛋白、肽聚糖,lipoteichoic酸,酵母聚糖、甘露聚糖、粘蛋白(37]。临床研究表明,有一个可能的免疫作用脂蛋白在慢性心力衰竭40]。

TLR2的发病机理中起着重要的作用不同心脏疾病和调节doxorubicin-reduced DCM和高频41]。早期的报告显示,TLR2在心肌细胞表达,是一个参与者在这些细胞氧化应激反应,并导致心脏功能障碍的发病机制的主要因素(42]。血管内皮细胞也表达高水平的TLR2炎性细胞因子的刺激,这表明TLR2可导致内皮闲暇的炎症(43]。在治疗研究中,马等人证明了堵塞的TLR2降低死亡率和减毒doxorubicin-induced心脏功能障碍和抑制TLR2显示潜在作用治疗扩张型心肌病(41]。

在小鼠模型中,TLR2参与心脏重塑心肌梗塞(MI)后,保护心脏功能,提高生存率,以及心肌梗死后心肌纤维化的衰减TLR2 KO小鼠观察(44]。不良心脏损伤后心室重塑是一个高频的关键决定因素。其他TLR2研究与TLR4陪同。激活TLR2和TLR4恶化的心脏和大脑缺血性损伤的心肌梗死和中风动物模型(45]。一项研究指出,TLR2和TLR4影响自主调节心率,和老鼠缺乏TLR2和TLR4表现出减少基础心率(46]。

此外,增加了TLR2的表达和信号被发现有助于激活先天免疫的受伤的心肌,表明TLR2可促进心肌炎症在高频44];然而,另一项研究表明,TLR2表达式在慢性心力衰竭患者相似的价格相比对照组(47]。总之,证据表明,抑制TLR2降低心力衰竭的恶化(表1)。

抑制TLR2信号而言,抗体设计。T2.5是anti-TLR2抗体与治疗的潜力。此外,T2.5发现防止血管紧张素通过抑制巨噬细胞招聘II-induced心脏纤维化和炎症在心脏48]。

4.2。TLR3

TLR3局部核内体和识别病毒双链RNA(极),小干扰RNA, self-RNA来自受损细胞(49]。

很少有研究在高频TLR3病毒造成炎症相关讨论。Enterovirus-induced心肌损伤可以导致严重的心力衰竭。TLR3扮演着一个重要的角色在天生的抗病毒反应的起始。Hardarson et al。50)报道,TLR3 KO老鼠更容易脑心肌炎病毒感染和特色高病毒载量的心脏和TLR3参与调停抵御病毒诱导心肌损伤。

另一个王等人的研究报道TLR3缺乏新生儿心脏受损的展出在心肌梗死后心脏功能和大的梗塞大小来控制相比,这表明,TLR3也与高频(51]。同样,陈等人报道,TLR3信号参与发布的MI和细胞外的RNA在心肌缺血再灌注(I / R)损伤,这可能导致心肌炎症(52]。

TLR3主要保护心脏免受病毒感染;然而,TLR3也介导炎症可能加剧心脏损伤(表的影响1)。

4.3。TLR4

所有已知的人类通常在心脏和最重要的是,发现TLR4的水平最高的相对于其他通常的心(23]。TLR4心肌炎症中起关键作用,包括心肌炎、心肌梗死,心肌I / R损伤,高频,主动脉瓣疾病、动脉粥样硬化和高血压(27,53]。

TLR4位于质膜,对其配体和触发一系列的炎症信号通路(54]。TLR4是激活脂多糖(LPS),辅因子,如集群分化14日骨髓分化因子2 (MD2)和脂多糖(LPS)结合蛋白(55,56]。增加细菌的水平有限合伙人已经证明了在高频57]。内毒素是一个有限合伙人组成的大多数革兰氏阴性细菌的外膜。内毒素可以绑定到TLR4 / MD2复合物,导致后续的炎症,并参与开发和动脉粥样硬化的进展和随后的冠状动脉疾病和高频58]。另一份报告也显示,心脏功能TLR4缺乏小鼠脓毒性休克后并不影响或心肌缺血59]。

TLR4还可以识别外源性配体,如从呼吸道合胞体病毒融合蛋白,glycerophosphatidylinositol锚从寄生虫31日]。在小鼠模型中,利雅得et al。60报道说,柯萨基病毒感染TRIF缺乏小鼠会导致严重心力衰竭的感应和死亡率100%,显示TLR4-dependent抑制干扰素的抗病毒细胞因子-β。相比之下,柯萨基病毒感染增加了心脏的il - 1水平β但不是在和地震- WT老鼠TLR4不足的,TLR4删除可能从高频保护这些动物61年]。从一个角度来看,很可能TLR4的角色模糊对保护心脏免受病毒。

