文摘
先进的年龄特点是几个变化,其中一个是肠道微生物群的内稳态的障碍。这些改变严重影响宿主的健康,与老年人发病率和死亡率相关。“Inflammaging”,一个与年龄有关的慢性炎症过程,是他们的一个共同特征的几个条件,包括sarcopenia。有趣的是,不平衡的肠道微生物群落已经建议inflammaging作出贡献。改变肠道微生物群陪同sarcopenia可能减毒与预处理和补充益生菌。虽然肌肉老化已经越来越被认为是衰老的生物标志物,sarcopenia的病理生理学是日期只是部分人赞赏。由于其发展与年龄相关的炎性环境的背景下,一些研究支持的假设sarcopenia和inflammaging之间的紧密联系。然而,证据确凿描述所涉及的信号通路尚未产生。在这里,我们审查的当前知识肠道菌群的变化,发生在老年特别强调结果支持的想法调制的肌肉通过改变肠道微生物组成和生理活动。
1。介绍
医学的进步已经导致全球人口老龄化日益增长的老年人的比例。在这种情况下,策略能够延长健康寿命和促进积极老龄化是公共卫生的一项首要目标。事实上,高龄与一个相当高的慢性病患病率条件(如心血管疾病、糖尿病、癌症、神经退化),进而导致大量的消极与健康有关的事件(例如,生活质量差,发病率,丧失独立性,制度化,和死亡率)(1]。
骨骼肌肉和力量的逐步丧失/函数,称为sarcopenia,越来越被认为是负面的健康状况的相关因素生活(2]。因此,sarcopenia认可为有意义的生物标记允许歧视,在临床水平,生物从实足年龄3]。尽管围绕sarcopenia越来越感兴趣的现象,存在一些局限性,阻碍其全部升值在临床领域。事实上,缺乏一个意义明确的操作性定义sarcopenia和客观的方法来评估肌肉和函数代表了该领域的主要限制3]。除此之外,不完整知识的病理生理学sarcopenia阻碍目标的识别,可以用于药物开发(4]。
越来越多的证据表明,填充哺乳动物胃肠道的无数的微生物(肠道微生物群)与衰老过程紧密相连的主机(5,6]。事实上,这种微生物群落,主要是由细菌、参与肠道屏障的关键活动包括代谢物的生成至关重要的几个主机功能(7)和外源性化学物质影响宿主的中介8]。
与年龄相关的微生物群的细菌组成的变化是众所周知的,和改变肠道微生物群受老年人的饮食可能影响健康9,10]。然而,哺乳动物肠道微生物群的复杂性和技术挑战隔离特定“prolongevity”微生物变异限制微生物群的知识分类和宏基因组分析。单个微生物的功能基因和他们介入主机衰老的分子机制尚未阐明。更不知道microbiota-immune系统串扰的影响在肌肉老化。
在这里,我们综述当前证据支持肠道微生物群的参与肌肉老化。重点放在分析工具,可以帮助捕获人类微生物群的复杂性及其在先进的相声和几个身体系统的年龄。
2。微生物群在健康和衰老
人类肠道微生物群是一个复杂的生态系统中存在的一种共生,与10 - 100个亿微生物细胞共生的关系,主要是细菌但也包括酵母、病毒、噬菌体、真菌、古生菌,microeukaryotes,原生动物、寄生虫和寄生虫11]。
经常被混淆与微生物群,微生物表明这些微生物基因目录港(12),有时被称为第二基因组(13]。
肠道代表人类微生物群的最大贡献者。尽管丰富的品种在其领域,人类胃肠道港口大约1014细菌细胞,这是人类细胞在体内的数量十倍(14]。如此大量的生物质,330万nonredundant基因,几乎是2.3万年的150倍基因存在于人体和细胞在健康中扮演着中心角色15,16]。尽管个人间的高度变异性在肠道微生物群组成17,18),在基底有惊人的相似基因个体之间的代谢活动(17]。
人类肠道控制腔的胃肠内容所涉及的接口与外部环境和几个主机功能。微生物生态系统会影响营养吸收通过食品化合物的生物转化和还负责机体的营养状况19]。的确,在其活动中,肠道微生物群参与生产微量营养素,如基本的维生素和代数余子式;免疫系统的调节;外源性物质的转换;分解复杂的脂质、蛋白质和多糖代谢中间体(如。短链脂肪酸(SCFA)];和废物产品解毒最后代表了对病原体的传播的障碍(20.,21]。
