Myeloid-Derived抑制细胞的表型和功能多样性在自身免疫性疾病

文摘

Myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)被认为是一个异构的细胞功能,抑制先天和适应性免疫反应。MDSCs最初的研究主要是集中在动物肿瘤模型或领域的癌症患者。在癌症、MDSCs起有害作用抑制肿瘤免疫和促进肿瘤的发展。在过去的几年里,越来越多的研究调查了MDSCs在自身免疫性疾病中的作用。MDSCs的有利影响自身免疫已经被一些研究报道,因此,免疫抑制MDSCs可能是小说在自身免疫性疾病的治疗目标。有一些有争议的结果。许多问题如活化、分化和抑制MDSCs功能及其在自身免疫性疾病的角色仍不明朗。在这次审查中,我们讨论了当前的理解MDSCs在自身免疫性疾病。

1。介绍

Myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)开始被描述三十多年前主要在癌症(1,2]。MDSCs在免疫反应的抑制效应导致癌症的免疫监视的失败和促进肿瘤血管生成和转移。因此,MDSCs建议是一个重要的细胞组件创建肿瘤免疫抑制微环境(3- - - - - -7]。近年来,据报道关于MDSCs参与多种炎症性疾病,包括自身免疫性疾病(8- - - - - -12]。MDSCs作为免疫反应的负面监管机构,它们可能在自身免疫性疾病起到保护性作用通过抑制T细胞介导的免疫反应。在自身免疫的大部分研究MDSCs进行动物实验,和一些研究结果是有争议的。真正的生理和病理作用MDSCs在自身免疫性疾病仍然需要进一步的特征。在这次审查中,我们总结了起源、表型和功能特征MDSCs及其参与的自身免疫性疾病以及MDSCs作为治疗干预的潜在目标。

2。MDSCs的起源、表型和功能特性

常见的骨髓前体细胞来源于骨髓造血干细胞(hsc),他们产生“不成熟的髓细胞”(imc)没有抑制的功能在一个未激活的状态13]。在健康个体,imc可以分化成成熟,功能树突状细胞(dc)、巨噬细胞、粒细胞(14]。然而,在某些病理条件下,如炎症、肿瘤、感染、创伤、移植、脓毒症,或自身免疫性疾病,imc受损的分化,随后,imc被激活和增殖以应对不同的内生和外生因素(13,15- - - - - -17]。因此,imc分化成MDSCs,导致的急剧扩张和积累大量的MDSCs外围组织。MDSCs可以强有力地抑制免疫反应抑制因子的表达式(13]。

在小鼠,MDSCs CD11b和Gr-1 coexpression的特点。的CD11b⁺Gr-1⁺细胞群分为两个相对不同的子集:M-MDSCs (CD11b⁺Ly6C^嗨Ly6G^{- - - - - -})与单核细胞的形态学和G-MDSCs (CD11b⁺Ly6C^低Ly6G⁺)和粒细胞形态(18]。最近,CD115的表情、CD80 CD124, F4/80, CD16,和CD31也被建议作为识别MDSCs标记,尽管这些标记不特定MDSCs [19,20.]。

不同于小鼠MDSCs,大多数人类MDSCs CD11b和CD33表达HLA-DR的缺失或低表达。因此,人类MDSCs一般可以定义为CD11b⁺CD33的⁺HLA-DR^{低/ -}。在这个人群中,单核细胞的MDSCs和粒细胞MDSCs可以进一步CD14的表型特征⁺CD15^{低/ -}和CD14^{- - - - - -}CD15⁺CD66b⁺分别,这似乎符合血液形态学(13,21]。鉴于MDSCs人口的异质性和标记的不同组合使用,可能会有一些重叠MDSCs的子集,和这些分类有些争议22,23]。在最近的一项研究中,高水平的lectin-type氧化低密度脂蛋白受体1 (LOX-1)中确定多形核的MDSCs (PMN-MDSCs)外周血和肿瘤组织的癌症患者,这是与内质网应激和脂类代谢相关24]。最近,另一项研究表明,MDSCs的表型和功能特性可以改变在不同临床阶段的多发性硬化症(MS) (25]。

