文摘
炎症介质,包括细胞因子、组胺、缓激肽、前列腺素,白细胞三烯,影响免疫系统,通常是促炎的因素。其他介质作为监管组件建立稳态后受伤或防止炎症过程。组胺、生物血管活性的胺会引起过敏等症状,有多效性的影响取决于其与四组胺受体。在本文中,我们讨论组胺的二元论的影响:组胺是如何影响免疫系统的激活炎症细胞内途径诱导炎症介质和细胞因子的生产在不同的免疫细胞和组胺如何发挥监管职能在先天和适应性免疫反应。我们也评估了这些效应之间的关系。
1。介绍
组胺及其受体代表一个复杂的系统的免疫调节有明显影响由四个GPCRs (G protein-coupled受体1 - 4小时)和他们的微分表达式,根据细胞分化的阶段变化和微环境的影响。几个宿主因素,除了遗传因素外,可能会影响组胺/受体的影响,包括微生物群,性别、老化、自身免疫性疾病、炎症性皮肤、癌症、肠道、肺疾病。
炎症条件(如过敏、哮喘、和自身免疫性疾病)一直被认为是主要由组胺受体的激活1 (H1R)。然而,治疗疾病,如慢性瘙痒症、哮喘、过敏性鼻炎,使用选择性H4R H1和H4受体的配体和/或调制等病理生理条件合作可能更有效。最近的证据强烈表明,H4R配体可能被利用作为潜在的治疗过敏、炎症、自身免疫性疾病,甚至癌症。总的来说,利用组胺对先天和适应性免疫反应的影响可能有助于理解受体信号和趋势在炎症或监管。
组胺显示了两个性质,它能够促进炎症和监管反应导致病理过程,如过敏感应,以及自我平衡的功能,例如肠道调节。在这篇综述中,我们总结最新发现的有关规定由组胺免疫反应。概述免疫级联由组胺受体激活。
2。组胺和组胺受体
组胺(2 - [3 h-imidazol-4-yl] ethanamine)是一种重要的化学介质,导致血管扩张,增加血管通透性,甚至可能导致过敏反应(1]。它也作用于一些生理功能,如细胞分化、增殖,生血作用,细胞再生。组胺的合成发生通过脱羧酶氨基酸组氨酸的组氨酸脱羧酶(HDC)表达在神经元,壁细胞、胃粘膜细胞,肥大细胞,嗜碱粒细胞;组胺的降解是由酶二胺氧化酶(DAO)和组胺N-methyltransferase (HNMT),催化作用的组胺脱氨基作用[2,3]。HNMT表达在中枢神经系统,它可能起到重要的监管作用,因为它缺乏积极的行为和有关异常的小鼠的睡眠周期(4]。
组胺的多效性的影响是由4组胺受体(小时),H1R, H2R, H3R和H4R G protein-coupled受体。这些受体共存的活跃的和不活跃的构象平衡。受体激动剂受体稳定活跃的构象,而对手稳定的构象。奇怪的是,小时的老化过程损害表达式或活动,和酶HDC和刀可能导致过敏反应的发展和各种神经退行性疾病(5]。老年人慢性瘙痒是一种常见的问题,往往是多因子的由于老化皮肤的生理变化,包括皮肤屏障功能受损,和免疫学变化,神经和心理系统与年龄有关。
H1R表达在不同的细胞类型,如神经细胞,内皮细胞,肾上腺髓质,肌肉细胞,肝细胞,软骨细胞,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,DCs, T细胞和B细胞。H1R信号结果如下:环前列腺素的合成;活化的血小板因子;一氧化氮的合成,花生四烯酸及其代谢产物,与凝血恶烷;和平滑肌细胞的收缩。此外,H1R激活导致增加嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的趋化性的炎症,更高功能能力的抗原呈递细胞(apc), Th1淋巴细胞的激活,降低体液免疫但IgE生产的推广(6]。如预期等生物学行为、H1R拮抗剂包括pyrilamine、苯海拉明、异丙嗪、盐酸非索非那定,通常用于治疗过敏症状。