此外,肠道微生物群参与宿主代谢导致胆汁酸代谢和再循环;吸收的钙、镁、铁;调节脂肪存储;和激活的生物活性化合物(22,23]。
肠道也作为内分泌、免疫、神经器官。作为最大的内分泌器官,它释放激素通过enteroendocrine细胞(24),但是它的作用远远超出。除了barrier-like角色保护宿主免受病原体殖民(25),肠道菌群也参与宿主的免疫系统的发展和体内平衡(26,27]。事实上,70%的身体内脏相关免疫细胞位于淋巴组织。免疫细胞可以通过特定的胃肠道微生物群的变化感觉细胞和受体,进而引发胃肠道(淋巴细胞积累和分化28]。胃肠道细胞之间的交互和共生的细菌促进免疫耐受或炎症反应的病原体通过调节肠道免疫内稳态(29日]。这种微生物群之间的串扰和肠道粘膜细胞(肠上皮细胞、树突状细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和细胞)调节各种细胞因子和趋化因子的生产。这些可以促炎,如白介素(IL) 1和8,或抗炎,如IL10和转化生长因子30.]。
双向肠脑沟通涉及微生物群也被认可,由神经(如。,enteric nervous system (ENS), vagus, and sympathetic and spinal nerves] and humoral pathways (e.g., cytokines, hormones, and neuropeptides as signaling molecules) [31日]。这样一个通信网络被称为“microbiome-gut-brain轴心”(32)和胃肠知觉到大脑的信号进而阐述了胃肠道反应。
通过这个肠脑内稳态轴,微生物群能够影响宿主健康的许多方面,包括器官形态发生、免疫系统和胃肠道发育和成熟,肠道血管化,组织再生,致癌作用、代谢33),骨内稳态(34),记忆形成,情绪激发、情感行为(35),直观的决策,和一系列神经系统疾病(32,36]。
肠道微生物群的构成显著变化在生命的前2 - 3年(37]。主要是由双歧杆菌(38,39),它的发展和个体内的健康个体的变化深受几个因素包括交货方式(阴道或剖腹产),饮食,使用抗生素,地理位置和环境暴露(40- - - - - -42]。成人(< 65年),个别间微生物多样性的肠道微生物群达到极限,但高原之后效果观察结果的衰老过程37,43,44]。adult-associated核心微生物组成66主要经营分类单位(辣子鸡)[45],不同于年轻的同行的核心和多样性水平已被确定(30.]。
与年龄有关的微生物种群的变化,减少大量的几个丁酸生产商(梭状芽胞杆菌集群XIVa和IV)据报道16 s目标Sanger测序和下一代焦磷酸测序(46,47]。
此外,微生物组成的分析161名年龄在65岁及以上的爱尔兰人相比九年轻控制显示,即使拥有一个独特的个体的微生物群概要,老年人主要由拟杆菌门代表人口的微生物群(48),16 s rRNA的通过焦磷酸测序获得的推断。使用相同的排序方法,减少瘤胃球菌属和Blautia物种和大量的增加埃希氏杆菌属也发现(9]。然而,微生物种群内的更加明显与年龄有关的特征是低厚壁菌门/拟杆菌比(F / B比率)报道Mariat et al。49)通过qPCR分析和确认等前景并不乐观。9通过焦磷酸测序获得的16 s rRNA。的示意图表示微生物变化与不健康的微生物群期间发生老化,导致宿主炎症是描绘在图1。
大多数在衰老过程中观察到的肠道微生物变化是归因于饮食成分。环境和行为因素,包括失去感觉,牙齿脱落,咀嚼困难,生活方式的改变,增加消费的高sugar-fat减少食物和植物性食物,居住和位置(社区、长期护理等),都被认为会影响与年龄有关的饮食变化。此外,减少肠道蠕动已经表示在高龄不利地影响肠道发酵过程。结果ELDERMET项目,旨在调查饮食之间的关系,肠道细菌,和健康状况在一个大的老人通过焦磷酸测序获得的16 s rRNA,表明长期护理的设置生活代表的一个主要因素影响饮食成分(9]。作者发现了一个饮食之间的关系,微生物群,和健康状况。特别是,微生物种群组成主要是影响消费的蔬菜,水果和肉。此外,在老年人生活在长期护理设施,一个更高比例的拟杆菌被发现而厚壁菌门社区人员在同一个ethnogeographic地区人口(9]。
