CD3 + B-1a细胞作为中介Autoimmune-Prone小鼠的疾病进展

文摘

B-1a细胞从传统的B细胞,这是指定的B - 2细胞,他们的基础上发展起源、表面标记表达式和函数。除了独特的表达CD5抗原,B-1a细胞的特点是CD23的表达水平。尽管B-1a细胞被认为是独立于T细胞和生产天然自身抗体诱导自身免疫性疾病的临床表现,有很多讨论的角色B-1a细胞发展的自身免疫性疾病。我们检查了B-1a autoimmune-prone小鼠细胞的参与lpr基因。推广/lpr和B6 /lpr老鼠表现出红斑狼疮和淋巴组织综合症的大规模积累CD3 + CD4-CD8-B220 + T细胞。有趣的是,B220 + CD23-CD5 + (B-1a)外周血细胞群和腹膜腔随着年龄的增长和疾病进展。百分之九十的B-1a细胞CD3阳性细胞(CD3 + B-1a)和没有产生肿瘤坏死因子α,干扰素、白细胞介素- 10”。测试可能的CD3 + B-1a细胞参与自身免疫性疾病,我们试图消除边缘细胞低渗的冲击通过重复腹腔内注射蒸馏水。腹膜B-1a CD3 +细胞的比例减少,和自身免疫性疾病的症状是在蒸馏处理的水推广/温和得多lpr老鼠。这些结果表明,CD3 + B-1a细胞可能是介质autoimmune-prone小鼠的疾病进展。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,其特征是可变性在临床表现和multiorgan参与。完整的系统性红斑狼疮的病因还不清楚,通过来自遗传,表观遗传、荷尔蒙、和环境因素驱动的免疫细胞宽容,免疫攻击目标组织,以及随之而来的疾病易感个体的发展(1]。疾病是自身抗体的生产的一个特点,这主要是针对核抗原,如双链DNA (dsDNA)或RNA-containing蛋白质如Sm抗原或RNP [2]。通过这些自身抗体和免疫细胞的攻击导致多个器官的损害,如肾、皮肤、关节、中枢神经系统和血管系统。尽管anti-dsDNA抗体的生产是由CD4 T细胞,系统性红斑狼疮不仅表现为特定的生产CD4 T cell-driven自身抗体也多克隆B细胞活化和hypergammaglobulinemia3]。

B细胞可以作为抗原递呈细胞,刺激autoreactive T细胞通过促进炎症微环境调节系统性红斑狼疮(4]。在抗原刺激,与CD4 + T细胞B细胞协调形成生发中心外周淋巴组织,如脾脏、淋巴结和派尔集合淋巴结补丁。系统性红斑狼疮患者,激活记忆B细胞子集与疾病活动和CD24的比例^高CD38^高过渡B细胞在控制系统性红斑狼疮患者高于个人(5,6]。此外,定性和定量的修改CD5 + b细胞的子集在系统性红斑狼疮患者(已报告7]。

在老鼠身上,成熟B细胞可分为三个主要的子集:(1)卵泡B细胞,也被称为B - 2细胞,位于淋巴滤泡;(2)边缘区B细胞(MZ)本地化的边缘窦近端脾;和(3)b - 1细胞,最丰富的腹膜、胸膜腔(8]。B - 2细胞抗体反应在一个山T cell-dependent方式,而MZ B T细胞和B细胞产生cell-independent反应(8]。根据表面CD5的存在与否,一锅T细胞标记,b - 1细胞可以进一步细分为B-1a (CD5 +)和B-1b (CD5)人口(8,9]。B-1a细胞参与先天免疫系统,就是能感觉其分子模式和启动免疫反应的自然polyreactive抗体的分泌,从而限制细菌传播之前的诱导适应性免疫反应(10,11]。B-1a细胞所分泌的天然抗体不仅中和入侵的病原体,而且识别和清除死细胞,导致失控的抑制炎症和自身免疫(8,12]。

系统性红斑狼疮小鼠模型,增加的百分比CD5 + B-1a细胞是最常见的一种特性13- - - - - -15]。事实上,老鼠缺乏自然容易加速发展的自身抗体免疫球蛋白和抗体更严重的自身免疫性疾病,大概是因为抗原和炎症相关的凋亡细胞碎片刺激b - 2细胞反应不正常时及时清理(8,16]。然而,一些研究结果表明,b - 1细胞自身免疫发病机制中的作用,通过低亲和力抗体的生产,减少负监管和招聘生发中心反应,或生产的白介素- 10 (IL) (10,17,18]。因此,B-1a细胞在自身免疫性疾病中的作用尚不清楚。