信号通过H1R导致细胞内转录因子的激活,如IP3(三磷酸肌醇)、PLC(磷脂酶C), PKC(蛋白激酶C), DAG(甘油二酯)和Ca2 +。最近,H1R和H4R信号是与MAPK信号和营地积累,导致增加促炎基因表达(7]。此外,激活H1R代Th1反应是很重要的,而H2R调节Th2反应。H1R老鼠基因缺陷(H1R−−)加剧了Th2概要文件由于减少Th1反应(8]。此外,H1R中演示了一个实验性的过敏模型发挥关键作用与组胺在策划招聘网站Th2细胞过敏性肺部炎症的9]。
H2R胃粘膜壁细胞,表达的是肌肉,上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、肝细胞、免疫细胞。由H1R H2R对抗的一些影响,导致平滑肌细胞的放松,导致血管舒张。H2R由组胺激活调节的功能,包括心脏收缩,胃酸分泌,细胞增殖和分化10]。它还充当一个抑制分子在DCs中,增加il - 10生产(11]。最近的一项研究表明,组胺作用于H2R和诱发抑制白三烯的合成在人类中性粒细胞通过cAMP-dependent蛋白激酶(PKA)信号12]。在小鼠肺部炎症模型中,H2R损失会影响不变的自然杀伤T (iNKT)细胞,加重炎症(13]。
monocyte-derived DCs的健康成年受试者,H2R激活配重平衡toll样受体(TLR)反应,导致抑制CXCL10,白介素、肿瘤坏死因子-αil - 10的刺激,这可能与Th2极化(14]。从力学上看,抑制TLR-associated NF -κB和AP-1通路发生由于营地激活下游H2R激活(14]。
而激活H1R和H2R主要占肥大细胞和basophil-mediated过敏性疾病(15],H3R功能被确定在中枢神经系统和外围和突触前受体来控制释放组胺和其他神经递质。不对称的组胺通过H3R抑制乙酰胆碱释放鼠标皮层,控制神经源性炎症通过抑制阵营形成和Ca2 +积累(16]。H3R基因敲除小鼠表现出一个肥胖表型,这表明H3R调节胰岛素抵抗和瘦素释放,以及自我平衡的能量,减少细胞过程协调体内平衡调节食物摄入量(能量流入)和能量消耗(能量流出),与UCP1和UCP3基因(17]。H3R表达可能与支气管狭窄有关,外阴肥大细胞(不参与),促炎的活动增加,抗原呈递能力(18]。
神经调节和清醒状态相关类神经元。不断被激活aminergics清醒状态维护(如组胺、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱)。三个小时广泛分布在大脑的亚型,不仅在神经元,而且在星形胶质细胞和血管。Positive-allosteric GABA的调节器一个受体作用于组胺后下丘脑中的神经元诱导自然睡眠NREM-like [19]。针对组胺和去甲系统可能有助于更精确的镇静剂的设计,与此同时,可能会透露更多有关自然睡眠电路(19]。事实上,有一个组胺的潜在效用H3R拮抗剂/逆受体激动剂对中枢神经系统紊乱。实验研究表明,当受到脂多糖(LPS)的挑战,组胺抑制microglia-mediated炎症的有害效应通过保护多巴胺能神经元,突显出down-modulatory组胺和/或HR受体激动剂的能力。这一发现可能有助于开发新的治疗方法来治疗神经退行性疾病(20.]。
H4R优先表达在肠、脾脏、胸腺、骨髓、外周造血的细胞,先天和适应性免疫系统的细胞。表达H4R与干扰素受刺激,TNF -α,il - 6、il - 10和IL-13,导致抑制营地积累和激活MAPK H4R(增殖蛋白激酶)。这种受体的激活导致肥大细胞和嗜酸性粒细胞趋化性,导致炎性细胞的积累和控制直流和T细胞分泌的细胞因子。H4R还参与IL-31分泌增加Th2细胞(21]。治疗的小鼠H4R拮抗剂JNJ7777120变弱瘙痒组胺,IgE,和化合物48/80,其抑制作用大于观察与H1R拮抗剂(22]。这个合成H4R拮抗剂的使用在一个小鼠模型脑脊髓炎导致增加疾病的临床和病理的迹象,表明了调节作用[23]。