一些内源性配体,如热休克蛋白(HSP),高机动组框1 (HMGB1)、活性氧(ROS)和细胞外基质成分,可被TLR4 [31日,62年]。这些配体与高频相关联。HSP60更是表达终末期心力衰竭并提出异常贩运到细胞表面,这可能是早期触发肌细胞损失和心力衰竭的恶化63年]。HMGB1已经建立心肌炎症的一个重要中介和与心衰的进展。中场的研究等。64年)表明,HMGB1血浆浓度升高在高频和心力衰竭患者与疾病严重程度相关。活性氧可以修改膜组件和可能导致释放的因素相互作用和激活TLR4诱导心肌细胞凋亡和高频10,65年]。Tenascins代表一个四口之家multimeric细胞外基质糖蛋白(66年]。血清水平tenascin C (TNC)与心衰的严重程度(67年]。Maqbool et al。68年)报道,过渡委员会可以刺激TLR4上调il - 6的表达,导致心力衰竭的恶化和进展。

Doxorubicin-induced系统性炎症是由upregulation TLR4和内毒素泄漏的69年]。TLR4是doxorubicin-induced DCM和高频TLR2调节。但与TLR2的角色,马等人表明TLR4的发展中发挥了独特的功能doxorubicin-induced DCM和堵塞放大TLR4-exacerbated心脏功能障碍和纤维化的炎症(41]。

刘等人。70年指出表达式,配体结合能力,促炎TLR4在心肌细胞调节的功能长期MI隔绝,促进炎症和加剧高频。TLR4表达的不仅是心肌细胞也激活单核细胞的主要功能和大幅增加对抑制的反应。类似于TLR2, TLR4表达在血管内皮细胞高水平;这一发现表明内皮炎症闲暇的贡献(43]。外周单核细胞增多可能影响高频急性心肌梗死(AMI)后的发展。激活在单核细胞TLR4在促炎细胞因子的合成起着重要的作用。激活TLR4通过Cardiomyocytic炎症反应与高频AMI后(26]。

TLR4也在小鼠心肌I / R损伤促炎作用。在一项研究中,TLR4缺乏小鼠持续的小梗死灶和表现出更少的心肌I / R损伤后炎症(71年]。另一项研究表明,抑制TLR4的原位小鼠模型显著降低I / R损伤和炎症反应的标志(72年]。

研究表明TLR4表达增加晚期心力衰竭患者的心脏73年,74年]。其他的研究表明,如果单核细胞TLR4表达明显高于慢性心力衰竭患者相比,控制和upregulation单核细胞TLR4可能导致慢性心力衰竭的病理生理学47]。TLR4与有害的炎症加重心脏损伤的影响,并抑制TLR4降低心力衰竭的恶化(表1)。

药理阻塞TLR4的不同分子的影响。他汀类药物是early-developed与新发现的药物抑制TLR4信号活动。他汀类药物中家庭,fluvastatin、辛伐他汀和阿托伐他汀,所有显示的TLR4和随后的炎症通路抑制活动能减轻血管炎症系统(48]。另一个分子eritoran, TLR4的拮抗剂,是非常有用的。抑制TLR4 eritoran可以减弱心肌缺血再灌注损伤(75年和心脏肥大的发展76年]。有一个新发现的辐射防护105 kDa蛋白质RP105, TLR4的监管机构和重要的治疗目标,它可以防止I / R损伤通过抑制TLR4信号通路在老鼠模型中(77年,78年]。胃促生长素是另一个候选人抑制TLR4信号和对炎症的小鼠模型有保护效应通过TLR4心肌I / R损伤途径(79年]。

4.4。TLR9识别

TLR9识别是首次发现TLR-recognizing cytosine-phosphate-guanine (CpG)重复在心肌内微生物DNA和表达(80年,81年]。TLR9识别主要通过Myd88-dependent信号通路和刺激NF -κB和下游信号。证据表明在高频TLR9识别的参与。

刺激与细菌的DNA或CpG-rich DNA可以诱导心肌炎症和降低心肌细胞收缩性通过TLR9识别(82年]。另一个对脓毒症小鼠模型与幼童腹壁薄弱的研究表明TLR9识别KO老鼠心脏炎症和持续的心脏功能明显降低,表明TLR9识别促进心脏炎症和脓毒症(高频在幼童腹壁薄弱83年]。