作为一个整体,这些结果支持新的假设老化和微生物群改变之间的联系依靠促炎的循环。在这种背景下,与年龄相关的咀嚼功能下降和减少食欲和胃肠蠕动引起饮食改变(减少水果和蔬菜),反映在微生物群重排(失调)。这种改变,反过来,可以激活促炎的循环受内脏相关的免疫衰老淋巴组织释放促炎介质进一步支持微生物群重组(50]。
还不管什么样的食物,有可能具有不同的年龄与几个生理和免疫状态,如抗生素暴露(51,52),降低免疫系统的反应,和慢性低度炎症状态的存在53),以及生活方式和地理位置(54]。事实上,细菌16 s核糖体RNA基因分析了下一代测序在粪便样本的韩国女性65岁+相似的遗传背景显示不同的肠道微生物组成根据位置他们生活在岛屿或内陆地区54]。有趣的是,同样的方法在意大利老年住院病人的粪便样本显示微生物组成和复方用药变化之间有一定的联系,但不是multimorbidity和脆弱55]。值得注意的是,据报道这些变化影响死亡率,再进医院,事故脓毒症(55]。
除了与衰老的关系,生态失调也被一些不受欢迎的条件包括肥胖相关(56),炎症性肠病(57),1型(58和2型糖尿病59,60),和非酒精性脂肪肝炎61年),但最近也有人提出了参与nonmetabolic综合症等与年龄相关的弱点(9自闭症),(62年,63年),阿尔茨海默病(64年),和抑郁65年]。
3所示。膳食补充剂在微生物群的重要性
分析微生物群落组成的人类健康个体粪便样本表明,可以区分人类肠道微生物群分成三个主要的菌群基于特定细菌的丰度属(例如,拟杆菌,普氏菌或订单梭菌属的成员)(66年]。然而,最近的研究重新审视这个分类的概念,提出细菌社区作为连续的分布丰度梯度之间的微生物属(67年]。
不管确切的微生物分布、变形的正常微生物平衡已经涉及到几种慢性疾病,包括肥胖和代谢综合征。有趣的是,抗衰老的策略涉及饮食操作解决卡路里摄入量的变化或饮食成分已报告影响肠道微生物群的构成。肠道菌群组成的变化已经观察到后减肥热量限制(CR),迄今为止唯一可用的延长寿命的策略。特别是,F / B比率的增加肥胖和降低相同的体重指数与loss-producing CR-based干预被发现(68年]。肥胖的人接受手术(腹腔镜袖胃切除术)或基于节食减肥也分析了肠道微生物群组成的变化与体重相关的干预措施。有趣的是,在这种情况下,energy-reabsorbing潜在的差异被发现与F / B比值的变化(69年]。一个概要文件的重量gain-associated细菌已被确定为促进相关基因的表达与碳水化合物和脂质代谢从而影响膳食能量收获(70年]。肠道微生物群的结构变化也被报道在动物模型中进行CR。例如,终身低脂饮食显著的总体结构重塑C57BL / 6 j小鼠的肠道菌群。特别是,浓缩在phylotypes(属乳酸菌)呈正相关,寿命和减少phylotypes消极与寿命在CR-treated老鼠被发现(71年]。
除了策略作用于热量的摄入,饮食成分(富含蛋白质的和富含纤维的膳食补充剂)代表一个重大调制器的肠道微生物种群的9,72年]。因此,饮食是表示作为罪魁祸首负责代谢疾病和肠道失调有关。即使是短期消费的变化(4天),动物性和植物性饮食改变微生物群落结构在一个特定的方式(72年]。这种食物摄入量的变化反映了发酵碳水化合物和蛋白质之间存在交流的食肉动物和食草哺乳动物(72年,73年]。
有趣的是,吴et al。74年],尽管报告微生物组成的变化在24 h(高脂肪、低纤维或高纤维低脂肪的饮食,表明,菌群身份却能合成更多形成保持稳定在10天的营养干预。这表明,食品配料(如膳食纤维),不是由主机酶消化但由肠道细菌发酵可以调节肠道微生物组合在一个相对短的时间内,独立的渡越时间的变化的影响(74年,75年]。这种抵抗干扰的能力和恢复的变化发生在其成分(例如,在短期变化的饮食习惯)被称为弹性(74年,75年]。