在目前的研究中,B-1a lupus-prone小鼠细胞的参与调查。我们的研究结果表明,人口B-1a细胞在外周血和腹膜腔(PerC)随着年龄的增长和90%的B-1a细胞CD3 +细胞(CD3 + B-1a)。消除腹膜B-1a细胞通过与重复腹腔低渗的冲击(i.p)注射蒸馏水(dH₂O)导致的数量减少外围CD3 + B-1a dH的自体免疫细胞,温和的症状₂O-treated lupus-prone老鼠。这些结果表明,CD3 + B-1a细胞可能是介质lupus-prone小鼠的疾病进展。

2。材料和方法

2.1。动物

六个女C57BL / 6 (B6)、C57BL / 6 -lpr/lpr(B6 /lpr),推广/ MPJ -lpr/lpr(推广/lpr从日本购买的)老鼠SLC(静冈市,日本)。所有的动物都保存在湿度和温度控制的层流室。动物被照顾,依照美国国立卫生研究院的指导方针和三重大学动物实验研究所。所有程序和实验动物伦理委员会批准(批准号29-17),三重大学医学院毕业。

2.2。临床症状

老鼠单独标记,为了生存每天检查,检查身体疾病的迹象。肾脏疾病是评价的基础上发展的每周蛋白尿,如前所述[19]。蛋白尿是衡量colorimetrically使用商用棒(tetrabromophenol纸;Eiken化工有限公司、日本东京)和新鲜的尿液样本。这比色测定白蛋白相对具体,从0到4 +,分级和近似蛋白质浓度如下:0,0 mg / dl;±15毫克/分升;1 + 30毫克/分升;2 +,100毫克/分升;3 +,300毫克/分升;和4 +,> 1000 mg / dl。高档蛋白尿被定义为高于2 + (100 mg / dl)。 Cervical, axillary, and inguinal lymph node hyperplasias, 5 mm or larger, were visually monitored every week, from 6 weeks of age.

2.3。b细胞耗竭

b - 1细胞耗尽使用的适应协议由村上et al。20.和彼得森et al。21),ip dH的注入₂啊,结果在b - 1细胞的选择性耗尽PerC。dH₂O(大冢制药有限公司、德岛、日本)每周注入全氯乙烯,和剂量是1毫升从6到8周的年龄和2毫升从8周直到牺牲。确定的效率损耗,细胞从PerC和流动分离仪进行了分析。

2.4。B-1a细胞的分离和检测

外周血通过刺穿了retroorbital静脉丛的眼睛肝素化毛细管。腹膜细胞通过注射8毫升的冰冷的磷酸盐(PBS;PerC Nacalai Tesque日本京都),轻轻按摩腔,并收集包含腹腔灌洗液细胞通过使用18-gauge针(21,22]。检测B-1a细胞中,我们使用以下抗体流式细胞术:异硫氰酸荧光素;藻红蛋白;Alexa萤石®647;allophycocyanin (APC);和peridinin叶绿素蛋白质complex-conjugated CD45 / B220 CD23 CD5, CD3e (BD Pharmingen,富兰克林湖,新泽西;Bio-Rad、大力神、钙;圣地亚哥,BioLegend CA)。B-1a细胞被定义为B220 + CD23-CD5 +细胞(23- - - - - -25)并使用BD fluorescence-activated细胞进行流式细胞仪分析第二章流式细胞分析仪(BD生物科学,富兰克林湖,新泽西)FACSDiva软件(BD生物科学)。

2.5。细胞内细胞因子染色

单核细胞被孤立使用Histopaque®-1077 (Sigma-Aldrich)外周血和PerC细胞。孤立的细胞resuspended (1×10⁶细胞在完全培养基(RPMI 1640 /毫升)媒体(Wako纯化学工业,日本大阪)含10%胎牛血清(的边后卫;沃尔瑟姆,Gibco MA), 200年μg / ml青霉素,链霉素200 U /毫升(Sigma-Aldrich), 4毫米l谷氨酰胺,5×10⁻⁵与10 M 2-mercaptoethanol (Sigma-Aldrich))μ克/毫升的脂多糖(LPS);Sigma-Aldrich), 50十四烷酸ng / ml佛波醇酯(PMA;Sigma-Aldrich), 500 ng / ml ionomycin (Sigma-Aldrich),和2μ米莫能菌素(eBioscience,圣地亚哥,CA)和37°C 5%孵化有限公司₂大气5 h,如前所述26,27]。与CD3细胞表面染色后,CD5 B220,如上所述,这些细胞被固定并使用IntraStain permeabilized (Dako,圣克拉拉,CA),根据制造商的指示。permeabilized细胞是沾APC-conjugated小鼠抗肿瘤坏死因子-α(TNFα;eBioscience)、γ干扰素(干扰素γ;eBioscience)和il - 10 (eBioscience)。

