炎症概要文件与氟西汀治疗抑郁的青少年:8周随访研究

文摘

细胞因子水平变化在抑郁症和治疗期间报告了成年人。然而,很少有研究调查了一个青少年样本中细胞因子水平,尽管这是一个常见的发病年龄。方法。我们测量了促炎(2,干扰素-γ,il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6、il - 12和IL-15)和抗炎(il - 4、IL-5 IL-13, IL-1Ra,和il - 10)的血清细胞因子水平对22名重性抑郁的青少年和18名健康志愿者。细胞因子是由多路测量bead-based免疫测定基线,和4和8周后开始在临床氟西汀行政组。结果。健康的志愿者相比,青少年抑郁症在基线增加所有赞成和抗炎细胞因子,除了IL-1Ra和il - 10。重大变化观察氟西汀治疗相对于基线:促炎细胞因子干扰素-γ,il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6、il - 12, IL-15下降只有在星期4 8周后而增加- 2只;抗炎细胞因子il - 4和8周后IL-5增加而IL-1Ra减少只有在星期4。没有明显的细胞因子水平,改善HDRS症状之间的相关性。讨论。结果显示显著的相互影响细胞因子的水平,抑郁状态,与SSRI治疗阶段。我们所知,这是第一个报告与升高il - 12在抑郁的青少年,IL-13, IL-15水平。进一步的研究是必要的澄清的作用和机制改变细胞因子水平重度抑郁症的发病机理和生理病理学。

1。介绍

MDD是一个世界卫生问题,影响所有年龄段的人。在青少年中,MDD显著增加在过去的十年里,估计患病率介于2和5.6% (1]。当发生在儿童或青少年,MDD影响他们的身体发育以及情感和社会条件,进而产生不利影响他们的学习成绩1,2]。此外,MDD自杀被认为是相关的风险因素和地方第二次在青少年死亡的主要原因3]。MDD与不仅情绪障碍,而且免疫反应的变化,生产大幅增加循环水平的细胞因子(4,5]。梅斯et al .,(1992)提出,免疫反应失调导致抑郁症状(6),在临床研究证实。它被描述,抑郁症患者显示多动症-肾上腺轴(HPA)和皮质醇(后续增加7),进而刺激细胞因子的生产(8,9]。此外,梅斯等人报道了高水平的白细胞在抑郁症患者6),和利马和乌尔比纳表明白细胞的羟色胺受体表达(10]。同样,这是表明,某些细胞因子和单核细胞可以穿过血脑屏障和影响行为11,12]。所有这些建议可能会有neuro-immuno-endocrinological相互作用,因此,任何干扰interactome可能是相关的,直接或间接,精神症状。几个适用于成年人患有MDD所描述的改变在肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的水平α,il - 1β有关健康的志愿者,il - 6 (4,5,13]。也已经注意到,这些干扰在抗抑郁药物的细胞因子水平进行了修改7,14,15]。免疫反应的干扰报道组件(IR)尚未完全澄清;然而,它已经表明,红外的失调产生的错误或异常的连接中枢神经系统(CNS)和免疫系统(12,16),导致病理状态(17]。

目前,很少有儿童和青少年工作与细胞因子概要文件和相应的临床随访。一些工作在儿童和青少年进行细胞因子紊乱类似报道中描述的成年人,如il - 1的情况下β2、il - 10、干扰素-γ、il - 6和引发(18- - - - - -22]。已报告与MDD和青少年自杀倾向有显著降低TNF水平α,比那些没有自杀倾向和健康的志愿者21]。此外,高水平的il - 1β和减少肿瘤坏死因子-α观察在儿童和青少年情绪障碍(22]。值得注意的是,细胞因子水平的青少年通常随年龄的变化而变化,从而影响反/促炎的组件之间的平衡(23,24]。