超出了他们的主要角色作为膳食补充剂确保最低营养需求维护和增长,一些食物组件的主机上起到一些有益的作用。这是通过肠道微生物群的互动和修改。其中,营养多酚、预处理和益生菌,补充维生素,和多不饱和脂肪酸(PUFA)最近的调查。
管理和益生菌已被推荐为膳食补充剂来减轻一些老年性改变肠道微生物群与几位胃肠道和呼吸道疾病76年]。
益生菌的定义是“活的微生物,在足够管理时,带来的健康益处主机”(77年)施加有益的影响在主机通过改善肠道屏障功能、免疫调节、神经递质以及通过调节细胞组件生产的肠脑轴78年]。另一方面,益生元是“选择性发酵原料,允许特定的变化,在胃肠道微生物区系组成和/或活动,有利于在主机幸福和健康”(79年]。
益生菌的影响,益生元、欧米伽和植物化学物质,包括类黄酮和酚类化合物,对肠道微生物群的特点(78年,80年- - - - - -82年]。
益生菌,尤其是那些包含双歧杆菌属和乳酸菌,是最积极调查microbiota-targeted干预旨在改善健康状况在高龄83年,84年]。临床试验的结果表明政府的乳杆菌GG写明ATCC 53103年健康个体,享年65岁。80年,能够调节的转录响应微生物群(85年]。口服补充益生菌含有双歧杆菌属短酮和乳杆菌HY7714,相反,可以防止皮肤光老化引起的慢性紫外线照射在小鼠和人类的86年- - - - - -88年]。同样,口服短乳OW38老老鼠与年龄有关的结肠炎和改善记忆障碍通过抑制脂多糖(LPS)生产的肠道微生物群,p16表达和NF -κB激活(89年]。
一文不值,在分析probiotic-mediated效果,主机的好处通过促进微生物群内稳态,而不是通过改变组成(90年]。
针对肠道微生物群被表示为一个工具来调节瘦肉组织。Bindels等人表明,白血病小鼠模型是恶病的小鼠肠道失调的特点是选择性的调制乳酸菌spp。91年]。后口服益生菌包含的管理这种乳酸菌和l . gasseri,逆协会在血清中炎性细胞因子的水平(白细胞介素6和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1);蛋白的表达与肌肉萎缩、肌肉无名指蛋白1 (MuRF1);atrogin-1)和肌肉在这些动物被发现。增加肌肉质量和功能(握力和游泳时间)也被发现在健康年轻老鼠补充l .杆菌(92年]。之间的关系的存在乳酸菌物种和骨骼肌大小发现临床前模型需要在人类研究确认。
使用益生菌的缺点包括诱导胃肠道副作用的潜在风险,新陈代谢也不利,过度免疫刺激,和系统性感染易感个体,以及水平基因转移,需要也被认为是(93年]。因此,一个更全面的评估不利结果的发生率和严重程度与益生菌消费需要评估。
发酵nondigestible化合物,被称为益生元,有利于促进健康的细菌的增殖(94年]可能积极影响肌肉的健康。Cani et al。95年]报道水平的循环有限合伙人和减少炎症和增加肌肉在肥胖老鼠补充益生元(即。、纤维oligofructose) [95年]。确认的肠道微生物群的生命起源以前的政府的有益作用,转变B / F值除了水平的提高乳酸菌和双歧杆菌属种虫害在后续分析中被发现(96年]。进一步的证据支持生命起源以前的管理和对肌肉的影响之间的联系是协会的扩散乳酸菌和双歧杆菌属在白血病小鼠恢复肠道内稳态(例如,增加紧密连接蛋白)和减少肌肉萎缩后管理共生inulin-type果聚糖这种乳酸菌(97年]。这些发现表明,乳酸菌和双歧杆菌属可能会影响gut-muscle沟通和调节肌肉的大小。有趣的是,双歧杆菌属(随着年龄增长而减少98年和与循环LPS水平较低有关99年]。因此,肠道的年龄相关性降低双歧杆菌属内容可能构成增加循环内毒素诱导肌肉萎缩所示(One hundred.]。虽然没有确凿的数据显示增加肌肉的效果双歧杆菌属补充尤其是人类,有证据表明丁酸(联系在一起双歧杆菌属(101年])治疗作为保护策略来抵消老年性肌肉萎缩(102年]。