线粒体DNA (mtDNA)类似于细菌的DNA,可能含有高含量的CpG激活TLR9识别(84年,85年]。最近的数据表明,mtDNA潮湿,激活TLR9识别(86年- - - - - -88年]。细胞外mtDNA激活NF -κB通过TLR9识别和可以诱导细胞死亡的心肌细胞(89年]。TLR9识别在心力衰竭的病理生理意义进行了研究。奥卡河等。86年)研究的mtDNA逃离自我吞噬细胞自主导致TLR9-mediated在心肌细胞炎症反应,可以诱发心肌炎和扩张型心肌病。DNase II是一种酸DNase溶酶体和扮演重要的角色在预防overload-induced高频压力。抑制或消融TLR9识别减毒心肌病的发展DNase II-deficient老鼠。TLR9识别KO老鼠显示改善压力overload-induced心脏功能障碍和炎症(86年]。相反,Velten et al。90年)表明,预处理与合成TLR9识别配位体1668 - thioate减毒后心脏肥大压力过载和推迟了心脏功能损失,导致左心室功能的长期保存。类似的研究显示另一个合成的TLR9识别受体激动剂激活磷酸肌醇3-kinase /蛋白激酶B信号通路和减毒病理性心脏肥大和高频91年]。所有这些数据表明,改变TLR9识别信号影响高频的发展尽管结果反映了一些实验模型的差异。

其他的研究表明,在舒张期心衰TLR9识别中扮演一个重要角色。sacro /内质网钙2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的)是管理活动的节点蛋白质舒张功能(92年]。Cardiomyocyte-specific删除SERCA2a导致舒张期心力衰竭(93年]。Dhondup et al。94年)报道说,在一个小鼠模型与舒张期心衰引起的cardiomyocyte-specific删除SERCA2a,持续激活TLR9识别引起心脏和全身炎症恶化SERCA2a depletion-mediated舒张期心衰。在另一个舒张期心衰引起的小鼠模型cardiomyocyte-specific删除SERCA2a, TLR9识别消耗在这些模型与相比减少了存活率SERCA2aKO控制老鼠;这一发现表明TLR9识别高频的一些子集的有益的作用[95年]。这些研究表明系统性TLR9识别激活和舒张期心力衰竭之间的联系。

在临床研究中,你们et al。96年]发现增加plasma-derived液在慢性心力衰竭患者与健康对照组相比,证明plasma-derived液携带mtDNA,可通过TLR9-mediated NF -触发炎症反应κB通路。另一项研究显示,等离子体水平升高的mtDNA从心力衰竭患者,和这个条件与死亡率增加有关97年]。有趣的是,TLR9识别只表示少量与其他通常[相比人的心里11,39),但在高频似乎发挥重要作用。这有点矛盾。实际上,线粒体是公认的关键球员在心肌梗死后心肌细胞细胞死亡和心肌病。TLR9识别是非常重要的识别mtDNA在线粒体中,这可能是关键。这些发现表明,TLR9识别信号通路参与炎症反应和心力衰竭的发病机制(表1)。

4.5。下游TLR信号的分子途径

TLR信号通路下游分子参与了心衰进展。Myd88是大多数tlr信号的核心和il - 1受体家族。一项研究指出,Myd88删除可以保护小鼠急性心肌炎的进展至终末期心力衰竭(98年]。其他两个研究表明,Myd88-mediated炎症信号导致CaMKII氧化,在心肌梗死后心脏肥大和死亡和封锁Myd88 ST2825或IMG2005防止急性心肌梗死后左心室扩张和肥大(99年,One hundred.]。IRAK4 Myd88可以招募伊拉克的家族成员,和删除IRAK4对生存有利的影响,在心肌梗死后左室重构(101年]。负调节炎症包括激活不同的信号通路在不同细胞类型参与心脏修复。IRAK-M发挥其抗炎行动通过抑制TLR / IRAK-1-dependent信号在巨噬细胞。遗传IRAK-M损失与强调炎症和增加膨胀的改造后梗死[102年,103年]。IKK及其下游目标,NF -κB,监管者的炎症和被激活在心脏疾病104年,105年]。迈尔等人的研究表明,cardiomyocyte-specific IKK / NF -κB激活诱导可逆的炎症性心肌病和高频106年]。弗朗茨等人的研究指出,删除的NF -κB亚基p50鼠标改进早期生存和降低心肌梗死后左心室扩张;这些发现表明NF -κ因此B可能是一个有吸引力的目标治疗心力衰竭(107年]。趋化因子MCP-1,下游TLR信号分子,被认为是一个高频的生物标志物108年]。