这项工作旨在检测细胞因子配置文件的改变青少年的第一集MDD在8周的临床随访(与氟西汀治疗)以及相关症状和炎症之间的配置文件。

2。材料和方法

2.1。主题

西班牙的青少年诊所de Psiquiatria雷蒙de la葡萄酒,墨西哥城,337年评估个人和招募共有22名患者符合入选标准从2006年1月至2008年12月。入选标准包括病人年龄在14 ~ 19根据DSM-IV-TR诊断为中度MDD。病人有一个最低底线的HDRS等于或高于14。

所有包括患者同意参与本研究,并签署了知情同意表格。病人招聘完成后,实验的临床过程inprf - 2035的研究伦理委员会批准的协议和西班牙de Psiquiatria墨西哥。十八岁健康志愿者(高压)年龄在14岁到19岁的儿童参加了这项研究,被认为是参照群体。

2.2。临床过程

精神科医生诊断所有的科目,而青少年的临床地位MDD决心使用验证西班牙版本的21-item HDRS [25]。患者无任何抗抑郁治疗至少三个星期前开始了这项研究。之后详细说明研究的目的,研究对象签署书面知情同意。所有的病人都得到了一个SSRI(氟西汀)。筛选访问期间,在执行使用hdr拍摄之后,每一个主题进行了实验室测试,以排除任何医疗疾病。

在整个研究中,所有患者评估月度精神病学家,申请使用hdr拍摄。血液样本取自患者在基线(周0,W0)和周4 (W4)和8 (W8)的抗抑郁治疗。图1整个研究显示患者评估的总数以及药物治疗的任何变化和原因退出协议。

2.3。药物

氟西汀剂量是20毫克/天。建立剂量为每一个病人的精神病医生,必要时调整整个研究。所有患者购买他们的药物。

2.4。血清样本

外周血(10毫升)收集的静脉穿刺比肱静脉丛在真空采血管®SST™管与血清分离胶(REF: 367988 BD真空采血管系统,富兰克林湖,新泽西。美国)。血样离心机立即(1125×g)在4°C 15分钟获得血清。血清样本分为整除和储存在−80°C到分析。

2.5。细胞因子的测量

人类细胞因子(- 2,干扰素的水平γ,il - 1β肿瘤坏死因子-αil - 4、il - 6、IL-12p70 IL-15, IL-5, IL-13 IL-1Ra, il - 10)测定血清中使用Bio-Plex Pro™人类细胞因子27-Plex分析工具包(Bio-Rad实验室Inc .、钙、美国;猫。# M500KCAF0Y,很多。# 5029511)根据制造商的指示。分析物被添加streptavidin-phycoerythrin检测和量化Bio-Plex MAGPIX™多元化读者(美国CA Bio-Rad实验室Inc .)。分析物浓度的计算是通过插值使用标准曲线与Bio-Plex经理™软件(Bio-Rad实验室Inc .)、钙、美国;版本6.1)。

2.6。统计分析

使用hdr拍摄结果的统计分析是由单向方差分析与Bonferroni重复措施事后。统计细胞因子水平差异与MDD青少年基线(W0)和健康志愿者(高压)被Mann-Whitney评估U以及。统计细胞因子水平的差异在临床随访(W0和W4 W8)单向方差分析来评价为重复使用Dunnett的措施事后。基线(W0)被认为是作为一个控制Dunnett期末测验。斯皮尔曼等级相关是用来评估HDRS分数和细胞因子水平之间的相关性以及八个星期。人口数据的统计分析是由学生的T以及。统计分析使用SigmaStat 3.5 (Systat软件,Inc .)。Mann-Whitney的z分数U以及计算使用社会科学统计工具(http://www.socscistatistics.com)。

3所示。结果

3.1。参与者和人口数据

二十二岁青少年与MDD满足入选标准参与了这项研究。组患者的人口学特征以及参照群体与18名健康的志愿者中描述表1。为期八周临床随访资料,考虑到采样时间如下:基线(W0),氟西汀消费(W4) 4周,8周的氟西汀消费(W8)。