实际上,50 +岁人补充低聚半乳糖与(非政府组织2×3周4 g / d)在随机,双盲,安慰剂对照试验显示,与年龄有关的衰减双歧杆菌减少。特别是,数量的增加双歧杆菌和更高的乳酸杆菌和丁酸水平,获得了GOS治疗。此外,短链脂肪酸浓度增加而支链脂肪酸浓度下降了同样的待遇。因此,一个更saccharolytic环境实现(103年]。这和其他的研究基于GOS补充导致一个假设的管理GOS混合物在先进的时代可能会积极影响免疫功能的微生物群,与年龄有关的标记(104年]。
共生的管理,包括益生菌双歧杆菌longum和一个inulin-based生命起源以前的组件,也被证明有一个影响与年龄相关的肠道菌群的变化。事实上,海拔的数量双歧杆菌以及增加放线菌门和厚壁菌门的成员一起减少变形菌门被观察到。此外,治疗这种共生在丁酸引起增强生产和减少促炎反应(105年]。这些发现可能解释,至少部分,为什么益生菌已经成功实现为策略治疗呼吸道和胃肠道感染,提高应对疫苗在老年人106年]。
作为一个整体,这些研究结果支持这样的设想,即预处理和/或补充益生菌可以预防老年性肌肉通过增加大量的损失双歧杆菌属和丁酸生产商在旧个人(85年,107年]。
虽然营养的供给和转换是高度依赖于肠道微生物群的组成、微生物之间的双向交互,营养可用性和胃肠功能也被提出(108年]。肠道微生物群的代谢活动可以修改接触,吸收,和促进健康产生潜在影响的生物活性化合物,功能性食品或保健品。
营养保健品中公认的实益调节生长,微生物的组成,功能主机社区在几个动物模型和人类最近也81年,109年- - - - - -112年]。然而,生物活性化合物之间的因果关系假设和他们的利益在宿主肠道微生物群(113年)尚未建立和挑战特别是由于内生的复杂性和环境因素影响其平衡。然而,功能提出饮食来预防或减弱代谢疾病的能力引起抗炎反应(114年,115年]。
作为一个整体,这些发现支持了假设的饮食之间的联系,在几个条件和微生物群,代谢和炎症尤其是高龄(116年]。微生物群最近的变化成为深入研究,因为他们的目标可能参与几个条件与炎症有关,如老化。然而,知识的差距存在于这将如何影响肌肉和力量的变化,伴随老化。这里,我们跟踪的一些共同的分子途径与年龄相关的微生物变化,代谢变化,sarcopenia为了找出可能的候选人,并提供参数支持开发的肌肉流失的管理。
4所示。Sarcopenia:“细菌”的角度
肌肉萎缩是一些与年龄有关的症状的一个关键特性(例如,sarcopenia、恶病质和糖尿病)导致功能障碍和残疾。动物研究表明肌肉萎缩和改变肠道微生物之间的关系。有趣的是,肌肉萎缩引起的急性白血病小鼠模型是由口服减毒与具体补充乳酸菌物种(91年]。作者提出了一个影响肠道微生物群的肌肉生理学通过氨基酸可用性的规定。
肌肉蛋白质代谢是一个多因子的过程产生的蛋白质合成和分解的动态平衡。肌肉蛋白质合成是由几个合成代谢刺激(如身体活动,食物摄入)。这两个氨基酸(AA)膳食蛋白质的合成(例如,必需氨基酸如亮氨酸)患病率及其吸收动力学(即。、蛋白质消化吸收速度和AA)影响肌肉蛋白质合成117年]。的变化引起的肠道微生物群的临床相关的干预影响生物利用度的膳食AAs (118年]。在胃肠道,饮食和内源性蛋白质水解成肽和AAs主机和bacteria-derived蛋白酶和肽酶(119年,120年]。由此产生的肽随后发布,支持生长和存活的细菌在胃肠道121年),但也调节能量和蛋白质整个生物体的体内平衡(122年,123年]。AAs也能作为前体合成SCFA的细菌,从而表明微生物活动之间的相互作用和主机AA和SCFA体内平衡(124年]。最丰富的短链脂肪酸丙酸、丁酸、乙酸。后者主要是利用肌肉细胞产生能量(125年]。此外,调制与微生物相关的促炎反应变化可以由病原体引起的,各种各样的疾病,和营养不良(126年]。
系统性炎症慢性,低级的,叫做“inflammaging”,也代表了底物的老化和高度重要的危险因素在老年人发病率和死亡率(127年]。inflammaging过程的特点是持续激活先天免疫介导的NF -κB转录因子(128年)和CD4的损失+T细胞。
