文摘
目标。定义周围微血管内皮功能障碍的患病率和决定因素(ED)在一个大系列的类风湿性关节炎(RA)患者免费先前的心血管事件。材料和方法。数据从874 RA患者进入鱼的研究(内皮功能障碍评估冠心病风险估计风湿性Arthritis-ClinicalTrials.gov:NCT02341066)进行了分析。对数转换反应性充血指数(Ln-RHI)是评价外周动脉张力测定法(PAT)使用EndoPAT2000设备:Ln-RHI < 0.51的值被认为是象征的外围。结果。周围微血管ED是记录在RA患者的三分之一(33.5%);在多元逻辑回归分析,独立ACPA消极和高甘油三酯浓度与外围ED的存在(或(95% CI) = 1.708 (1.218 - -2.396), 或(95% CI) = 1.005 (1.002 - -1.009), 分别)。多元回归分析显示Ln-RHI值之间的正相关和收缩压和高密度脂蛋白胆固醇水平;此外,更高的价值的Ln-RHI ACPA积极性,而吸烟习惯Ln-RHI值较低有关。结论。本研究首次展示了高患病率的外围微血管ED RA患者免费先前的心血管事件,似乎只是部分由传统心血管危险因素。ACPA消极和艾德之间的关系需要进一步探索。
1。介绍
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性进行性疾病与全身炎症,主要影响滑膜关节导致组织破坏,残疾,过剩的死亡率。
RA患者遭受显著降低预期寿命(通过3 - 18岁)对普通人群标准化死亡率从1.2到2.7 (1]。这种过剩的RA患者的死亡率并没有改变在过去的20年里(2]。
在RA大约三分之一的过早死亡是由于心血管疾病(CVD) (3),主要是冠心病(CHD)。对RA患者的冠心病死亡率估计>比一般人群高50% (4]。此外,不同于一般人群,全球心血管死亡率在RA似乎已经随着时间的推移,(5尽管在早期诊断和治疗相关的改进。
冠心病的过剩不能完全解释传统的高患病率CV风险因素(吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病)在RA患者对一般人群(6,7]。因此,可想而知,其他非传统风险因素,可能与系统性炎症RA负担,可能参与了慢性血管动脉粥样硬化损伤最终导致冠心病和全球心血管疾病。因此,迫切需要开发新颖的CV风险评分包括小说风险因素提供一个更可靠的估计RA的心血管危险因素。
重大障碍的中央动脉合规系统,称为动脉硬化,血管内皮功能经常被报道在RA人口(8,9]。
内皮功能障碍(ED),最早的动脉壁在动脉粥样硬化的病理改变,是一个衡量受损的一氧化氮(NO)的合成和可用性,因此血管扩张性和atheroprotective功能降低。ED与几乎所有已知的CV风险因素(10)和独立预测未来心血管事件的风险一般人群(11]。因此,测量ED应被视为一个有价值的工具,用于心血管危险分层,超过建立评分系统,如弗雷明汉风险评分(FRS)。
然而,一个贫穷的相关性周围微血管内皮功能和macrovascular据报道在RA患者(12,13]。而且,直到现在,一直很少关注评估微血管ED及其关联的综合临床和人口因素在这个人口的面板。
微血管ED可以通过激光多普勒成像的非侵入性评价(结合电离子透入疗法乙酰胆碱和硝普酸钠)的前臂和脉冲幅度张力测定法(PAT)的小型数字动脉。
帕特最近引起了人们的关注作为一个有用的工具来测量周围微血管ED的门诊,因为它是一个简单,快速、无创,operator-independent技术。短暂,帕特措施反应性充血的小数字动脉(sa-RH)在前臂缺血性刺激后。帕特展示了优质的相关冠状动脉ED的黄金标准措施(14]。此外,ED决心拍相关的简历在弗雷明汉风险因素组(15),已被证明预测冠心病(16)和未来心血管事件(17,18]。
我们所知,可用证据周围微血管ED评估帕特在RA仅限于单一研究招收55例(19]。在这项研究中,ED没有任何明显的联系与传统心血管危险因素及其患病率没有评估。
因此,我们试图确定患病率和周围微血管ED PAT的决定因素在一个大型RA人口免费之前公开的心血管疾病。
2。患者和方法
2.1。病人的选择
我们周围微血管内皮功能的数据报道45 - 85岁的874名风湿性关节炎患者没有明显的心血管疾病临床的证据。患者的前瞻性多中心3年前瞻性群组研究鱼(内皮功能障碍评估冠心病风险评估类风湿性关节炎研究(鱼)——ClinicalTrials.gov:NCT02341066)2015年10月至2017年7月。批准的鱼研究Azienda美国手语的萨萨里(意大利)机构审查委员会(2126 / ce - 2015),是按照指南进行我们的机构伦理委员会和《赫尔辛基宣言》。书面知情同意之前从每个病人参与。