3.2。使用hdr拍摄

HDRS规模的结果表明,青少年在MDD的症状改善四(W4)和8周(W8)与氟西汀治疗。单向重复测量的方差分析显示治疗有显著区别= 86.75;df = 2/65, 。Bonferroni的多重比较测试如图2。

3.3。细胞因子水平

MDD青少年血清中细胞因子含量的测定在基线(W0)和周4 (W4)和8 (W8)的治疗。结果如下所述。数据3- - - - - -6现在平均每个细胞因子(pg / mL)±SEM(平均数标准误差)。

3.3.1。促炎细胞因子水平

(1)MDD W0与高压。促炎细胞因子显示在MDD中增加青少年在基线相比健康志愿者(高压)。的Mann-WhitneyU- 2以及显示显著差异( ; ),干扰素-γ( ; ),il - 1β( ; ),肿瘤坏死因子-α( ; ),il - 6 ( ; ),IL-12p70 ( ; ),和IL-15 ( ; ),(图3)。

(2)临床随访。重复措施的单向方差分析显示治疗- 2之间的显著差异( ; ),干扰素-γ( ; ),il - 1β( ; ),肿瘤坏死因子-α( ; ),il - 6 ( ; ),IL-12p70 ( ; ),和IL-15 ( ; );在所有情况下,df = 2/65。

Dunnett的多重比较表明,显著增加(- 2 )与氟西汀治疗8周(W8)相比,细胞因子的水平在基线(W0)。相比之下,其他六个促炎细胞因子在治疗4周明显下降(W4):干扰素-γ( ),il - 1β( ),肿瘤坏死因子-α( ),il - 6 ( ),IL-12p70 ( ),和IL-15 ( ),但是他们的水平恢复八周(W8)(图4)。

3.3.2。抗炎细胞因子水平

(1)MDD W0与高压。抗炎细胞因子il - 4、IL-5 IL-13明显高于在MDD青少年基线(W0),与健康志愿者。的Mann-WhitneyU以及il - 4显示显著差异( ; ),IL-5 ( ; ),和IL-13 ( ; ),而被发现任何更改IL-1Ra和il - 10(图的水平5)。

(2)临床随访。重复措施的单向方差分析显示治疗il - 4之间的显著差异( ; ),IL-5 ( ; ),和IL-1Ra ( ; );在所有情况下,df = 2/65。

Dunnett的多重比较显示,IL-1Ra水平显著降低( )治疗后4周(W4),但恢复4周后(W8)。相比之下,il - 4和IL-5显著增加( )端点(W8)的临床随访。IL-13和il - 10的水平并没有改变整个临床随访(图6)。

4所示。讨论

MDD在青少年很少有研究;因此,细胞因子上有稀缺的报告资料以及药物治疗。大部分的作品在MDD横截面研究的患者治疗的依从性较低,这使得它很难进行临床随访。有报道称在淋巴细胞(子集15)和细胞因子在MDD中患者的档案在ssri类药物治疗,直到52周的临床随访(26];然而,这样的研究已经进行的成年人。其他作品在儿童或青少年纵向研究报告;尽管如此,他们有限的测量不超过三个炎症标记物(27]。

在这项工作中,我们提出了促炎(2,干扰素γ,il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 12)和抗炎(IL-15, il - 4、IL-5 IL-13, IL-1Ra,和il - 10)血清细胞因子的MDD青少年。所有这些细胞因子测定基线(W0)和4 (W4)和氟西汀治疗8周(W8)。