肠道微生物群中起着至关重要的作用在维护支持和抗炎反应的平衡(129年]。岁肠道微生物群可能引起炎症反应和显示低能力抵消不良微生物或删除其代谢物(30.]。入口处的病原体也方便了肠粘膜的分泌黏蛋白在肠道上皮细胞(130年),它是由减少SCFA水平(特别是醋酸、n-butyrate和n-propionate)在肠道30.]。SCFA是肠道内不仅作为结肠上皮细胞的能量来源也是强大的抗炎分子调节宿主代谢和免疫(131年]。特别是,丁酸调节肠道内稳态通过一些操作,包括CD4细胞的分化+T细胞调节性T细胞,诱导肿瘤生长因子- (TGF)β由上皮细胞分泌,引发IL10和视黄酸生产的树突状细胞和巨噬细胞131年]。这些操作允许通过渗漏解决当地肠道炎症,避免其传播的细菌和bacteria-derived炎症化合物进入血液131年]。
肠道通透性增加有限合伙人是另一个元素支持一个机械的微生物生态失调和系统性炎症之间的联系。事实上,在年轻小鼠高脂喂养,众所周知,妥协上皮紧密连接,增加肠道通透性(132年),与糖耐量降低,增加有关炎症标记物通过有限合伙人从肠漏到循环(133年]。
在这样一个背景下,慢性炎症可能代表了英国航空公司特征维微生物的变化和肌肉的发展条件通过肠道高龄microbiota-muscle相声。分子的玩家参与这个过程尚未完全了解。Backhed et al。134年)表明,无菌鼠免受食源性肥胖通过增加脂肪酸的新陈代谢。这个途径包括活化蛋白激酶(AMPK),负责监控细胞能量状态;肉碱的增加肌肉活动:palmitoyltransferase-1 (CPT-1),促进长链脂肪acylCoA进入线粒体;和更高水平的fasting-induced脂肪细胞因子与过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(PGC-1α),线粒体的监管内容和氧化代谢。这些活动抵消增加的影响去神经肌肉萎缩和禁食。
可能参与线粒体的相声并不奇怪如果认为线粒体功能的维护对肌细胞的生存能力是至关重要的。线粒体损伤和系统性炎症恶病质和sarcopenia发挥核心作用。事实上,(如促炎细胞因子的作用。肿瘤坏死因子-α摘要意思,β、白细胞介素6、TNF-like弱诱导物诱导的细胞凋亡(调整)]的肌肉分解代谢之前已经报道过(135年]。
只有一个研究都集中在慢性炎症之间的接口和骨骼肌线粒体清除衰老和身体虚弱的上下文中(136年]。这次调查利用IL10-null老鼠(IL-10tm / tm),慢性炎症的啮齿动物模型和脆弱,报道严重的线粒体损伤与破坏细胞器超微结构和骨骼肌异常自噬小体136年]。尽管这些发现支持连接在线粒体功能障碍的存在,细胞质量控制失败,和炎症信号通路负责这种联系尚未完全阐明。循环mtDNA是一个杰出的候选人这样的角色,作为一个重要的有关分子模式(潮湿)与炎症有关,直接从线粒体损伤137年]。
我们组最近的发现也支持这一观点,线粒体损伤肌肉发生sarcopenia和恶病质(138年,139年]。引发炎症的候选人sarcopenia和恶病质可以由氧化细胞free-mtDNA或类核挤压受损的线粒体(图2)。这些抑制激活先天免疫系统和炎症介质引起后续生产。后者的释放可以维持细胞的恶性循环通过质量控制信号受损,导致进一步的线粒体损伤,增加了活性氧生成,抑制线粒体囊泡的释放丰富。这一系列事件将燃料无菌炎症,最终导致肌肉萎缩(140年]。
由于其重要的角色在宿主生理和健康状况,与年龄相关的肠道微生物群组成的差异已经提出与老年疾病和虚弱的进展。第一项研究相关的肠道微生物群组成与脆弱程度是由范Tongeren et al。141年]。作者展示了显著减少的比例乳酸杆菌,拟杆菌/普氏菌,Faecalibacterium prausnitzii和增加的比例瘤胃球菌属,Atopobium,老年人Enterobacteriacae得分高的弱点(141年]。
