文摘
Interleukin-33 (IL-33)是一种il - 1家庭成员,展览,和消炎作用仅仅基于疾病本身的类型。一般来说,IL-33表达内皮和上皮细胞和调节其功能基于交互的各种受体,主要与ST2变体。IL-33是Th2免疫反应的诱导物,包括防御机制在大脑疾病。因此,在本文中,我们审查IL-33的生物学特性和IL-33 / ST2通路的关键角色选择的神经系统疾病,包括阿尔茨海默氏症,多发性硬化症,疟疾感染,讨论的参与IL-33 / ST2途径在这些脑部疾病和其作为未来潜在的免疫治疗代理人或干预的目的。
1。介绍
IL-33,也被指定为IL-1F11,是一种新发现的细胞因子,属于和被归为11 il - 1的家庭成员(1]。它最初是被作为DVS27,高度调节基因中发现犬血管痉挛的椎动脉(2),后来随着核因子从高内皮小静脉,NF-HEV [3施密茨和同事之前),计算分析,这导致reidentification IL-33由于纯粹的相似性与il - 1的家庭成员(1]。IL-33发起绑定ST2受体的信号通路,或也称为IL-1R4与变异是由ST2L sST2, ST2V, ST2LV [1,4- - - - - -7]。除了ST2,与单个免疫球蛋白IL-1R-related IL-33分子的相互作用(SIGIRR)也被记录下来8,9]。除了从其他il - 1的家庭成员,IL-33参与Th2免疫反应的主要是感应(1),授予对寄生虫感染的保护性免疫反应,特别是寄生虫(10- - - - - -12),和有害的免疫反应对超敏反应或过敏反应,尤其是哮喘(5,13,14]。
IL-33及其作用已被广泛研究在多种疾病特别是但不限于hypersensitivity-related和传染病的不同程度,即一些疾病是在大脑内(15- - - - - -17]。IL-33被确定为“双重细胞因子”,发挥其保护和有害效应,作为支持或抗炎作用,并基于作为一个常规的细胞因子或核转录因子,这取决于模型和疾病(18)和类型的细胞(1,19- - - - - -22),因此似乎是一个“双刃剑”[23]。有一些见解,指出IL-33 / ST2通路小说的潜在生物标志物的发现和治疗目标在不同脑部疾病(16,24,25]。因此,在本文中,IL-33 / ST2通路的关键角色在讨论神经障碍,特别是在阿尔茨海默氏症,多发性硬化症,实验性脑型疟疾。
2。IL-33的生物学特性和结构
IL-33是一种细胞因子,对其双重功能两种机制:作为细胞外“传统细胞因子”或者是“细胞内的核转录因子,转录监管属性”(26]。IL-33信使核糖核酸或蛋白质可以在各种类型的器官由多种细胞包括内皮和上皮细胞(1,20.),肥大细胞(21)、激活巨噬细胞和树突细胞(1]。细胞因子,IL-33结合ST2L / IL1-RAcP复杂通过两极分化Th2细胞诱导Th2细胞因子和趋化因子,如或者激活巨噬细胞(麦或平方米)(27- - - - - -32]。尽管IL-33作为核转录因子的功能作用尚未完全阐明,然而,作为核转录因子、IL-33的全长是关在上皮和内皮细胞的细胞核3,20.,33,34),由270个氨基酸,并拥有homeodomain-like helix-turn-helix伴部分dna结合域,N末端,在核本地化功能核异染色质协会,和阻遏transcriptional-based活动绑定到染色质(3,33,35]。部分,此外,在氨基酸的全部长度IL-33也能够与核转录因子激活B细胞(NF - kappa-light-chain-enhancerκB)转录因子,p65亚基(36]。这个绑定可以增强il - 1β在胞质及核,进而抑制基因激活通过减少绑定到其他目标,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和核转录因子k光多肽基因增强剂B细胞抑制剂,α(我κBα)。此外,IL-33被描述在阻止调节基因转录通过绑定heterochromatin-associated转录抑制因子组蛋白赖氨酸甲基转移酶SUV39HI [33)和/或酸性口袋的核小体H2A-H2B导致nucleosome-nucleosome互动(35,37]。
IL-33介导其促炎特性通过形成IL-33 / ST2L IL1-RAcP复杂(1,27- - - - - -29日,38]而灭活通过接合IL-33 sST2 [5],SIGIRR [8,9,39)期间,还甚至裂解细胞凋亡(40- - - - - -42]。虽然指出IL-33充当赞成或抗炎细胞因子,它也暗示IL-33特征作为一个复杂的细胞因子,也似乎反对赞成和抗炎细胞因子(43,44]。IL-33本身被认为是作为一种促炎症诱导物参与各种细胞的激活先天免疫系统,然而,最近的研究表明,IL-33信号与调节性T细胞(Treg)和监管B细胞反应(43,45]。此外,另一个证据指出的参与IL-33所表达的大脑没有炎症反应(46]。主要IL-33诱发Th2先天免疫反应与其他家庭成员(il - 1相比1),但也可能诱发Th1细胞因子的生产,干扰素-γ(30.,47]。尽管如此,IL-33仅仅充当化学引诱物的Th2细胞而不是Th1细胞(48]。IL-33也被描述为先天,而非仅仅适应性免疫的一个重要放大器(49),当然指出先天和适应性免疫的关键(18,22,44,50,51]。在某种程度上,IL-33被描述为“alarmin”由于在坏死细胞因子的参与,所以也涉及有关膜蛋白(湿)26]。