为他们的扩张和激活MDSCs需要不同的信号。多种因素中扮演重要的角色的扩张等MDSCs cyclooxygenase-2 (cox - 2)、前列腺素E2 (PGE2)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)、巨噬细胞集落刺激因子(csf)、il - 6, IL-3,血管内皮生长因子(VEGF)和干细胞因子(SCF) 1 (13,26- - - - - -29日]。MDSCs与IFN -的激活γTGF -βIL-13, il - 4等。13]。这些因素可以触发信号通路在MDSCs参与调节细胞分化的过程,扩散,细胞凋亡在造血作用[30.- - - - - -32]。

MDSCs可以抑制免疫应答通过多种不同的机制,包括信息密切联系和可溶性介质,其中最主要的因素是arginase-1 (Arg-1)和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)33]。Arg-1和伊诺的表达式生成没有负责MDSCs抑制功能被激活MDSCs调节。常见的基质Arg-1和伊诺精氨酸。活性氧(ROS)代表另一个重要机制13,34- - - - - -37]。与炎症相关的单核细胞的MDSCs主要被发现表达高水平的伊诺和低水平的ROS,而与肿瘤相关的粒细胞MDSCs主要表达高水平的ROS和低水平的进气阀打开13]。两个子集表示Arg-1 [18,38]。此外,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO), il - 10, PGE2, cox - 2,程序死亡配体1 (PD-L1), TGF -β也非常重要,使MDSCs抑制T细胞增殖和细胞毒性39- - - - - -42]。MDSCs也便于调节性T细胞亚群)对抑制的功能。它已经表明,Gr-1⁺CD115⁺MDSCs可以促进Foxp3的发展⁺亚群的失活体内以及调节肿瘤特异性T细胞在肿瘤小鼠模型43]。还需要进一步的研究来证明MDSCs涉及与亚群和相关的常见的免疫调控网络。此外,最近的一项研究发现,Ly6G⁺PMN-MDSCs可以控制B细胞的选择性积累和细胞因子分泌中枢神经系统(CNS),促进疾病的恢复在实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)44]。MDSCs和B细胞之间的关系还有待进一步研究。

3所示。MDSCs在自身免疫的作用

MDSCs的函数主要是研究动物肿瘤模型和癌症患者。最近,越来越多的证据表明,MDSCs可能积极参与自身免疫性疾病的发展,如[女士8,25,45系统性红斑狼疮(SLE) [],11,46),1型糖尿病(近年来)47),炎症性肠病(IBD) (9,48),类风湿性关节炎(RA) (49]。然而,在体外和体内的研究有时是有争议的。

3.1。MDSCs的体外研究

一般来说,在体外,CD11b⁺Gr-1⁺细胞与自身免疫性炎症性网站能够抑制T细胞增殖,通常通过伊诺的参与和Arg-1。自身免疫性肝炎(AIH)小鼠模型,CD11b的积累⁺Gr-1⁺观察髓细胞在BALB / c Tgfb1^{- / -}肝脏。,只有Ly6C孤立^嗨能够有效地抑制CD4子集⁺由几个不同的T细胞体外增殖机制,包括不,干扰素-γ,,和联系(50]。同样,在炎症性肠病的小鼠模型,CD11b⁺Gr-1⁺髓细胞积累在脾脏和次级淋巴组织,而且只有CD11b⁺Ly6C^嗨Ly6G^{- - - - - -}MDSCs抑制CD4细胞的增殖和细胞因子的生产⁺T细胞,由不,信息接触,以及部分由IFN -γ和动力48]。结果表明:CD11b⁺Ly6C^嗨Ly6G^{- - - - - -}MDSCs隔绝感应强有力地抑制CD4。后脾脏实验性自身免疫性脑脊髓炎⁺和CD8⁺T细胞增殖,增殖T细胞体外诱导细胞凋亡,这是由进气阀打开活动(8]。符合这些发现,MDSCs也参与实验性自身免疫性uveoretinitis(淡)。这些细胞表达CD11b类似单核细胞的表型,积累在揉了揉红肿的眼睛。体外T细胞增殖可以大大抑制这些孤立monocyte-like细胞(51]。淡后续研究表明,完整的肿瘤坏死因子响应轴负责MDSCs[的抑制功能52]。符合上述报告,CD11b⁺Gr-1^低亦发现了MDSCs lupus-prone MRL-Fas^lpr开发自身免疫的小鼠器官损害。这些对CD4细胞有抑制作用⁺T细胞体外增殖,Arg-1抑制剂可以阻止抑制,表明精氨酸酶作为MDSCs在这种自身免疫的主要抑制因素设置(11]。最近,在pristane-induced狼疮小鼠模型中,我们观察到CD11b⁺Ly6C^嗨腹膜细胞中的单核细胞分类大大抑制T细胞介导的体外增殖和信息联系,没有,PGE2,可能抑制Th1分化但增强亚群的发展(53]。我们的研究结果提供了一个新颖的见解Ly6C的角色^嗨单核细胞动员的姥鲛烷注入老鼠pristane-induced红斑狼疮的发病机制。我们相信Ly6C^嗨姥鲛烷注入单核细胞诱导的单核细胞的MDSCs。