4.1。促炎细胞因子

以下4.4.1。- 2

一些临床研究报道干扰水平的成人或青少年- 2 MDD的病人。在这项研究中,我们观察到在MDD中青少年- 2明显高于健康志愿者,在协议与先前的报道在青少年情绪障碍(19,28]。相比之下,研究关于成人患者中是有争议的因为有报道称,高(29日- - - - - -32)和较低的值(7,26,33,34]。选择性血清素再吸收抑制剂- 2水平的影响取决于所使用的药物;虽然舍曲林并不影响- 2水平在成人患者中30.20周后),氟西汀降低他们的政府(34]。然而,我们的研究结果在青少年显示显著上升的2星期八氟西汀行政。另一个有趣的问题,报道在MDD中成年人服用ssri类药物(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、酞)淋巴细胞各亚群的影响,波动等辅助T细胞在临床随访15]。这些辅助T细胞可能与波动不一致,已报告- 2的干扰。此外,免疫疗法与- 2可以产生抑郁症状,进而减少了抗抑郁药的管理(35- - - - - -37),支持2在抑郁症的作用。尽管我们知道治疗诱发抑郁症,- 2所知甚少的分子机制所触发- 2这样的障碍。然而,众所周知,2也表达在中枢神经系统(CNS),调节血清素的释放行为,多巴胺和乙酰胆碱。这种调制的神经递质取决于2的浓度;而低浓度减少释放神经递质,高浓度抑制(38]。有趣的是,在小鼠模型的研究已经证明慢性细胞因子水平上升,如2,可能会增加血脑屏障(BBB)的渗透性,并允许到达大脑- 2 (38,39]。上面的部分可以解释- 2可能施加的可能影响青少年的MDD。

4.1.2。干扰素-γ

就像2一样,干扰IFN-γ水平已报告在MDD中病人。在我们的工作中,IFN-γ明显高于在MDD中青少年,如前所报道(20.,21),但是没有之间的差异被发现自杀和非人弹患者(21]。此外,据报道,抗抑郁药不影响干扰素-的水平γ在MDD中青少年(19,20.,28),这部分是在协议与我们的结果,因为我们只观察时间变化W4。相比之下,低水平的IFN -成人的研究报告γ在MDD中病人相比,对照组(7,26,33,34]。Pavon等人发现Th1细胞因子水平显著降低(IFN -γ和2)在MDD中病人如果不治疗,这些变化是由于高水平的皮质醇(7正如以前讨论的。Marquesdeak等人分析了细胞因子概要文件在不同亚型的MDD的女性,但他们没有发现干扰素-干扰γ的水平。然而,他们证明与丙咪嗪或舍曲林治疗增加干扰素-γ浓度(40]。埃尔南德斯等人的工作还描述了ssri类药物治疗干扰素,增加γ水平52周后随访,与降低皮质醇,暗示部分重建HPA轴功能由于长期治疗与ssri类药物(34]。然后,很可能在干扰素治疗——的影响γ水平可以检测在临床随访超过八周。

干扰素-γ全身的抑郁症抑郁症的研究比,诱导干扰素-α,其机制是有据可查的41- - - - - -47]。然而,也有一些报告的情况下,患者接受干扰素-γ治疗已经表现出情绪障碍和抑郁42]。一项研究丙型肝炎患者接受干扰素-α证明IFNG携带者(+ 874)T等位基因更有可能呈现干扰素-α全身的抑郁症(48]。应该注意的是,这两个干扰素-α和干扰素-γ上调被罩(indoleamine-2 3-dioxygenase)酶,进而有利于犬尿氨酸的合成5 -羟色胺,引发大萧条[39,45,49,50]。此外,干扰素,γ可以诱导活性氧簇(ROS)的产生,减少BH4的水平(四氢生物蝶呤)。然后,减少BH4减少儿茶酚胺的合成,影响患者的神经传递MDD (50]。这表明,直接或间接,干扰素-γ参与抑郁症的发病和发展及其在MDD青少年高水平发现强烈相关的障碍。