肠道微生物群的发现dysbiotic转变向更大的大量的butyrate-producing细菌等Faecalibacterium prausnitzii在高功能的人表明这些微生物在肌肉功能的积极作用。事实上,丁酸盐,通过增强肠粘膜屏障功能,通过强化紧密连接组装的142年),应防止内毒素易位,减少循环炎症(143年]。
证据从宏基因组分析大样本的老年人( butyrate-generating细菌),ELDERMET研究中,明显的联系与功能容量显示,社区老年人有更多butyrate-producing微生物比长期居留(9]。这一发现,连同大量的肠杆菌科和更大大肠杆菌、志贺氏杆菌和减少肠道微生物多样性在制度化的老年人,凸显了需要的营养策略旨在防止损失的“健康”微生物(如细菌butyrate-producing)这些人进入长期护理设施。值得注意的是,生命起源以前的补充(菊粉加上fructooligosaccharides)被证明能增加肌肉力量和耐力在虚弱的老年人144年),从而强调潜在的生命起源以前的补充治疗肌肉功能与年龄有关的赤字。
这些调查结果,虽然表明肠道微生物的肌肉质量和质量影响因素的变化在衰老,还没有确凿。进一步的研究,旨在破解途径参与microbiota-immune系统串扰和肌肉衰老的含义是十分必要的。
5。捕捉微生物群的复杂性:机会从下一代测序方法
测序技术的出现彻底改变了分析复杂的微生物及其功能,并允许升级进化的基本理论(145年]。
下一代测序(上天)革命使得小说微生物物种的基因组和功能特性,特别是病原体,揭示了不同的几个环境中微生物群落组成和微生物群体的协会与特定的活动(146年]。技术进步在测序平台保证越来越读长度帮助减少测序的成本,其中一个主要的限制技术(147年]。这导致了一个戏剧性的增加测序数据的生成。这样一个破灭大数据生产和并行计算能力指数增加了新的挑战和瓶颈相关处理信息生成和存储它的复杂性(148年,149年),特别是在医学(150年]。
宏基因组研究等方法,利用日益增长的计算能力来解决更复杂的问题与传统的基因的方法。
自1998年成立以来(151年),宏基因组使得文化无关分析的几个复杂的微生物种群,因此捕捉微生物生态系统的变化,无法确定标准的实验室条件下(152年]。这种方法揭示了结构的多样性、功能微生物与环境的相互作用,其他微生物和宿主,进化过程(13,153年- - - - - -155年]。
有针对性的宏基因组,称为metagenetic [156年),是基于标记基因扩增和测序的16 s核糖体RNA基因(16 s库),域限制细菌和古生菌(157年]。Whole-metagenome猎枪分析,相反,是通过无限制的集体微生物基因组的测序样品中(猎枪库)。虽然16 s测序方法旨在重建微生物种群的分类内容,猎枪的方法可以解决的问题集体微生物基因组如何交互的样本。这允许一个功能性微生物特征检索完整的蛋白编码基因序列的测序的基因组(158年]。这两个方法之间的选择取决于研究的性质。16 s方法通常是使用大样本大小和在纵向研究中,虽然猎枪首选方法是当样品内的功能特性是必需的(159年]。
虽然更贵,猎枪的方法产生的信息图书馆当执行适当的测序深度(154年,160年]。李等人。161年nonredundant参考目录公布的9879896个基因结合249年新在人类肠道的宏基因组测序样品(MetaHit)项目与1018年以前测序样本(数据可用http://meta.genomics.cn)。同样,猎枪的方法最近被谢等使用。162年)构建一个全面的肠道微生物参考基因的粪便样本目录从宏基因组分析250名成年双胞胎来自英国。在这项研究中,作者展示了许多微生物类群的遗传和功能模块在肠道微生物,包括变异的。然而,猎枪宏基因组的应用克服了有限的分类解析和功能推理metagenetic方法和揭示肠道微生物群的功能协会在疾病条件下仍然是有限的(163年]。