5。其他PRRs和高频

NLRs作为胞质传感器细胞内pamp和抑制。人类NLR家庭包括22个成员国,其中大部分共享一个守恒的三重结构组成的一个氨基半胱天冬酶招聘域(卡)或pyrin域,一个中央nucleotide-binding域NTPase活动,和c端富亮氨酸重复域协调配体传感(109年]。NLRP3属于NLR家族,一起凋亡speck-like蛋白质包含一张卡片,并形成了NLRP3 inflammasome。这个inflammasome代表一个复杂的细胞内蛋白质相互作用,引发成熟的促炎细胞因子il - 1β和地震caspase-1启动炎症反应(110年,111年]。caspase-1的NLRP3 inflammasome信号效应,调节小鼠和人失败的心(112年]。NLRP3 KO在心脏钙调磷酸酶转基因老鼠导致DCM,减少促炎细胞因子的成熟和心脏炎症,改善收缩性能(110年]。inflammasome TLR信号是重要的启动,如果没有启动,NLRP3激活可能不足导致心脏功能障碍(113年,114年]。NLRP3抑制已被证明是保护缺血性损伤后心脏功能(AMI)和非缺血型损伤小鼠(阿霉素治疗)115年]。下游的促炎细胞因子的地震被认为是急性心肌梗死的治疗目标和高频116年]。Canakinumab抗炎血栓形成的结果(章)试验,研究il - 1的使用拦截器β,显示良好的抗炎治疗的结果AMI和高频117年]。这些数据表明,NLRP3 inflammasome信号调节炎症发挥重要作用,影响心力衰竭进展。另一个NLR蛋白质,NLR家庭卡domain-containing蛋白4 (NLRC4),一直在观察心脏疾病,这项研究表明,NLRC4 inflammasome被在心肌细胞线粒体DNA hyperactivated MI(后2型糖尿病小鼠模型118年]。

clr是calcium-dependent carbohydrate-binding受体,包含一个或多个c -型lectin-like域。clr形成一个大家庭,承认多样化结构无关的分子。clr和CLR-related信号分子是既定的表达在人类和小鼠的心119年]。表达式的clr和CLR-related信号分子在一个健康的心脏支持clr在心肌细胞可能的表达式;然而,额外的工作需要完全定义这些蛋白质的功能。

6。结论和未来的

炎症已被广泛接受的生理和病理机制中发挥重要作用的心脏功能和功能障碍。炎症需要宿主防御损伤和组织修复。然而,据报道,过度的慢性心肌炎症诱发严重的心肌损伤,导致心力衰竭。先天免疫系统的作用在心脏疾病的发病机理一直特别关注的领域;针对先天免疫分子实验模型可以被减弱疾病进展和损伤和促进愈合12]。

在本文中,我们描述了一些最新进展我们了解高频的toll样受体的作用。提供的数据连接TLR信号高频时仍在积累了写作。TLR信号通路调节更广泛的炎症介质和作为一个重要的上游的监管机制激活炎性信号。因此,在高频TLR信号分子可能的目标提供了一个可靠的治疗方法。因此,各种治疗药物抑制TLR信号已经开发控制过度的炎症(48]。

然而,一些问题仍然悬而未决。例如,(1)TLR激活的机制仍然unelucidated。更多的配体必须确定失败的心;(2)监管失败通常的心还需要进一步的研究。更好的理解这些问题可能会生成一个新颖的治疗预防或减缓高频的开发和发展。此外,针对特定TLR途径可能为心力衰竭患者提供聪明的策略。然而,目前,我们的知识的作用TLR信号仍然太不足以支持评估这种疗法的临床试验。虽然在一些模型,通常是保护心脏的作用,通常在心脏的表达通常与炎症有关,导致细胞凋亡增加,细胞坏死和组织损伤。另一方面,是否阻止这些toll样受体抗体或小分子抑制剂可以防止心脏衰竭表型的发展需要进一步识别在动物模型。

的利益冲突

这些作者声明没有冲突。

确认

这项工作是支持的中国学术委员会(CSC),中国国家自然科学基金(批准号81500675),新乡医学院大学的博士项目(批准号2015505084)。