药物抑制Caspase-1改善Cisplatin-Induced通过抑制细胞凋亡的肾毒性,氧化应激,炎症在老鼠身上

文摘

Caspase-1是促炎的半胱天冬酶的蛋白水解转化率负责interleukin-1的前体形式β其活性形式和扮演重要的角色在各种炎性疾病的发病机理。据报道,caspase-1的遗传缺陷预防cisplatin-induced肾毒性。然而,无论是药物抑制对cisplatin-induced caspase-1也有预防作用肾损伤没有被评估。在这项研究中,我们审查的影响Ac-YVAD-cmk,有力caspase-1-specific抑制剂,对肾脏功能和组织学cisplatin-treated老鼠和探索其潜在机制。我们发现Ac-YVAD-cmk管理有效地减毒cisplatin-induced肾脏功能障碍,就是明证降低血浆的血液尿素氮和肌酐水平,和组织学异常,如肾小管细胞死亡、扩张,形成。管理Ac-YVAD-cmk抑制caspase-3激活caspase-1激活和减毒凋亡细胞死亡,作为评估终端原位dUTP缺口末端标记,cisplatin-treated小鼠的肾脏。Cisplatin-induced G2 / M逮捕也减少了caspase-1抑制肾小管细胞。此外,管理局Ac-YVAD-cmk逆转氧化应激增加和减少顺铂治疗后抗氧化能力。此外,增加巨噬细胞积累和高表达的细胞因子和趋化因子被caspase-1抑制衰减。总的来说,这些结果表明,caspase-1抑制由Ac-YVAD-cmk防止cisplatin-induced通过抑制肾小管细胞凋亡肾毒性,氧化应激和炎症反应。 Our findings support the idea that caspase-1 may be a promising pharmacological target for the prevention of cisplatin-induced kidney injury.

1。介绍

顺铂是一个最重要的化疗药物广泛使用在许多人类癌症的治疗1,2]。然而,在正常组织严重的副作用,特别是肾脏肾毒性,限制使用顺铂。尽管一些策略包括水管理是用来防止cisplatin-induced肾毒性,目前尚无特效治疗方法。在过去的几十年里,大部分的努力已经取得了的病机cisplatin-induced肾毒性,因为理解其底层机制将指导的发展新的治疗策略。有人建议,肾小管细胞凋亡,氧化应激,和炎症反应是至关重要的因素,有助于发展cisplatin-induced肾毒性,虽然确切的机制仍不完全理解(1,2]。

还存在一个家庭的半胱氨酸蛋白酶,在维护中发挥核心作用的细胞和有机体的作为关键调解人体内平衡的细胞凋亡和炎症反应3]。其中,caspase-1促炎的半胱天冬酶的蛋白水解转化率负责的前体形式白介素- 1 (IL)β其活性形式(4]。il - 1β由caspase-1激活,诱导炎症反应(5),参与氧化应激的产生6]。Caspase-1也可以执行细胞死亡过程,如pyroptosis和细胞凋亡4,7]。因此,caspase-1可能是一个潜在的治疗目标为各种炎症性疾病。先前的研究表明,caspase-1活动期间增加cisplatin-induced肾脏损伤的发展和caspase-1-deficient老鼠免受cisplatin-induced肾毒性,这表明caspase-1 cisplatin-induced肾脏损伤的一个重要中介(8]。然而,无论是药物抑制caspase-1也有预防效果cisplatin-induced肾毒性尚未评估。

在目前的研究中,我们发现Ac-YYAD-cmk政府,一个强有力的caspase-1-specific抑制剂,防止cisplatin-induced肾损伤的老鼠。这种效应与细胞凋亡减少,肾脏氧化应激和炎症反应。这些结果表明,caspase-1可能是一个有前途的目标预防cisplatin-induced肾毒性。

2。材料和方法

2.1。动物实验

八周大的雄性C57BL / 6小鼠从Samtako购买(大田、韩国),随机分为三组,如下:控制(案子, ),顺铂单独(CP, ),顺铂+ AC-YYAD-cmk (CP + YVAD )。顺铂治疗,老鼠都被赋予了一项单一的腹腔内注射顺铂(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国;溶解在0.9%生理盐水)的剂量15毫克/公斤。评估的影响AC-YYAD-cmk(开曼化学,安阿伯市,美国)在cisplatin-induced肾毒性,小鼠腹腔注射10毫克/公斤AC-YYAD-cmk 3天,开始前1 h单剂量顺铂。AC-YYAD-cmk剂量的确定是基于先前研究的结果(9]。老鼠注射顺铂牺牲了3天后,血液和肾脏组织样本收集。老鼠被安置在环境温度(20 - 22°C)在12 h: 12 h光暗周期与免费的水和食物。动物保健和所有实验程序批准,按照机构的指导方针进行动物保健和使用委员会大邱的天主教大学。