IL-33被归为一个成员的il - 1总科由于纯粹的基于相似的结构β三叶草结构与细胞因子il - 1基于小角度的其他成员X-ray-scattering(粉煤灰)和x射线晶体学分析(图1)[32,52]。IL-33拥有12个链β三叶草的褶皱,这12个β链形成β三叶草的褶皱和守恒的结构、构象变化残留在包含应变的循环,主要β2 -β3,β3 -β4,β4 -β5,β10 -β11,β11 -β12是参与受体相互作用。这12个β链的β三叶草折叠排列3 pseudorepeats 4β链单元,第一个和最后一个β6-stranded链是反向法杖β桶。与此同时,每个重复形式的第二和第三β链形成一个β坐在上方的发夹β桶。作为比较,IL-33相同地震-基于氨基酸序列的同源染色体,而不是与其他家庭成员(il - 11]。此外,IL-33关在基质细胞的细胞核如il - 1α与其他家庭成员il - 1 (53]。
表达的长篇IL-33主要基质,上皮和内皮细胞(图2)[1,20.]。与地震和il - 1β由caspases-1 IL-33不需要蛋白水解处理,蛋白酶,为了通过ST2L诱导信号。此外,乳沟caspase-3/7活动向IL-33失效IL-33及其生物活性(40,41]。ST2 Th1细胞不同表达的Th2细胞暴露在IL-33,其次是分泌IL-5和IL-13 Th2细胞(1,10,54,55]。IL-33-treated肥大细胞表达il - 4、IL-5 IL-16 [21,56]虽然IL-33-treated角质细胞表达il - 6和TNF -α(57]。
3所示。发布和IL-33的信号
在发生坏死,释放全身IL-33异质二聚体受体结合复杂ST2L / IL-1RAcP由ST2L (T1, Fit-1, DER4)的成员toll样受体(TLR) / IL1R总科(1,27- - - - - -29日]。IL-33并不直接与ST2形成异质二聚体复杂,而是IL-33信号启动通过附件的招聘和coreceptor蛋白质,IL-1R附属蛋白(IL1-RAcP),这是需要引起ligand-based信号激活通过二聚ST2和IL1-RAcP [29日]。有变异ST2受体,即ST2L membrane-anchored受体,响应IL-33通过heterodimerising IL-1RAcP [4,58];sST2,诱饵和可溶性同种型受体相同ST2L [29日,59];的同种型受体类似sST2 ST2V除了第三细胞外免疫球蛋白域,可以发现在人类6,60];和ST2LV,类似于ST2L没有跨膜域和目前描述的鸡,背带吊裤带,只7]。信号是由通过Toll-interleukin-1 IL-1RAcP域受体(行动),导致招聘MyD88随后IL-1R-associated激酶1或4 (IRAK1/4)和TRAF6 [1,61年,62年]。TRAF6 mitogen-associated进一步诱发信号蛋白激酶(MAPK)和IKK通路,充当诱导和激活大量的炎症介质和转录因子,如P38 c-Jun n端激酶(物),细胞外signal-regulated激酶(ERK)和NF -κB介质。这些介质和转录因子最终驱动生产大量的Th2细胞因子和趋化因子(1,54,63年),可以来自几种机制。第一个机制是通过调节基因表达和调制的染色质通过接合的胞内IL-33 H2A-H2B的核小体的酸性的口袋里(35,37]。这是通过核IL-33,作为调节转录因子的表达下调某些受体和细胞因子的表达,如可溶性IL-1R4和il - 6与转录抑制因子通过接合组蛋白甲基转移酶SUV39H [33]。与此同时,第二个NF -差别机制涉及到对这些κB和促炎细胞内的信号通过接合IL-33 NF -κB转录因子(36]。
同时,结合IL-33 sST2进一步形成IL-33 / sST2复杂,sST2助中和,和块IL-33炎症活动,从而抑制NF -κB和Th2促炎的作品(5,64年]。sST2可溶性形式,已经被证明是高在一些心脏疾病,因此认为是预后的生物标志物的心脏疾病的事件(38,65年,66年]。失活IL-33也发生通过逆调节ST2L SIGIRR信号。与此同时,在发生细胞凋亡,IL-33进一步裂解和灭活的版本caspase-3/7通过蛋白水解作用[40- - - - - -42]。
4所示。的角色IL-33 / ST2途径在神经系统疾病