3.2。MDSCs的体内研究

尽管MDSCs可以强有力地抑制T细胞反应体外,MDSCs在自身免疫性疾病的存在是不同的,和当前的研究显示冲突的角色在自身免疫MDSCs作为加重或作为治疗疾病的因素。

运算单元是一种常见的多发性硬化症小鼠模型,这是一种自身免疫性炎症性神经系统疾病。几项研究试图证明MDSCs的可能角色。在实验性自身免疫性脑脊髓炎王等人发现CD11b⁺CD62L⁺Ly6C^嗨血液中细胞动员越来越积累和中枢神经系统疾病的临床发作之前,这些细胞被后来成长为炎性巨噬细胞和/或功能DCs。因此,这项研究得出结论,CD11b的积累⁺Ly6C^嗨单核细胞体内担任病理效应物和发病机理与实验性自身免疫性脑脊髓炎45]。同样,Mildner CCR2研究表明选择性损耗⁺Ly6C^嗨单核细胞强烈降低中枢神经系统自身免疫,表明CCR2诱发疾病的作用⁺Ly6C^嗨单核细胞在中枢神经系统的自身免疫性炎症(54]。易等人也证实CD11b的扩张⁺Gr-1⁺细胞存在于运算单元的发展。虽然这些MDSCs抑制T细胞增殖,促进炎症Th17细胞分化体外介导il - 1β。MDSCs使用吉西他滨的选择性耗尽导致明显减少运算单元的严重程度,以及MDSCs过继转移后治疗疾病进展恢复实验性自身免疫性脑脊髓炎。作者也表明是与频率有关的严重性实验性自身免疫性脑脊髓炎Th17细胞和炎性细胞因子的水平55]。上述研究结果表明,在实验性自身免疫性脑脊髓炎MDSCs体内作为病理效应器。然而,一些其他的研究对MDSCs的活动有不同的结论。loannou等人报道,在疾病缓解之前,CD11b^嗨Ly6G⁺Ly6C^{- - - - - -}粒细胞MDSCs积累丰富的外周淋巴器官。过继转移的G-MDSCs强有力地推迟通过抑制效应的发展实验性自身免疫性脑脊髓炎的启动Th1和Th17细胞。PD-L1的upregulation暴露在自身免疫性环境体外和体内至关重要的抑制功能G-MDSCs [56]。综上所述,看来MDSCs有相反的角色,在实验性自身免疫性脑脊髓炎有炎症功能和保护功能。的差异不同的报告表明,进一步描述MDSCs各种自身免疫性设置是必要的。也有可能更多的功能多样化MDSCs子集可能存在。

最近,MDSCs参与了系统性红斑狼疮的发展与器官损害有关。一项研究报道,删除lupus-like CD24的疾病模型由热休克蛋白(休克)导致CD11b的增加⁺Gr-1⁺MDSCs和亚群,增强免疫耐受,伴随着lupus-like肾脏病理的减轻57]。相反,最近表明,在人性化的系统性红斑狼疮模型MDSCs导致诱导Th17反应和相关肾损害是依赖Arg-1 [58]。此外,最近的一项研究表明,有性别差异的细胞和骨髓细胞的功能特性(NZB×NZW) F1小鼠。大大增加Gr-1^嗨Ly6G⁺CD11b⁺雄性小鼠骨髓细胞能够抑制自身抗体生产和il - 10生产和减缓体内lupus-like疾病的进展。此外,抗核抗体的生产是anti-Gr-1马伯治疗后增加。体外Gr-1^嗨CD11b⁺细胞可以直接抑制B细胞分化。作者推测,这些细胞代表一个重要的抑制机制在雄性老鼠和参与系统性红斑狼疮发病机理(59]。在Roquin^圣/圣系统性红斑狼疮小鼠,排序MDSCs诱导的扩张IL-10-producing监管B细胞在体外通过。MDSCs管理后,监管的脾脏B细胞Roquin^圣/圣老鼠扩大但效应B细胞减少,伴随着减少血清anti-dsDNA抗体水平和改善肾病理。因此,MDSCs可能是一种很有前途的治疗目标在SLE的发病机制46]。在我们的体内实验中,纯化CD11b的转移⁺Ly6C^嗨pristane-induced腹腔单核细胞能够极大地抑制anti-keyhole坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)抗体生产KLH引起免疫(53),这表明这些细胞可能有保护作用在pristane-induced红斑狼疮的慢性自身免疫性炎症。