2.2。血浆和组织生化指标

血浆水平的血尿素氮(BUN)和肌酐测定使用包分析工具(峨山制药、韩国首尔)和QuantiChrom肌酐测定工具包(美国生物测定系统,海沃德,CA),分别根据制造商的指示。水平的丙二醛(MDA)测量使用脂质过氧化(MDA)试验设备(Sigma-Aldrich)的比例减少到氧化谷胱甘肽(GSH / GSSG)是评估使用谷胱甘肽的检测设备(美国纽约恩佐生命科学、法明岱尔),根据制造商的指示。

2.3。组织学和免疫组织化学染色

从每个老鼠肾脏被迅速删除。立即组织被固定在4%多聚甲醛和嵌入在石蜡。串行部分在二甲苯deparaffinized,患者使用降等级的乙醇,苏木精和伊红染色())和周期性acid-Schiff (PAS)。图像捕获使用尼康A1 +共焦显微镜(尼康、东京、日本)。管损伤在PAS-stained肾脏部分得分×200放大使用10个随机选择的字段为每个肾脏皮质肾小管损伤的程度,如前所述:0,正常;1、1 - 10%;2、11 - 25%;3、26 - 45%;4,46 - 75%;和76 - 100% (10]。

免疫组织化学,部分被孵化主要抗体(Abcam、剑桥、马、美国)对4-hydroxynonenal (4-HNE)或Mac-2一夜之间在4°C,然后被孵化与二次抗体为30分钟。阳性染色的百分比/字段确定使用i-Solution Lite V.9.1图像分析软件(IMTechnology、温哥华、BC、加拿大)。

2.4。终端原位dUTP缺口末端标记(TUNEL)测定

凋亡细胞死亡是肾脏检查部分使用原位细胞死亡检测工具(罗氏诊断,印第安纳波利斯,美国),根据制造商的指示。短暂,肾脏部分在二甲苯deparaffinized,患者使用降等级的乙醇,在室温下和permeabilized 30分钟10毫米Tris-HCl蛋白酶K, pH值7.4 8。洗后用磷酸盐、肾部分TUNEL反应混合物中孵化1 h在37°C。核与DAPI复染色。图像使用尼康A1 +共焦显微镜被抓获。TUNEL-positive细胞的数量计入5随机领域为每个肾脏。

2.5。免疫荧光染色

使用常规石蜡包埋老鼠肾脏部分准备过程。与10%的驴血清阻塞后30分钟,幻灯片和主要应用抗体Ki67(美国微孔,Billerica的)和phosphohistone H3 (p-H3;细胞信号,丹弗斯,美国马)。洗后,他们孵化与二次抗体为30分钟37°C。核与DAPI复染色。彩色幻灯片使用尼康A1 +共焦显微镜成像。

2.6。免疫印迹分析

肾组织准备使用CelLytic太细胞裂解试剂(Sigma-Aldrich)。蛋白质是由钠十二烷基解决sulfate-polyacrylamide凝胶电泳,然后转移到硝酸纤维素。阻塞后,膜与以下主要抗体:孵化anti-cleaved caspase-1(细胞信号),anti-cleaved caspase-3(细胞信号),抗肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α;Abcam)和anti-glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH;细胞信号)。膜的清洗和孵化与辣根peroxidase-conjugated二级抗体,和信号检测使用一个增强化学发光检测系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。信号强度与图像分析仪测量(ChemiDoc™XRS +;Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。GAPDH被用作蛋白质加载控制。相关蛋白表达是量化使用NIH ImageJ软件。

2.7。实时定量rt - pcr

从组织总RNA分离使用试剂盒试剂(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)和反向转录cDNA利用低聚糖(dT) 18个引物和AccuPower RT预混料(Bioneer、大田、韩国)根据制造商的指示。使用实时PCR定量实时PCR进行7500系统(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)和电力SYBR绿色PCR主混合(应用生物系统公司)。引物序列见表1。特定基因的mRNA水平正常化GAPDH。

2.8。统计分析

数据表示为平均值±标准平均误差(SEM)。组之间的差异进行了分析使用单向方差分析(方差分析)其次是Bonferroni事后测试。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。Ac-YVAD-cmk减毒Cisplatin-Treated小鼠肾功能不全和肾小管损伤

cisplatin-induced诱导的急性肾损伤,老鼠都被赋予了一项单一的顺铂腹腔内注射一剂15毫克/公斤。Cisplatin-treated老鼠表现出减少的体重(图1(一))和肾功能的恶化,正如包(图的血浆水平升高1 (b))和肌酸酐(图1 (c)),而vehicle-treated老鼠。管理Ac-YVAD-cmk显著减毒cisplatin-induced海拔等离子体包和肌酐水平。组织学检查发现cisplatin-treated老鼠显示严重肾病理变化表现为肾小管细胞死亡,管状扩张,管状形成(图1 (d)和1 (e))。这些组织学异常被Ac-YVAD-cmk管理局也显著改善。