IL-33 / ST2途径的参与一直显示在众多疾病有罪,如哮喘和心肌梗死。然而,很少有研究与IL-33 / ST2通路参与大脑,具体地说,涉及中枢神经系统(CNS)的神经紊乱。ST2L / IL-1RAcP IL-33大脑组织中高度表达,在IL-33由内皮细胞表达的观察,以及由星形胶质细胞、神经元、胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞而ST2L / IL-1RAcP,星形胶质细胞和神经元1,17,67年]。与此同时,sST2小胶质细胞和星形胶质细胞表达的67年]。IL-33 mRNA水平也显示在脊髓和大脑高度表达的鼠标1]。暴露与IL-33小胶质细胞产生大量的促炎细胞因子如TNF -α,il - 1β,il - 10和趋化因子包括CCL2, CCL3 CCL5, CXCL10和氧化应激的分子,即一氧化氮(NO)和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)67年]。引人注目的IL-33 / ST2参与神经障碍很大程度反映在阿尔茨海默氏症、多发性硬化、实验性脑型疟疾总结如表1。
5。阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种神经紊乱的特点是认知障碍的进步,内存赤字,和性格的改变,和这种疾病导致快速的神经元丧失和恶化;因此,病原学仍是未知的和明确的治疗仍然是不可用68年- - - - - -71年]。痴呆的病理生理,它是一种由于细胞外的过度沉积β淀粉样蛋白(β一)牙菌斑和胞内tau-based神经原纤维缠结(非功能性测试)在大脑中72年]。IL-33 mRNA的表达和蛋白质被发现显著增加了其分子模式(pamp)中枢神经系统神经胶细胞和星形胶质细胞,以及IL-33刺激和放大了肥大细胞直接引发众多免疫效应器在精氨酸酶等中枢神经系统神经胶质,CCL17 CCL11, TNF -α(19]。转录组分析显示减少IL-33表达式在阿尔茨海默氏症的大脑情况下和这个表达式仅限于细胞血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的广告和non-AD大脑(73年]。此外,过度IL-33演示了在减少β40肽分泌,这是一个主要组件的脑淀粉样血管病。管理IL-33诱导小胶质细胞的增殖和促进促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α和il - 1β和抗炎细胞因子il - 10和趋化因子的产生CCL2, CCL3, CCL5, CXCL10和一氧化氮的吞噬小胶质细胞(67年]。高水平的ST2 IL-33表达式被发现局部β斑块,非功能性测试,胶质细胞增加ST2和IL-33-positive细胞表明IL-33的参与作为一个炎症诱导物的广告(72年]。有趣的是,调制和管理IL-33发现缓解神经病理学老鼠通过减少可溶性的广告β通过招聘的水平和斑块堆积β的吞噬活性和促炎反应涉及il - 1β、il - 6和NLR家庭pyrin域包含3 (NLRP3)通过巨噬细胞和小胶质细胞的两极分化16]。这些进一步表明IL-33起着至关重要的作用在阿尔茨海默病的发病机制的中介炎症分子。
6。多发性硬化症
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病干扰中枢神经系统(CNS)和被认为是慢性inflammatory-demyelinating疾病由于参与适应性和先天免疫反应(74年- - - - - -76年]。表明病变的女士是由许多类型的白细胞有罪是病变形成的关键因素(77年,78年]。然而,特定的生化成分参与导致事件尚未完全理解女士(79年]。)的一项研究中利用实验性自身免疫性脑炎(实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型对于女士,IL-33和ST2发现脊髓组织中高度表达,而ST2表达式被发现脊髓组织的高度升高EAE-induced老鼠(80年]。在ST2运算单元也加剧了−−/老鼠与WT老鼠相比,IL-33-treated WT。发达受损的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎此外,它是证明了CD4的增加+Foxp3+IL-33 Treg细胞诱导的淋巴结和中枢神经系统,进一步表明损伤可能由于Treg细胞诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎通过IL-33 M2巨噬细胞诱导。此外,过继转移实验IL-33-treated巨噬细胞受损的严重程度运算单元在活的有机体内。