MDSCs的角色内转至最近的研究。扩大Gr-1⁺CD11b⁺MDSCs anti-CD20治疗诱导的糖尿病小鼠模型被发现抑制T细胞增殖依赖于不,il - 10,,和接触和通过TGF -诱导亚群分化β。体内,引起的瞬态扩大MDSCs anti-Gr-1治疗延迟疾病的发展点头老鼠。这些发现表明Gr-1⁺CD11b⁺MDSCs导致建立免疫耐受,可以作为一种新的免疫治疗的目标,近年来(47]。最近的一项研究发现,CD11b^嗨Gr-1^intMDSCs显著增加糖尿病NOD小鼠的外周血中。作者建议的扩张MDSCs参与了糖尿病的发病60]。另一项研究表明,MDSCs有Ag-specific过继转移的抑制功能,可以防止发病近年来通过CD4的感应⁺CD25⁺Foxp3⁺亚群发展和无力autoreactive T细胞(61年]。

MDSCs也描述了在其他自身免疫性疾病。在IBD诱导的小鼠模型VILLIN-hemagglutinin (HA)转基因小鼠,CD11b明显增加⁺Gr-1⁺MDSCs在脾脏和小肠被发现诱导T细胞凋亡和抑制T细胞增殖体外一氧化氮的方式。此外,CD11b孤立⁺Gr-1⁺MDSCs抑制T细胞介导VILLIN-HA小鼠结肠炎(9]。脾脏的孤立的粒细胞MDSCs胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型抑制CD4细胞被发现⁺T细胞体外增殖。此外,这些细胞可以抑制CD4细胞的分化⁺T细胞成Th17细胞。过继转移MDSCs减少体内关节炎症的严重程度,并移除MDSCs恶化疾病(49]。另一个最近的研究发现CD11c^{- - - - - -}CD11b⁺GR-1⁺MDSCs分开CIA小鼠的外周血和脾脏可能抑制T细胞增殖体外部分通过il - 10和Arg-1,和体内注入MDSCs显著改善风湿性炎症(62年]。斑秃是一种自身免疫性皮肤疾病,特征是炎症免疫反应,导致脱发。小鼠模型的斑秃,Gr-1⁺CD11b⁺MDSCs能够抑制T细胞增殖体外,体内和随后的应用导致了部分恢复头发的生长(63年]。MDSCs也实验性自身免疫性重症肌无力的小鼠模型中描述(EAMG)的过继转移MDSCs被发现有效地扭转疾病进展(64年]。进一步分析表明,MDSCs-treated EAMG老鼠,乙酰胆碱受体-(乙酰胆碱受体)特异性免疫反应被抑制,anti-AChR血清免疫球蛋白水平下降,以及补体激活减少,各种immune-modulating因素,如PGE2,伊诺和精氨酸酶,积极参与(64年]。

到目前为止,几乎所有研究MDSCs人类关注癌症。很少有关于MDSCs自身免疫性疾病患者。内转至患者进行的一项研究表明,在外周血单核细胞(PBMC) CD11b的频率⁺CD33的⁺MDSCs显著增加,但这些MDSCs不是最大限度地抑制函数,表明MDSCs功能缺陷可能导致近年来发病机理(60]。最近,一项研究对人类系统性红斑狼疮MDSCs的致病作用。与健康对照组相比,HLA-DR^{- - - - - -}CD11b⁺CD33的⁺MDSCs活跃的系统性红斑狼疮患者外周血的显著增加。MDSCs频率之间的正相关和Th17反应,血清Arg-1水平,观察和疾病严重程度,提供了新的见解的分子机制针对MDSCs治疗系统性红斑狼疮(58]。这增加了HLA-DR^{- - - - - -}CD11b⁺CD33的⁺MDSCs可能动员和招募在系统性红斑狼疮活动炎症过程,因为炎症可导致骨髓形成(65年)可能引起这些中间的髓细胞阶段。此外,数字外围血液和血浆的MDSCs Arg-1水平大大增加在RA患者。的高频率Th17细胞观察患者与等离子Arg-1水平负相关,MDSCs的频率。这是还发现,之间存在着负相关的血浆TNF水平α和MDSCs频率(66年]。最近,大约RA患者的另一项研究表明,扩大MDSCs作为风险因素与疾病活动和关节炎症(67年]。鉴于MDSCs在调节免疫反应的重要作用,需要进行更多的研究来探索MDSCs人类自身免疫性疾病的影响。