2.6。统计分析

数据被表示为每组的均值±SEM值。统计分析使用GraphPad Prism 7.03版本Windows (GraphPad软件,圣地亚哥CA)。正态分布的数据进行了测试使用正常Shapiro-Wilk综合测试。如果没有两个独立的团体正态分布,不能转换为对数正态分布的变换,我们使用了非参数Mann-Whitney测试。如果两个独立正态分布组比较,我们使用了一个未配对t以及。评估多个组之间的差异,非参数单向方差分析排名(克鲁斯卡尔-沃利斯)测试是用于邓恩的事后评估。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。临床症状的自身免疫

临床症状如蛋白尿和淋巴增生在B6 /监控lpr和推广/lpr老鼠(图1)。根据自身免疫性症状的恶化,疾病分为四个阶段:在出现症状之前(出生后6 - 9周),早期阶段后出现症状(10 - 14周),中间阶段后出现症状(15 - 29周),和后期阶段后出现症状(34周)。如图1,蛋白尿(大于2 +)的患病率是50%岁的B6 / 11周lpr老鼠(图1(一)在推广/)和13周lpr老鼠(图1 (b))。淋巴增生超过13周时发现两个站点B6 /lpr老鼠(图1 (c)推广/)和8周lpr老鼠(图1 (d))。推广/lpr老鼠增加快速进行性蛋白尿和淋巴增生与B6 /相比lpr老鼠(图1)。推广/lpr老鼠死于疾病早在18周。在推广/lpr老鼠,淋巴增生似乎改善疾病的晚期阶段,因为穷人生存的老鼠。

3.2。B6 /外围B-1a细胞增加lpr和推广/lpr老鼠

B220 + CD23-CD5 + B细胞的数量和频率(B-1a) B220 + CD23-CD5 - B (B-1b), B220 + CD23 + CD5 - B (B - 2)外周血细胞顺序B6(数据调查2(一个)和2 (b)),B6 /lpr(数据2 (c)和2 (d)),和推广/lpr老鼠(图2 (e)和2 (f))。显著增加的数量和比例B-1a观察细胞与B6 /疾病进展lpr(数据2 (c)和2 (d))和推广/lpr(数据2 (e)和2 (f))小鼠,但不是B6小鼠(数字2(一个)和2 (b))。虽然推广/lpr老鼠迅速增加和早期B-1a外周血细胞(数字2 (e)和2 (f)),增加B-1a细胞被推迟和B6 /最小lpr老鼠(图2 (c)和2 (d))。

3.3。增加周边CD3 + CD4-CD8-B220 + T细胞在B6 /lpr和推广/lpr老鼠

因为积累的CD3 + CD4-CD8-B220 + T细胞在自身免疫中起着至关重要的作用在lupus-prone老鼠(28,29日],百分比和绝对计数外周血CD3 + CD4-CD8-B220 + T细胞(图检查3)。疾病进展,CD3 + CD4-CD8-B220 + T细胞的数量增加B6 /lpr(数据3 (c)和3 (d))和推广/lpr(数据3 (e)和3 (f))小鼠,但不是B6小鼠(数字3(一个)和3 (b))。大规模扩散CD3 + CD4-CD8-B220 + T细胞中观察到推广/lpr老鼠与B6 /相比lpr老鼠。大部分的CD3 + B220 +细胞CD4-CD8 -(数据没有显示)。

3.4。免疫学特点和B6 / B-1a细胞的分布lpr和推广/lpr老鼠

B6 B220 +细胞/lpr和推广/lpr老鼠可以分为两个主要的子集,CD3-B220 +和CD3 + B220 +细胞,通过CD3 B6 /强度lpr(图4(一),上面板)和推广/lpr(图4 (b)老鼠,上面板)。CD5强度和表面CD23表达式定义三个离散的亚种(B-1a、B-1b和b - 2) CD3-B220 B6 +和CD3 + B220 +细胞/lpr(图4(一)、较低的面板)和推广/lpr(图4 (b),降低电池板)的老鼠。因此,B-1a lupus-prone老鼠细胞由两个主要的子集与CD3表面表达CD3 + CD4-CD8-B220 + CD23-CD5 +细胞(CD3 + B-1a细胞)和CD3-CD4-CD8-B220 + CD23-CD5 +细胞(古典B-1a细胞)。CD3 + B-1a和古典B-1a外周血细胞随着年龄增加B6 /lpr(图4 (c))和推广/lpr(图4 (d)老鼠)。大量积累的CD3 + B-1a推广/细胞观察lpr老鼠(图4 (d))。因为B-1a细胞主要是局部PerC, B-1a PerC是顺序特征子集。如图5的频率CD3 + B6 / B-1a细胞随着年龄增加lpr(图5(一个))和推广/lpr(图5 (b)老鼠)。然而,经典的频率PerC B-1a细胞没有明显受到年龄和疾病进展的影响。大量积累的CD3 + B-1a推广/细胞观察lpr老鼠(图5 (b)相比之下,B6 /时)lpr老鼠(图5(一个))。