3.2。Ac-YVAD-cmk阻止凋亡细胞死亡和G2 / M细胞周期阻滞Cisplatin-Treated小鼠的肾脏

肾小管细胞凋亡的死亡中起关键作用的发病机制cisplatin-induced肾损伤(1,2]。如数据所示2(一个)- - - - - -2 (c)cisplatin-treated老鼠表现出增加的表达裂解caspase-1和caspase-3肾脏,表明还存在顺铂诱导的激活。这些变化被Ac-YVAD-cmk管理显著抑制。TUNEL染色还显示,管理Ac-YVAD-cmk TUNEL-positive管状细胞数量显著减少cisplatin-treated小鼠的肾脏(数字2 (d)和2 (e))。此外,用顺铂治疗显著增加的百分比在G2 / M期细胞中增殖的管状上皮细胞,表明顺铂诱发G2 / M逮捕在肾脏(数据3(一个)和3 (b))。管理Ac-YVAD-cmk显著降低的增加肾脏的肾小管细胞G2 / M逮捕cisplatin-treated老鼠。

3.3。Ac-YVAD-cmk Cisplatin-Induced减少肾脏的氧化应激

氧化应激也被卷入的直接细胞毒性顺铂(1,2]。对4-HNE使用单克隆抗体免疫组织化学染色,脂质过氧化作用的标志,显示政府的Ac-YVAD-cmk显著降低4-HNE-positive面积在皮层(数字4(一)和4 (c))和肾小球(数字4 (b)和4 (d))。MDA的水平,在肾脏脂质过氧化作用的另一个标志,也显著减少Ac-YVAD-cmk管理局(图4 (e))。此外,谷胱甘肽(GSSG比率,氧化应激的指标,在很大程度上减少cisplatin-treated老鼠的肾脏vehicle-treated老鼠相比,这个变化是显著减毒Ac-YVAD-cmk管理局(图4 (f))。此外,高架mRNA水平的细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)(图4 (g)),一个主要prooxidant酶,减少mRNA水平的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶2 (SOD2)(图4 (h)),过氧化氢酶(图4(我))、谷胱甘肽合成酶(图4 (j))cisplatin-treated老鼠的肾脏被Ac-YVAD-cmk管理显著逆转。

3.4。Ac-YVAD-cmk抑制Cisplatin-Induced肾脏炎症反应

除了直接细胞毒性、炎症是另一个重要的致病因素cisplatin-induced肾毒性(1,2]。检查Ac-YVAD-cmk对巨噬细胞的影响积累后的肾脏顺铂治疗,肾组织是沾anti-Mac-2抗体识别巨噬细胞。如数据所示5(一个)和5 (b)、巨噬细胞积累显著增加cisplatin-treated肾小球的老鼠。管理Ac-YVAD-cmk显著抑制巨噬细胞积累。此外,mRNA水平升高的细胞因子和趋化因子包括TNF -α(图5 (c)),il - 6(图5 (d))、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)(图5 (e))和趋化因子(C-X-C主题)配体1(处于)(图5 (f))cisplatin-treated老鼠的肾脏被Ac-YVAD-cmk管理显著降低。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们调查了Ac-YVAD-cmk的影响,一个强有力的caspase-1-specific抑制剂,在cisplatin-induced肾毒性。我们发现Ac-YVAD-cmk管理显著改善肾脏功能障碍和结构损伤的肾脏cisplatin-treated老鼠。这些有益caspase-1抑制的影响与抑制凋亡细胞死亡和管状上皮细胞G2 / M被捕,在肾脏氧化应激和炎症反应。

越来越多的证据表明,caspase-1扮演着一个重要的角色在各种炎性疾病的发病机理,因为蛋白酶激活促炎细胞因子il - 1等β(4]。在这项研究中,我们观察到显著激活caspase-1肾脏顺铂治疗后。我们还发现,抑制caspase-1 Ac-YVAD-cmk有效改善cisplatin-induced肾脏功能障碍和肾小管损伤。我们的研究结果是一致的Faubel等的研究(8]表明caspase-1活动,衡量一个酶测定,il - 1β在肾脏在很大程度上增加cisplatin-induced肾毒性。他们也表明caspase-1-deficient老鼠免受cisplatin-induced肾脏损伤。此外,caspase-1-deficient老鼠表现出那么严重肾损伤后缺血性侮辱(11]。药物抑制caspase-1也有效地改善肾功能与严重急性胰腺炎大鼠(12]。总的来说,这些结果表明,caspase-1是一个关键的致病因素导致急性肾损伤的发展及其药理抑制具有预防效果对cisplatin-induced肾毒性。