总之,MDSCs拥有在自身免疫性疾病模型和各种活动(总结表1);因此一个挑战的角色上得出明确结论MDSCs在自身免疫性疾病68年,69年]。一般来说,在体外,CD11b孤立⁺Gr-1⁺从炎症网站MDSCs抑制T细胞反应依赖于各种机制没有和Arg-1等。然而,体内内源性MDSCs可能促炎和无法有效降低自身免疫性疾病的严重程度(在多个系统(如实验性自身免疫性脑脊髓炎45,54,55])。相比之下,过继转移MDSCs能够诱导免疫耐受的self-Ag和限制自身免疫性病理和自身免疫性疾病有有益的影响,模型中观察到的炎症性肠病(9,近年来61年),和炎性眼病70年]。导致这些差异的原因之间的活动内生和外生MDSCs仍不清楚。一个可能的解释可能是,相同的炎性微环境中的某些因素共存MDSCs抑制抑制活动,和隔离MDSCs从“抑制”环境中解放出来,MDSCs恢复他们的免疫抑制功能在readministration或添加到体外培养系统。

4所示。MDSCs在自身免疫性疾病的治疗潜力

应用MDSCs体内某些动物模型显示抑制自身免疫性疾病的功效,表明MDSCs可能是一个有前途的细胞免疫治疗目标在自身免疫性疾病。几个潜在的细胞来源可用于体外MDSCs生成。外生MDSCs孤立于外周血或骨髓体外可显著扩大使用生长因子/细胞因子疗法(71年- - - - - -73年]。此外,据报道,外生MDSC人群也可以来源于造血干细胞和胚胎干细胞(74年]。最近,从外周血单核细胞分离培养的体外补充了PGE2,生成大量MDSCs,其功能稳定性成立(75年]。体外生成MDSCs与体外孤立同行分享许多特征。他们有很强的对CD4细胞的增殖抑制作用⁺和CD8⁺T细胞介导的表情伊诺和/或Arg-1,和联系(72年]。以上这些方法能够提供可靠的细胞免疫疗法治疗自身免疫性疾病产品。几组表明,体外生成的过继转移MDSCs有能力抑制移植物抗宿主病(GVHD),可以防止老鼠体内的同种异体移植物排斥反应(73年,74年,76年]。与此同时,也有一些潜在的风险,利用MDSCs治疗自身免疫性疾病。例如,MDSCs利用将对抗原特异性的T细胞。因此,抑制MDSCs对有害的影响自身抗原T细胞反应和病原微生物或肿瘤保护性免疫反应同时存在。也很难控制注入MDSCs的迁移和积累。此外,炎症因子的释放后可能发生MDSCs的管理。可能还存在其他一些不可预知的风险。因此,更广泛的研究在动物模型是必不可少的MDSCs治疗前进入临床研究。

5。结束语

MDSCs是高度异质细胞亚群。他们有多方面的表型特征和可以通过各种机制抑制T细胞增殖。大量的因素参与分化、迁移、扩张,MDSCs和激活。然而,有许多未解决的问题MDSCs领域的研究。到目前为止,生物的角色MDSCs很少知道。体内内源性MDSCs自身免疫性疾病的作用仍存在争议。许多问题的各种各样的活动MDSCs仍有待阐明。有必要理解为什么MDSCs的诱导和抑制机制在体内和体外环境之间是不同的。更好的理解人类MDSCs自身免疫的作用以及如何操纵这个细胞群在自身免疫性疾病患者的临床意义。重要的是,体内准备MDSCs拥有巨大的潜力来成为自身免疫性疾病的一种有效的免疫治疗方案。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本文支持山东科技发展计划在中国医学和卫生(2017 ws147)和中国国家自然科学基金(81803097)。

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