3.5。细胞因子的生产B细胞、T细胞和CD3 + B220 +细胞

先前的研究已经表明,B-1a细胞类似于监管B细胞(Bregs),具有能力通过分泌il - 10的表达下调免疫反应30.]。调查是否B-1a外周血细胞产生il - 10,外周单核细胞与LPS刺激的潜在生产能力和分析细胞因子,il - 10、干扰素等γ,肿瘤坏死因子αB6 /lpr(图6(一))和推广/lpr(图6 (b)老鼠)。外围B细胞并不具备潜在的能力产生il - 10,干扰素γ或肿瘤坏死因子αB6 /lpr(图6(一),上面板)和推广/lpr(图6 (b)老鼠,上面板)。有限合伙人的待遇没有增加IL-10-producing周边T细胞的数量,但刺激并显著改变干扰素的生产数量γ和肿瘤坏死因子αB6 /lpr(图6(一)、中间板)和推广/lpr(图6 (b)、中间板)老鼠。外围CD3 + B220 +细胞,包括CD3 + B-1a细胞,并不具备潜在的能力产生il - 10,干扰素γ或肿瘤坏死因子αB6 /lpr(图6(一)、较低的面板)和推广/lpr(图6 (b),降低电池板)的老鼠。

3.6。b细胞耗竭的功效低渗的冲击

村上et al。20.和彼得森et al。21)报道,ip dH的注入₂O导致b细胞的减少。因此,我们评估的影响消除b - 1细胞的发展自身免疫性lupus-prone小鼠的症状。古典的频率B-1a细胞在dH PerC是2%₂O-treated推广/lpr老鼠相比,在控制推广/ 4%lpr老鼠(数据未显示)。由于ip dH₂O专门治疗消除b - 1细胞,我们也检查是否治疗抑制外围CD3 + B-1a细胞的扩散。注水B-1a CD3 +细胞的频率减少,外周血和消耗的效率是37.3%(图7)。此外,卫生部₂O-treated推广/lpr老鼠表现出温和的临床体征,如蛋白尿和淋巴增生,比控制老鼠(数据未显示)。

4所示。讨论

当前研究的目的是检查B-1a细胞的潜在功能。我们的调查表明,B-1a lupus-prone老鼠可以分为细胞CD3 - B-1a(古典B-1a)和CD3 + B-1a细胞,和CD3 + B-1a细胞介质lupus-prone疾病进展的老鼠。最近公认的B细胞在SLE的重要性提出了一个问题是否这些表达CD5支配剩余的B细胞在这种疾病的病理生理学7]。虽然自身抗体生产最初被归因于B-1a细胞,建立了高亲和性自身抗体是由b - 2细胞(7,11,15,17,18,31日]。因此,B-1a细胞被认为是发挥在预防矛盾的角色,而不是诱导自身免疫(7,11,15,17,18,31日]。大量增加的数量和比例B-1a细胞在外周血和PerC是一致的在推广/表型lpr和B6 /lpr老鼠。有趣的是,80%以上的外围B-1a细胞CD3 + CD4-CD8 - B6 /lpr老鼠,90%以上的外围B-1a细胞CD3 + CD4-CD8 -推广/lpr老鼠。因此,CD3 + B-1a和CD3 + CD4-CD8-B220 +细胞似乎完全相同的细胞。考虑到积累CD3 + CD4-CD8-B220 + lupus-prone老鼠的细胞在自身免疫中起着重要作用[28,29日),CD3 + B-1a细胞的数量和频率可以导致疾病进展。自燃家族蛋白适配器Rai T和B淋巴细胞中表达,并作为负调节淋巴细胞生存和激活(32,33]。这种蛋白质损失导致打破免疫耐受和发展的系统性自身免疫小鼠模型(32]。从系统性红斑狼疮患者T细胞被发现一个缺陷在Rai表达式(33]。因此,重要的是要检查拉伊在淋巴细胞的表达获得推广/lpr和B6 /lpr老鼠。