小时存在于肿瘤细胞,使它们对组胺的变化敏感。高水平的组胺与二价行为相关联的几个肿瘤(即。,cervical, ovarian, vaginal, uterine, vulvar, colorectal, and melanoma cancers) by promoting or inhibiting their growth [24]。H3R和H4R在人类乳腺组织的存在表明H3R可能参与调节乳腺癌生长和进展(25),强调可能使用抗组胺药作为佐剂在癌症化疗。
在HDC-deficient老鼠,减少H4R表情iNKT细胞降低il - 4和干扰素的生产γ这些因素之间的细胞,这表明监管(26]。多项研究表明,组胺是参与调节DCs的功能27),例如其余抗原内吞作用,诱导细胞内Ca2 +动员,促进未成熟dc来源于单核细胞(f -肌动蛋白聚合28),促进表达MHC II级分子。引人注目的是,cross-presentation,驱动MHC II-associated抗原MHC I途径,被H3R / H4R拮抗剂。组胺也作用于T细胞极化通过抑制干扰素-γ或LPS-driven白介素H1R / H2R依赖的方式生产(29日]。在装甲运兵车H4R有调节作用(DCs和单核细胞)发挥抗炎作用,降低il - 12和CCL2生产(28,30.]。
哮喘是常见的男性在儿童时期,但更频繁的女性在青春期和成年期。此外,过敏性疾病常见于育龄妇女。哮喘和过敏性状况可能恶化,改善,或怀孕期间保持不变。雌性激素,如雌激素,可以调节炎症反应,和组胺受体可以在男性和女性之间不同,这或许可以解释两性不同的过敏发生率(31日]。例如,H2R和H3R雌性比雄性大鼠中高度表达,表达下调在切除卵巢的雌性,而H1R同样在两性中表达的32]。
3所示。组胺刺激炎症
炎症介质分子由激活细胞,强化和延长炎症反应。组胺是一种有效的炎性介质,通常与过敏反应有关,促进血管和组织变化和拥有高化学引诱物的活动。组胺的绑定嗜酸性粒细胞H4R诱发macrophage-1抗原的表达增加(Mac1)和ICAM-1粘附分子,除了促进肌动蛋白丝重排(33,34]。这些事件支持的迁移从血液中嗜酸性粒细胞炎症。在肥大细胞组胺的绑定相同的受体促进细胞内钙和招聘的肥大细胞释放到组织(35]。肥大细胞从老鼠H4R-knockout失去对抗组胺梯度迁移的能力(35]。招聘网站这些细胞的炎症放大炎症反应由组胺,可能有利于建立慢性炎症反应。在实验模型中,组胺通过促进粒细胞浸润到驱动器通过HR4结肠炎结肠粘膜(36]。
组胺也调节炎症反应作用于其他细胞数量,在人类的肺巨噬细胞,绑定的组胺H1R诱导的促炎细胞因子il - 6和生产β葡萄糖醛酸酶(37,38)、胞外分泌的标志和溶酶体酶的释放与上皮损伤和破裂的基底膜39]。在一起,这些事件表明,组胺可能导致气道炎症条件的维护。相比之下,激活H2R的鼠腹膜巨噬细胞抑制肿瘤坏死因子-的生产α和il - 12与LPS刺激时(40]。
在过敏性气道炎症动物模型,H4R-knockout老鼠现在降低炎症,肺嗜酸性粒细胞的浸润和淋巴细胞减少,减毒Th2反应(41]。组胺诱导的气道炎症的贡献也是由于其影响多发地细胞。在鼻纤维母细胞,有剂量依赖性增加il - 6在组胺刺激生产(42]。这种炎症介质增加的磷酸化p38的表达,活跃,pJNK和诱发NF -κB激活。H1R拮抗剂治疗减少了磷酸化p38的表达和NF -κB,因此,il - 6生产。