鱼的研究旨在评估ED的增量价值,评估pat装置,当添加到FRS,在预测一群3000 RA患者的冠心病事件。入选标准是(a) > 45岁的男性和女性,< 84年,和(b)所定义的RA ACR /欧拉2010 RA分类标准20.]。排除标准(一)以前的简历或脑血管事件(急性冠脉综合征、稳定心绞痛、中风、介入程序,颈动脉内膜切除手术,和外周动脉缺血症状),(b)异常心电图在休息,(c)签署或自主神经系统功能障碍的症状,(d)严重感染在前6个月,(e)伴随的严重疾病(肾小球滤过率(GFR)明显的肝功能不全和肾脏疾病,< 30 ml / min, Cockroft-Gault公式),(f)最近诊断为癌症,和怀孕(g)。
鱼的研究正在进行三个网站,两个地区医院(网站1,萨萨里;2,卡利亚里)和一个中心(站点3、罗马)医院。共有270名患者(100现场150现场2和20现场3)否认知情同意;5 pat装置测试不可靠的低信号;没有正确执行3 pat装置测试由于严重的数字畸形与风湿性关节炎有关。874 pat装置测试,然后用于后续分析。
2.2。基线特征
下面的基线特征注册当天拍的评价:高血压(血压≥140/90 mmHg或治疗与抗高血压药物)、糖尿病(病人历史和/或胰岛素或口服治疗那些代理),在一级亲属中冠心病家族史和吸烟习惯。我们还进行了常规12导心电图。血脂数据(总高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯浓度,都表示在mg / dL)前3个月内收集研究常规临床实践登记。评估潜在的RA表型之间的相关性和外围ED,以下疾病具体分数,疾病描述符,和治疗数据记录和收集:类固醇治疗;累积在上个月类固醇剂量;合成或生物疾病修饰治疗风湿病的治疗药物(DMARDs);关节肿胀;温柔的关节;c反应蛋白(CRP)浓度,mg / dL;红细胞沉降率(ESR)毫米/小时; Disease Activity Score-28 (DAS-28); Health Assessment Questionnaire (HAQ); positivity for IgM-rheumatoid factor (IgM-RF); and anticitrullinated cyclic peptide antibodies (ACPA).
2.3。pat装置
患者在禁食状态进行研究。抗高血压药物被扣留在一天学习。手指探测器组成的顶针a形传感器帽哪个寄存器脉动的体积变化放在每个主题的手的中指。数字脉冲幅度变化是由压力传感器感觉到的,过滤,放大,然后记录2000 EndoPAT进一步分析设备(Itamar医疗公司,该撒利亚、以色列)。
5分钟后基线测量肱动脉动脉血流被袖口放在一个近端前臂和膨胀到200毫米汞柱或60毫米汞柱以上基线收缩压5分钟。然后,袖口是泄气的记录和数字脉冲幅度进一步6分钟。缺血后脉冲幅度的比值信号与基准计算相比,规范化的基线信号,和索引侧。对数转换比率,表示为Ln-RHI,反映了小动脉反应性充血。伯内蒂等人报道,奥镁值< 1.67(对应于Ln-RHI < 0.51)的敏感性为82%,特异性为77%,和0.82的AUC诊断冠状动脉ED (14]。因此,我们使用一个Ln-RHI截断值< 0.51定义的存在意义。
2.4。统计分析
提出了连续变量均值±SD而分类变量提出了频率(n)或百分比(%)。变量和非正态的分布对数转换进行进一步分析。单变量协会被Mann-Whitney皮尔逊相关分析或测试U测试分析。多元线性回归分析来分析线性预测与Ln-RHI之间的相关性。ED和相关的变量 在单变量逻辑回归分析进入了多元逻辑回归模型的“ED”的变量来解释。结果表示为优势比(或)和95%置信区间(95% CI)。使用SPSS分析(SPSS Inc .版本20日,芝加哥,美国)。一个 被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
人口、心血管和RA患者的生化特征如表所示1和2。
RA总人口Ln-RHI值中值为0.67±0.3。男性比女性低趋势值Ln-RHI值(0.63±0.3和0.68±0.3,p= 0.055)。三分之一(33.5%)的RA患者表现出外围艾德(Ln-RHI < 0.51)(表3)。
在双变量相关分析,Ln-RHI积极,虽然弱,与收缩压,ACPA积极性,高密度脂蛋白胆固醇浓度。奥镁也负相关(表与吸烟习惯4)。在多元回归分析、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇浓度,ACPA积极性保持独立与高Ln-RHI独立而吸烟降低Ln-RHI(表4)。