尤其是与人类健康,16 s的研究是至关重要的,因为一些疾病状况与微生物多样性下降或特定的微生物物种的丰度。装箱过程中,它被定义为序列分配给相应的分类群,称为操作分类单位(OTU),关键是在定义样本的多样性及其分类构成。此外,它促进基因组组装和评估基因与不同的分类群和派生metatranscriptomic或代谢组学分析164年,165年]。装箱的过程,这主要取决于聚类算法的准确性和预处理的读取166年),通常是进行taxonomy-dependent和独立的方法:首先执行一个标准的同源性推理对参考数据库分类DNA片段(167年- - - - - -171年),而第二个是reference-free方法适用于集群技术在从序列中提取特征172年- - - - - -176年]。
不过,当评估肠道微生物群组成的16 s分析,许多的偏见来源已经被公认。这些包括充足的实验设计和数据分析。特别是,提取设备的选择(177年),底漆选择因此被放大的区域178年),库制备方法(179年[],测序错误180年),和测序吞吐量以及管道的选择和参考数据库数据分析(181年结果]强烈影响。
所有这些原因,需要一个标准化的方法是必需的,为了比较不同平台生成的数据集,特别是对临床和诊断的目的。
尽管有这些根据,大型项目(美国国立卫生研究院人类微生物组项目,人体肠道内的基因组(MetaHIT)和ELDERMET项目]成功铺平了道路,全面测定肠道微生物群的微生物组成及其与健康和疾病的关系9,16,161年,182年- - - - - -184年]。这些发现进一步支持先进的计算工具和专用的管道进行微生物群落的分析数据181年,185年,186年]包括mothur [187年),w.A.T.E.R。年代(188年),RDP分类器(189年,莫土语190年],QIIME [191年),定义为16 s宏基因组数据集的“黄金标准”(192年]。
一些软件开发来推断代谢能力和功能从16 s库。PICRUSt(系统发育调查社区重建的未被注意的状态)是第一个和最常用的软件的同事代表序列从辣子鸡参考系统树的节点193年]。此外,它可以预测基因内容即使在基因组测序没有利用祖先的国家重建算法。其他的例子是Tax4Fun [194年],它依赖于KEGG数据库,席尔瓦四Ref NR数据库,Piphillin [195年),实现了一个推理工具,适用于任何现有的基因组数据库,提高临床样本的相关性和准确性相比PICRUSt和Tax4Fun [166年]。
宏基因组是其中一个最强大的工具来解决肠道微生物群的复杂性。宏基因组数据的集成和其他“使”技术(例如,蛋白质组学,代谢组学),在一个多维的方法,将定义的关键决定因素的几个临床条件,从而确定互补生物标记(196年,197年和新的治疗靶点198年基于营养和移植干预)。
6。结论和未来的角度
识别特定的生物标志物,可能帮助的无创性评估工具的发展和监测炎症和肌肉萎缩状况之间的关系已经很长一段时间。目前的研究工作在特定的“危险分子”刺激无菌炎症和链接这一过程与肌肉线粒体功能障碍可以加强我们对肌肉萎缩的理解病理生理学。一些研究结果表明微生物变化的相关贡献和活动在肠道炎症分子参与的曲目环境描述肌肉老化。这代表了一个重要的问题需要解决,未来调查揭开的信号通路可能作为干预的目标。
的利益冲突
埃马泽蒂,弗朗西斯科·蓝迪和里卡多。Calvani SPRINTT财团的合作伙伴,这部分是由欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)。休伦Emanuele马泽蒂担任顾问咨询集团Genactis,诺华,纽迪希亚。里卡多。从诺华和纽迪希亚Calvani担任顾问。所有其他作者没有竞争的经济利益要申报的东西。
确认
这项工作是支持的基金会罗马(2013年非传染性疾病要求建议),创新药Initiative-Joint事业(IMI-JU没有。115621),校内的科研补助金从圣心天主教大学(2013年D3.2和D3.2 2015),和非营利研究基金会”Centro某阿喀琉斯e琳达Lorenzon。”