阻塞H4R模型的肺纤维化减轻炎症反应,减少COX2的表达和活动,白细胞浸润、生产TGF -β(profibrotic细胞因子)和胶原沉积(43]。组胺激活肺上皮细胞。组胺结合H1R增强TLR3表达这些细胞,和治疗的toll样受体激动剂聚(我:C),组胺,强化NF -κB磷酸化和引发分泌,增加上皮细胞的反应微生物配体(44]。
在神经系统中,小胶质激活是剂量依赖性的方式受组胺,从而导致促炎细胞因子的生产,如il - 6和TNF -α(45]。这个激活介导通过H1R, H4R取决于MAPK和PI3K / AKT瀑布。除了诱导伊诺表达,没有生产,组胺促进线粒体膜电位的损失和生产小胶质细胞的活性氧绑定到相同的受体(46,47]。总的来说,这些细胞因子和炎性分子的积累可以是有害的,导致神经损伤。
组胺调节DCs的反应。未成熟dc的刺激诱发的CD86的表达,CD80, MHC II级,增加T细胞激活的效率(11]。在组胺的存在,DCs表现出更高的生产的il - 6、引发,CCL2以及诱导il - 1的表达β、CCL5和亚兰。然而,H2R通路促进il - 10生产和未成熟dc可以抑制il - 12的合成,有利于Th2反应的发展概要文件(29日]。调节细胞因子的生产,间接表明,组胺改变Th1 / Th2平衡通过DCs的刺激。在食物过敏模型中,同时堵塞H1R和H4R抑制肠道炎症和腹泻的发展当动物暴露于过敏原通过抑制histamine-mediated DC抗原表示和趋化作用[48]。
Th1 / Th2平衡是直接由组胺,如上所述。Th1细胞显示更高H1R表达式,结合组胺促进活化的Th1反应,其余干扰素-γ生产(49]。相比之下,Th1、Th2反应抑制组胺刺激通过H2R。组胺也改变其他淋巴细胞各亚群的响应。通过H4R CD8 + T细胞的活化诱导的分泌IL-16,化学引诱物分子CD4 +细胞如单核细胞和DCs (50]。此外,组胺刺激诱发人类Th17细胞IL-17生产提出的贡献这炎症介质激活的淋巴细胞在过敏性皮炎和牛皮癣(皮肤损伤51]。
其他的证据,表明,组胺中扮演一个重要的角色在炎症性皮肤病。当通过H4R刺激,NK细胞存在于皮肤损伤,增加表达的趋化因子CCL3和亚兰,有利于细胞招聘受伤组织(52]。作为H4R基因敲除小鼠显示大量炎症细胞的减少和细胞增殖下降损害站点,H4R与炎症反应相关的特异反应性皮炎(53]。H4R还参与NK细胞招聘和感应CCL17生产的DCs在过敏性皮肤炎病变网站在小鼠模型,有助于增加炎症(54]。实验模型的pruriginous皮炎,H4R堵塞减少瘙痒因为这种受体的激活参与IL-31分泌增加Th2细胞(21,55]。此外,阻塞H4R改善皮肤损伤,降低肥大细胞的数量在病变网站(55]。
的上下文中血管炎性疾病,组胺产生的内膜刺激单核细胞在动脉粥样硬化斑块表达CCL2及其受体CCR2,通过激活H2R [56]。此外,更高的il - 6和粘附分子的生产,如ICAM-1 VCAM-1,刺激内皮细胞产生组胺,从而有利于疾病的进展(56,57]。在实验模型中,没有H1R减少动脉粥样硬化的发展,而没有H2R产生相反的效果(58]。
4所示。监管和组胺的免疫调节功能
正如上面所讨论的,组胺的多效性的影响是一个结果的存在四种不同的受体,属于同一家族G-coupled蛋白质和触发不同的信号级联;这些受体分布在不同组织和细胞(59]。因此,除了其经典角色在炎症过程中,组胺被认为是免疫调节的关键球员。