分层ACPA状态后,没有发现与Ln-RHI ACPA-negative患者独立相关因素。另一方面,收缩压的影响(B系数0.002;95%可信区间0.001 - -0.004)和吸烟(B系数−0.088;95%可信区间从0.162−−0.015)确认ACPA-positive病人而疾病持续时间(B系数每年−0.000;95%可信区间0.001−−0.000)是独立降低Ln-RHI在本群(补充文件(可用在这里))。然而,这些研究结果不能作为研究样本被认为是可靠的并不是为这种subanalysis而设计的。
RA患者病理Ln-RHI值收缩压和舒张压较低,高水平的甘油三酯,BMI较高和较长的疾病持续时间(表5)。RA ED患者相比,吸烟者比例较高患者正常Ln-RHI值。更高频率的ACPA消极ED患者当中,发现了与病人没有ED(表5)。
在逻辑回归分析中,ACPA消极和更高的血清甘油三酯浓度独立与外围ED的存在有关,而高收缩压值适度与ED(表的风险降低有关5)。在多元逻辑回归分析,ACPA消极是最密切相关的因素的存在外围ED(或集成电路(95%)= 1.708 (1.218 - -2.396); 即使调整了吸烟的习惯(表5)。
其他比预期,我们没有发现显著的措施之间的关系(ESR、CRP)炎症负担,疾病严重程度(DAS28和哈克),RA治疗模式(使用和剂量的类固醇,合成DMARDs的使用,和使用生物DMARDs),和微血管反应性(数据没有显示)。
4所示。讨论
尽管越来越多的研究评估ED在RA,主要是基于测量肱动脉血流介导扩张(FMD)的(12),患病率和与它相关联的因素的存在在很大程度上仍未知。
据我们所知,这是第一个研究评估微血管内皮功能PAT一系列大型的前瞻性的RA患者没有以前的心血管事件。我们的结果在基础研究和感兴趣的,可能,在临床实践中。
我们使用帕特的技术,而不是臂手足口病,由于其独立操作符,使用简单,简单实现门诊。此外,虽然很大程度上基于相同的生理机制(endothelium-dependent血管舒张),外围微血管内皮功能和macrovascular显示在RA(很大程度上独立于彼此13]。手足口病和帕特之间没有显著相关性,调整了混杂因素后,在两个大型社区研究[21,22]。同样,一项小型研究发现手足口病之间没有联系和帕特在系统性红斑狼疮,自体免疫性风湿性疾病,与RA分享一些常见致病的机制和系统性特征(23]。
帕特之间缺乏一致性和口蹄疫可能显示不同的病理生理学电导船只和数字微血管床。
主要的小说本研究的发现,三分之一的RA患者免费之前的心血管事件表现出显著的外围微血管,所展示的微血管充血反应的一个障碍。
值得注意的是,降低周围微血管常函数已经被证明能够显著预测未来冠状动脉事件的风险(16,24]一般人群:相对风险为0.76 (95% CI 0.65 - -0.88) /每增加0.1的报道Ln-RHI 6研究的荟萃分析报告前瞻性收集的数据对心血管结果(18]。因此,可想而知,盛行的外围微血管ED可能转化为加速动脉粥样硬化和增加未来心血管事件的风险也在RA人口。
在目前的调查,与先前的报道一致,只有微弱的相关性之间的观察微血管反应性充血和主要传统心血管危险因素,如年龄和性别14,15]。
出乎意料,Ln-RHI将积极与收缩压;得到相同的结果从3大以社区为基础的研究涉及总共超过7500 (15,22,25]。这种关联背后的机制还不是很清楚,但与血液相关的可能性因素与压力有关的肱动脉血流可能显著影响开展的可能性不能排除。事实上,李等人之间的密切关系证实了基底肱动脉的血流量和反应hyperemia-induced数字动脉直径的变化和流速26]。它可以假设一个更高的基底脉冲幅度成果转化为更高的微血管反应。然而,进一步的研究在实验模型和人类是解决这个问题的。
总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度并不与微血管反应在我们的系列的RA患者受损。然而,它应该考虑RA患者表现出显著降低浓度的脂质分数对一般人群(27]。因此,增加心血管疾病风险相关RA是矛盾的相对较低的胆固醇浓度有关,这种现象被称为“脂质悖论”,与全身炎症(28]。相反,高密度脂蛋白胆固醇浓度与微血管反应的增加呈正相关。值得注意的是,显示高密度脂蛋白胆固醇,保护内皮细胞,增加内皮一氧化氮合酶——(以挪士)介导的血管舒张药的生产没有[29日]。