与此同时,IL-33水平被发现周边和中枢神经系统的调节患者,女士和IL-33等离子体水平被发现增加病人与对照组女士;然而,IL-33血液水平被发现显著减少患者女士干扰素-β1 (81年]。此外,IL-33表达式在白质高度增加,斑块女士的大脑区域。细胞内的表达IL-33和IL-33-regulated基因如OAS1 GATA3, PMAIP1增加复发病人(名RRMS)[女士汇款79年]。在体外培养与TLR激动剂脂多糖(LPS)进一步证明了增加感应IL-33和组蛋白脱乙酰酶(HDAC),一种酶,这种酶还参与了炎症的调控,在名RRMS患者。此外,基因表达的外周血单核的细胞(PBMC)文化对待IL-33重叠名RRMS患者,这表明基因表达在名RRMS也许是受IL-33-mediated免疫途径。模型也表现和能够证明一个实验性自身免疫性脑脊髓炎的显著减少细胞内IL-33相比高增加的细胞外IL-33 preonset天真的老鼠,出现,在高峰阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎脊髓(25]。神经元的损害赔偿和激活的星形胶质细胞与胞内IL-33的减少有关在体外炎症刺激。在实验性自身免疫性脑脊髓炎发展此外,实验性自身免疫性脑脊髓炎加剧通过堵塞CNS-derived IL-33进一步表明的参与CNS-derived IL-33发展损害实验性自身免疫性脑脊髓炎。与此同时,在皮质的MS患者和健康对照组,IL-33被发现表达的神经元,星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞在ST2表达的少突胶质细胞和轴突受损17]。有趣的是,ST2的表达和IL-33水平是增强大脑病变的急性和慢性MS患者与健康对照组相比。这进一步证明了可能抑制中枢神经系统髓鞘形成的IL-33建立鼠CNS-myelinating cocultures,尽管IL-33参与神经退化过程仍不清楚。这些证据表明,IL-33 / ST2途径可能参与女士女士或保护作用的发病机理。
7所示。实验性脑型疟疾
疟疾是一种毁灭性的寄生原生动物引起的感染疟原虫寄生虫,通过女性按蚊蚊子和流行在热带和亚热带地区82年]。据世界卫生组织(世卫组织)报告,2015年,大约有2.14亿例和500000例死亡占全球88%的病例仅由非洲地区(83年]。有许多并发症表现因疟疾包括脑型疟疾(CM),这是最常见的伴随恶性疟原虫(恶性疟原虫)疟疾感染,常常会导致死亡率(84年]。CM通常与封存相关的病理生理学寄生于红细胞(PRBCs)和微血管炎症渗出,随着加剧了脑部炎症(84年- - - - - -87年]。利用小鼠实验性脑型疟疾(ECM)鼠体内(p .鼠ANKA株(PbA)广泛利用作为人类的一个模型恶性疟原虫疟疾(86年- - - - - -88年]。在ECM的研究中,诱导IL-33造成2型先天淋巴细胞的扩张(ILC2),通过2型细胞因子,如IL-13、il - 4, IL-5,导致M2巨噬细胞的分化和Foxp3 Treg细胞(24]。此外,Treg-deleted老鼠对待IL-33无法抵抗ECM,而表现出显著减少parasitaemia IL-33-treated鼠感染的早期阶段与未经处理的小鼠相比;然而,他们屈服于死亡的后期由于hyperparasitaemia。同时,任何更改parasitaemia和脑寄生虫ST2-deficient和WT老鼠之间的负载被发现15]。ST2-deficient老鼠能够存活20多天没有ECM特性与WT老鼠相比,死于死亡与ECM第十天,特性,如出血、大脑血管渗漏,和不同的病理微血管阻塞。此外,CXCR3的表达,ICAM-1, LT -α减少,降低招聘和血管内激活的激活CD4吗+和细胞毒性CD8+t细胞,随后促进ECM发展。此外,最近的文献显示,没有明显的变化在parasitaemia和存活率之间的突变(IL-25−−/,IL-33−−/,TSLPR TSLP受体−−/老鼠)和WT (89年]。TSLP mRNA的表达被发现显著降低后期的感染与mRNA的表达IL-33和IL-25大脑。因此,这些矛盾的结果值得进一步调查的角色由IL-33 ECM目前仍不清楚反映厘米。
8。结论
IL-33被认为呈现防护或有害作用作为一个重要的Th2细胞因子诱导物在许多疾病;然而,特定角色(s)在中枢神经系统疾病尚未完全了解。看来IL-33显示为一个重要的诱导物和监管机构天然免疫与适应性免疫的基因转录和细胞因子作为细胞内或细胞外的细胞因子。在坏死,IL-33 / ST2通路已经证明是一个重要的信号通路诱导相关的免疫机制,而IL-33 / sST2似乎是一个有趣的途径在中和IL-33的激活。因此,还需要进一步的研究来阐明这些通路可能是有益的目标在中枢神经系统疾病作为新型生物标志物,治疗目标,甚至是干预的目的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。