我们一直使用两个autoimmune-prone mice-MRL /株lpr和B6 /lpr——调查B-1a细胞的潜在功能。虽然这些菌株携带Fas的有缺陷的突变基因表示lpr(lymphoproliferation),发病症状和严重程度是不同的。推广/lpr老鼠发展严重的早发性自身免疫性疾病的特点是大量的lymphoadenopathy,丰富的循环自身抗体,和致命的肾小球肾炎34]。另一方面,B6 /lpr老鼠显示延迟和最小红斑狼疮肾炎(35,36]。本研究的观察是一致的的发病和严重程度的概念lpr全身的表型取决于的遗传背景lpr(34- - - - - -36]。

在B细胞子集,B-1a细胞被首次发现的能力产生il - 10 (37,38]。B-1a细胞自发分泌il - 10、il - 10的生产可以提高对刺激(37,38]。专门的人口IL-10-producing B细胞已具有管理功能(39],B-1a细胞被认为具有管理功能(30.,40]。然而,在我们的研究中,外围B细胞并不具备潜在的生产能力在B6 / il - 10lpr和推广/lpr老鼠。更高比例的PerC产生il - 10 B细胞具有潜在的能力,与脾脏B细胞相比,刺激后αCD40、IL-21或αCD40结合5 h(有限合伙人(30.]。尽管外围B细胞与LPS刺激5 h和IL-10-producing B细胞分析在我们的实验中,可以使用PerC B细胞和刺激不仅有限合伙人也αCD40。由于产生大量的il - 10被LPS处理显著增加,αCD40 +有限合伙人,或αCD40 + 5 h有限合伙人(30.),il - 10分泌到上层清液可能是在我们的实验中使用酶联免疫吸附试验分析。

扩张的CD3 + B-1a细胞组件是其中最lupus-prone小鼠表型特征。然而,目前尚不清楚CD3 + B-1a细胞诱导或调节自身免疫性疾病的临床表现。推广/lpr和B6 /lpr老鼠表现出红斑狼疮和淋巴组织综合症的大规模积累CD3 + CD4-CD8-B220 +细胞,而CD3 + B-1a细胞完全相同。尽管B-1a细胞与自身免疫性疾病的规定通过抗炎细胞因子的分泌30.),CD3 + B-1a细胞分泌il - 10。这些结果表明,CD3 + B-1a细胞有助于抑制狼疮发病机制而不是疾病。

ip注入dH₂O导致B细胞显著减少,PerC [T细胞和巨噬细胞的20.,21]。虽然最初的杀戮是特异性的,持久的消耗是特定于b - 1细胞,因为他们是唯一依赖自我更新的细胞内的PerC补充(21]。的效率在外周血CD3 +细胞B-1a损耗是37.3%在我们的研究中。在dH自体免疫症状的严重程度下降₂O-treated推广/lpr老鼠,但效果是相对温和的与先前的研究相比20.,21]。几个可能可以解释为什么B-1a CD3 +细胞的损耗导致这样一个温和的改变临床结果的推广lpr老鼠。我们的结果为b细胞耗竭的影响(37.3%)不同于那些由村上et al。20.]在新西兰黑×新西兰白F1小鼠(87%)和报道的彼得森et al。21在一个。西南(2^年代-T18^b——/ SnJ)小鼠(70%)。温和的影响可能是由于不完全消除CD3 + B-1a细胞,主要发现在PerC和外周血但也存在于淋巴器官(数据没有显示)。因此,CD3 + B-1a细胞外的PerC和外周血可能导致蛋白尿和淋巴结病的发病机理。温和的效果也可能是由于消耗略有不同的协议,因为每周腹腔注射接种的老鼠在我们的研究从6周的年龄,而村上et al。20.)继续ip水注入每7天的新生儿小鼠腹膜细胞消除。嵌合anti-CD20单克隆抗体美罗华,已成功地用于顽固的红斑狼疮症状(41]。因为B-1a细胞表达CD20,利妥昔单抗用于诊所可能改变B-1a细胞。

总之,B-1a lupus-prone老鼠可以分为细胞CD3 - B-1a和CD3 + B-1a细胞,和CD3 + B-1a细胞可能是介质疾病进展的老鼠。虽然研究B-1a细胞过早系统性红斑狼疮患者,具体消除B-1a细胞可能是有用的治疗,如本研究中所示。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

确认

这项工作是由卫生部、劳动和福利的日本(15 k096500k)。

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