与我们的研究结果相似,费雷等人816年的一系列主题在中间高心血管风险的报道,高密度脂蛋白胆固醇是微血管反应的主要决定因素30.]。
类似于先前的报道(31日),高甘油三酯血症和吸烟在我们开展人口成负相关。吸烟习惯负面影响宏观和微血管床血管扩张性容量槽eNOS-related受损没有可用性。因此,药物和非药物措施针对戒烟,增加高密度脂蛋白胆固醇,减少甘油三酯浓度可能会有重大的积极影响在RA外围ED。
失败的其他传统心血管因素显示显著的关联与Ln-RHI表明进一步“不明原因”因素,如全身炎症,可能在RA驱动微血管反应。
然而,在这项研究中,其他比预期,我们无法找到系统性炎症的重要指标之间的相关性(CRP、ESR和DAS-28)和数字充血反应。
同样,在年龄和sex-adjusted分析、CRP和帕特比之间无显著关系证明在大汉堡等人从弗雷明汉的横断面研究队列(15]。
因此,炎症之间的相互作用,传统的心血管危险因素,和血管功能,仅超过炎症,可以解释损伤微血管的RA患者的反应。
ACPA和射频是最特色RA-specific自身抗体。ACPA-positive RA患者血清反应阴性的的遗传和环境危险因素和对治疗的反应。自身抗体积极性之间的重要关系的存在,包括ACPA, ED加速动脉粥样硬化和心血管疾病的发病率和死亡率在类风湿性关节炎是一个有争议的问题。
蛋白质的一个重要过程citrullination已经证明到动脉粥样化表明ACPA积极反映持续加速动脉粥样硬化。然而,ACPA积极性与颈动脉内膜中层厚度在横断面RA患者的对照研究[32]。同样,在未来的研究识别参数与亚临床动脉粥样硬化的发展早期关节炎队列,ACPA积极性与颈动脉内膜中层厚度薄经过7年的随访(33]。相比之下,可用数据ACPA状态和微血管功能障碍在一项研究19]报道33 ACPA-positive患者显著降低意味着奥镁值相比,22 ACPA-negative RA患者(分别开展= 1.78和2.19, )[17]。
一个大型研究包括937名风湿性关节炎患者报告ACPA积极性和冠心病风险之间的关联(或2.58,1.17 - -5.65)34),而其他研究没有观察到显著ACPA地位和心血管疾病发病率在RA人口之间的关系(35,36]。在绝经后的妇女健康倡议研究女性自述RA, ACPA积极性没有明显与较高的事件相关的心血管疾病发病率或死亡率。因此,射频,但不是ACPA,与心血管疾病死亡率的纵向观察研究美国退伍军人与RA (37]。此外,在最近的2626年加拿大《盗梦空间》的前瞻性多中心队列研究RA患者血清反应阳性的心血管事件率与血清反应阴性的受试者没有显著不同。虽然血清阳性并非与事件相关的心血管事件在多变量Cox回归模型,计算相对危险度为0.81,表明潜在ACPA积极性对心血管疾病的保护作用[38]。
总的来说,这些数据显然不支持之间的显著相关性ACPA积极性和RA人群动脉粥样硬化性心血管疾病的负担。甚至在考虑这种情况下,我们的数据显示ACPA地位和微血管之间显著负相关外围ED是意想不到的,公司生物缺乏可信的解释。因此,还需要进一步的研究来探索ACPA是否可能(在)直接采取行动防止ED或仅仅是关联到特定的因素参与了RA患者的血管内皮功能。
我们工作的主要限制是RA患者在治疗心血管疾病的风险因素的控制的时候拍的评估。然而,治疗方案对帕特没有显著影响措施多元逻辑回归分析(数据没有显示)。
此外,这项研究并没有使我们的观测设计方向的因果关系做出结论性的考虑和微血管功能和协变量之间的联系。
最后,我们没有使用比较器,例如,健康受试者。然而,尽管比较患者和普通人群的一般利益可以加速动脉粥样硬化的理解在RA,鱼的研究的目的是调查艾德作为新的心血管事件的危险因素在RA,因此它不包括控制人口。
5。结论
这个研究首次表明,小动脉反应性充血的帕特减少三分之一的RA患者的心血管事件。高密度脂蛋白胆固醇和开展的收缩压呈正相关,而吸烟,ACPA消极,甘油三酯浓度与奥镁呈负相关。此外,系统性炎症本身似乎并不影响外围RA人群。负关联ACPA和外围ED权证前瞻性研究进一步探索。
我们预计,未来的鱼研究将提供更多的数据确凿的数据的临床相关性微血管ED PAT改善心血管疾病的预测评价RA人口。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
确认
鱼的研究资助的一个项目是由意大利卫生部和Regione萨丁岛(RAS): gr - 2011 - 02352816, Ricerca Finalizzata 2011。
补充材料
表S1:独立根据ACPA Ln-RHI地位的决定因素。表S2:独立的外围ED根据ACPA地位的决定因素。(补充材料)