尽管组胺通常与皮肤炎症过程有关,例如,过敏性皮炎(60),它可能在其他临床条件下发挥监管作用如牛皮癣,这是一种多因子的Th1 / Th17-driven皮肤炎症(61年]。咪喹莫特引起的小鼠psoriasis-like模型管理、金等人表明,H4R兴奋剂4-methylhistamine银屑病的临床评分改善小鼠由于镇压Th1细胞因子和同步感应Treg细胞(62年]。这些发现表明,组胺瞄准潜力药理。此外,组胺参与愈合过程通过增加大鼠伤口成纤维细胞的可行性,促进生产TGF -β以H1R-dependent的方式(63年]。
组胺的贡献炎症性神经系统疾病,如多发性硬化症,是有争议的:尽管H1R和H2R似乎支持大脑损伤的炎症反应(64年),H3R抑制了神经炎症,主要是通过调节趋化因子的产生和维持血脑屏障的完整性(65年)在小鼠模型的多发性硬化症、实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)。药理堵塞H4R加剧运算单元,增加招聘的炎症介质,观察到较大的病变区域,和增强激活T细胞,这表明H4R也起到监管作用在神经系统上下文(23]。在小鼠模型的运动神经元疾病肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),小胶质细胞从SOD1-G93A老鼠,自发发展ALS表型,似乎对组胺通过H1R H4R,导致减少炎症状态。调查结果显示ALS患者的放松管制的类路径(66年]。
无论如何,组胺在肠道内稳态维护的角色显然是必要的,作为例证HDC缺陷的小鼠模型。杨等人表明HDC−−/老鼠容易开发在粘膜炎症和肿瘤负担较高的网站(小肠和皮肤)化学致癌的模型,但他们的表型是由组胺政府减毒(67年]。大多数HDC表达在这些组织中发现了不成熟的髓细胞(imc),而不是居民肥大细胞;奇怪的是,组胺,需要代理通过H1R H2R,促进终端分化imc的单核细胞和中性粒细胞67年]。
表达水平的HDC和H2R与增加结直肠癌患者生存呈正相关(68年),和一些流行病学研究支持协会的特异反应性降低某些癌症的发病率(69年,70年),强化组胺阻断肿瘤发展的作用。
除了肿瘤生物学、组胺在肠道炎性疾病监管功能,如在小鼠三硝基苯磺酸(TNBS)诱导模型结肠炎症,促进一个延迟性超敏性反应,类似于表型(71年]。采用H4R-deficient老鼠,Wunschel等人证明组胺保护动物从一个加剧了结肠炎症反应,说明了加强生产趋化因子/细胞因子和肠道结构丧失,最终导致死亡(72年]。引人注目的是,Schirmer等人报道了使用一个类似鼠标背景(H4R相反的效果−−/老鼠),组胺恶化葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎——和药物抑制H4R改善小鼠的健康(73年]。模型之间的差异,如使用的化学刺激和给药途径,可能导致相反的结果。总的来说,在人类普遍存在的反应,需要进一步调查。
最近,微生物群被揭露为肠道病理生理学是非常重要的。事实上,肠道中的微生物群落形状主人的健康状况及其对广泛的本地和系统性疾病(74年]。微生物群供给宿主的代谢产物,如短链脂肪酸,色氨酸代谢产物和组胺(75年,76年),最近的工作强调了microbe-derived组胺的关键作用在宿主反应。
例如,histamine-secreting细菌(大肠杆菌,乳酸菌鞘突,摩根氏菌属morganii)被发现在哮喘病人的粪便样本的高频率,有可能贡献他们的特应性表型(76年,77年),microbial-derived组胺是人类活动产生的形式。