虽然机制cisplatin-induced肾毒性仍不完全理解,肾小管细胞凋亡被认为是中央致病过程(1,2]。顺铂治疗导致伯灵顿的激活,导致多孔缺陷线粒体的外膜,导致线粒体细胞色素c的释放到细胞质中。进入细胞质,细胞色素c促进multiprotein复杂,诱发蛋白水解处理的组装和激活的刽子手caspase-3等还存在。在这项研究中,我们发现Ac-YVAD-cmk显著抑制caspase-3激活以及caspase-1激活后顺铂治疗。凋亡的管状细胞的数量被TUNEL染色被Ac-YVAD-cmk明显下降,表明caspase-1抑制的保护作用与肾小管细胞的凋亡细胞死亡cisplatin-induced肾损伤。这些发现与之前的研究显示,在协议caspase-1可以执行通过激活凋亡caspase-3 [7,13]。在这项研究中,我们还发现顺铂治疗增加的百分比在G2 / M期细胞中增殖的管状上皮细胞,这表明顺铂诱发G2 / M逮捕的肾脏。先前的研究表明,肾小管细胞G2 / M被捕后急性肾损伤导致profibrogenic反应的放大14,15]。逆转的G2 / M逮捕预防急性肾损伤的进展慢性进行性纤维化的肾脏疾病。在这项研究中,我们观察到明显的逆转cisplatin-induced G2 / M逮捕caspase-1抑制。这些结果表明caspase-1抑制Ac-YVAD-cmk也可能有预防作用对急性肾损伤后肝纤维化的发展。未来的研究将需要检查caspase-1抑制慢性肾脏疾病的影响。

氧化应激的发病机理也被卷入cisplatin-induced肾毒性(1,2]。在这项研究中,我们发现cisplatin-induced脂质过氧化反应,可以通过增加4-HNE的表达和MDA的数量,由Ac-YVAD-cmk明显减弱。Ac-YVAD-cmk也显著逆转cisplatin-induced减少谷胱甘肽(GSSG比率。此外,mRNA的表达升高CYP2E1顺铂治疗后被Ac-YVAD-cmk显著降低。因为CYP2E1 heme-containing酶,有助于生产活性氧(ROS), Ac-YVAD-cmk CYP2E1的差别,对这些基因可能参与减少ROS生成和随后的氧化损伤。除了ROS生产、抗氧化系统的失调是另一个重要的机制,有助于cisplatin-induced氧化损伤(16,17]。在这项研究中,我们还发现,减少顺铂治疗后抗氧化酶的表达被Ac-YVAD-cmk显著逆转。总的来说,这些结果表明,减少生产活性氧和抗氧化酶的表达增加了Ac-YVAD-cmk参与对cisplatin-induced氧化损伤的保护作用和肾脏损伤。

除了直接细胞毒性、炎症反应导致的发展cisplatin-induced肾损伤(1,2]。特别是巨噬细胞渗透到受损肾脏组织已经被认为是一个重要的过程,在cisplatin-induced肾毒性(18,19),虽然有一些争议20.,21]。在这项研究中,我们表明,Mac-2-positive巨噬细胞的数量明显增加顺铂治疗后和Ac-YVAD-cmk有效地抑制Mac-2-positive巨噬细胞浸润。浸润的巨噬细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子受损肾组织(17]。其中,TNF -α被认为是一个关键调制器cisplatin-induced炎症反应和肾脏损伤。先前的研究表明,药物和基因抑制TNF -α减毒cisplatin-induced增加其他促炎细胞因子和趋化因子的表达,从而导致的改良cisplatin-induced肾毒性(22]。在这项研究中,我们观察到显著增加TNF的表达αil - 6, MCP-1,处于受控后的肾脏顺铂治疗。这些变化被Ac-YVAD-cmk明显减弱。总的来说,这些结果表明,由Ac-YVAD-cmk有效地抑制cisplatin-induced caspase-1抑制炎症反应,导致肾损伤的改善。

总之,我们的数据表明,由Ac-YVAD-cmk caspase-1抑制防止cisplatin-induced通过抑制肾小管细胞凋亡的死亡肾毒性,氧化应激和炎症反应。这些结果表明,caspase-1可能是一个有前途的药理cisplatin-induced肾脏损伤的预防的目标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Jung-Yeon金姆和Jae-Hyung公园同样导致了这项工作。

确认

这项研究受到了基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(MSIP) (NRF - 2017 r1e1a2a02023467和联盟- 2016 r1e1a2020567)和教育部(NRF - 2017 r1d1a1b03035278)。

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