这种乳酸菌肠道微生物群的成员,属于厚壁菌门的家庭;HDC共生的细菌基因表达的赋予的能力产生组胺组氨酸(78年]。微生物组胺调节炎症反应的人类单核细胞细胞系THP-1,主要通过H2R行动,促进活化的营地/ PKA瀑布和块ERK信号(79年]。这种l .推导出组胺依赖H2R促进小肠(其管理功能80年]。有趣的是,组胺调节骨髓和血浆DCs的反应有限合伙人,有利于生产il - 10在炎性细胞因子的分泌14)和增强他们的吞噬能力的可溶性抗原和上调表达costimulatory分子CD86和诱导costimulator配体(ICOS-L) [81年]。虽然效果取决于H2R和营地,组胺需要交换的参与蛋白质激活营地在DCs (Epac),而不是PKA在单核细胞,表明这些信号级联细胞类型特定的(14]。
除了H2R激动,这种l .同时块H1R信号通过分泌酶二酰基甘油激酶(DGK)。H1R导致炎症介质的产生通过触发PKC-dependent NF -κB激活(82年]。反过来,PKC激活需要代数余子式甘油二酯(DAG);DGK降解DAG磷脂酸。因此,这种l .派生DGK中断H1R信号和块组胺的炎症影响但保留H2R-associated免疫调节(83年]。
这种l .政府保护HDC-deficient结肠肿瘤的小鼠肠道癌形成的模型与azoxymethane /葡聚糖硫酸钠(代谢/ DSS)管理。这种l .生产、恢复肠中的组胺池,降低招聘的不成熟的骨髓细胞和炎性细胞因子的生产,哪些块肿瘤发展(68年]。重要的是,这种l .只产生组胺;因此,施加监管活动无论提供的前体(组氨酸)是体内,例如,通过食物摄取[80年]。这突显出关键的宿主免疫反应之间的相互作用,微生物群,和环境(饮食)对生物影响的结果。
除了这种l .,其他细菌益生菌的潜力。另一种乳酸杆菌,乳杆菌组胺的来源,促进监管Foxp3-T细胞反应在肠道集合淋巴结补丁而抑制Th1极化H2R-dependent方式(14]。
肺是一个古典粘膜网站组胺的控制之下。虽然在哮喘病人组胺与有害的炎症,引起气道高反应性和改造84年,85年),最近的证据表明,组胺的贡献于肺内稳态是不简单的,取决于受体和细胞类型。H1R对抗是很出名的有利影响哮喘管理(86年];然而,H2R不足或药理封锁加剧OVA-sensitized小鼠肺部炎症由于iNKT增加激活细胞,促进招聘巨噬细胞和中性粒细胞和il - 4的生产,IL-17和干扰素-γ通过T细胞(13]。
尽管监管组胺的性质揭示一个有前途的治疗潜力,组胺在一些临床条件下也会产生有害的影响。例如,组胺免疫调节可能导致更高的敏感性在糖尿病小鼠脓毒症。肥大细胞衍生组胺增加糖尿病设置,减少中性粒细胞招募由于CXCR2镇压[87年]。此外,组胺可能损害中性粒细胞的氧化破裂88年]。因为中性粒细胞产生组胺一次刺激(89年),建立了负反馈循环,衰减杀菌剂的机制对抗入侵的细菌。
5。结论
组胺的研究是一个有吸引力的角度的潜在治疗开发新的药物靶点。组胺的主要行动在控制免疫反应在图进行了总结2。组胺的多效性的行为由于其受体的不同性质让这个简单的分子产生广泛而反对对免疫系统的影响,强调调整控制的重要性,促进体内稳态环境,平衡重要主机保护以及免疫调节炎性反应。结果发生过程中对组胺的作用,过敏的监管,甚至行为监管下划线组胺作为一个非凡的治疗目标。然而,随着小时广泛表达于身体和变化在细胞分化和老化,甚至不同性别之间,复杂的组胺受体激动/对抗应该谨慎利用的治疗方法。新的见解从身体不同部位对组胺的作用和细胞类型可能导致更多的靶向治疗。总的来说,最近发现的微生物对组胺内稳态添加一个新层复杂性。理想内治疗应该由受体激动剂和拮抗剂的混合物,避免有害的副作用。未来的研究可以提高我们对组胺的理解网络生物及其矛盾的性质。
的利益冲突
没有利益冲突声明。
确认
这项工作是企业管理学院德基金会支持的“尽管做Estado de圣保罗在格兰特2012/16524-6 Laboratorio de Investigacao, Unidade 56。