4.1.3。il - 1β

相当高水平的il - 1β已报告在女性青少年情感障碍。上升也发现当比较治疗和参与SSRI子组,在第一个显著提高(19]。儿童/青少年与MDD或情绪障碍和焦虑,il - 1β浓度没有明显不同于控制,和药物不影响il - 1β水平(20.,28]。尽管如此,一个积极的il - 1的浓度之间的相关性被发现β和分数MDD和焦虑22]。我们的结果显示更高水平的il - 1β在MDD中青少年与控制相比,据Henje布鲁姆等人,Pandey et al。此外,我们观察到氟西汀治疗后4周(W4), il - 1β值显著降低,但在W8再次增加。在MDD中成年人,报道il - 1β描述显著降低il - 1的含量β在MDD中患者如果不治疗,对对照组(34),然而,这些价值观是增加SSRI治疗20周后,被显著高于控制在52周(26]。有趣的是,上面提到的研究中,在MDD中患者皮质醇水平显著高于初SSRI治疗但52周后下降了30%,这与il - 1的趋势β值。Marquesdeak等人的工作也证明了SSRI政府增加il - 1β水平(40]。

关于我们的工作,很可能延长临床随访时间可能是有用的检测更清晰氟西汀对il - 1的浓度的影响β。另一方面,在动物模型的研究表明,il - 1β作为一个强有力的兴奋剂p38 MAPK羟色胺转运体介导的,增加血清素的吸收,这是符合抑郁症的生理病理学。此外,il - 1β特征明显减少hippocampus-another神经发生的事件,发生在大萧条(51,52]。事实上,高水平的il - 1β在海马和前额叶皮层被一些应激抑郁实验证明在啮齿动物模型51,53,54]。有证据表明,il - 1β有关的中枢神经系统的炎症由NLPR3 inflammasome和P2X7抑郁密切相关45,52,53]。il - 1β也被报道作为一种抑制剂NMDAR-mediated长期势差现象(LTP) [45),突触可塑性的基本事件,影响神经传递的结果。强调的另一个重要的问题是il - 1的协同效应β施加在干扰素-α全身的被罩upregulation [55),一个事件与抑郁症发展有关。这些背景支持il - 1的作用β抑郁和意义的生理病理学的干扰,我们发现这项工作。

4.1.4。肿瘤坏死因子-α

在我们的工作中,我们发现了一个显著增加TNF -α在MDD中病人W0,对于控制。这是在协议与以前的工作在青少年自杀受害者TNF -α前额叶皮层中显著升高(56]。出乎意料,TNF -α等离子体的蛋白质显著降低青少年如此的,对于非人弹的科目(21]。相比之下,其他作品在青少年没有发现差异MDD病人和控制(19,20.,22,28]。在成人中,先前的报道是依照我们的研究结果表明TNF -循环水平显著上升α在MDD中患者(33,57]。舍曲林治疗已证明是有效地抑制TNF -α八周后生产管理(30.),但未发现显著差异在不同抗抑郁药物使用和分析(33]。符合工作的金et al .(2007),我们证明了一个显著降低TNF -α氟西汀治疗后4周(W4),这是恢复4周后(W8)。支持我们的研究结果提出了另一个工作Amitai等人表现出显著降低TNF -α与氟西汀治疗8周后在儿童或青少年抑郁和/或焦虑障碍(58]。

几个临床试验使用单克隆anti-TNF -α抗体(服用依那西普和英夫利昔单抗),TNF -阻止炎症活动α的影响,表明TNF -α在抑郁症。这些biodrugs已经证明降低晚期癌症患者的疲劳和提高antidepressant-resistant患者抑郁症状(45]。在未来,这些药物可以作为抗抑郁药物,比传统的药物副作用更少。此外,肿瘤坏死因子-α也有能力提高干扰素-γ全身的语言表达,进而有利于犬尿氨酸途径而不是5 -羟色胺合成,机制可能与抑郁症状(39,45,55]。这个证据支持的直接或间接参与TNF -α发展的抑郁症,这也是为了我们发现高水平的肿瘤坏死因子-α在MDD中青少年。

4.1.5。il - 6

在儿童和青少年中,il - 6已被确定为一个好精神疾病的生物标志物。il - 6水平明显高于在诊断的患者情绪,焦虑,调整,精神病,强迫性,图雷特综合症的疾病(18)以及抑郁症患者(19,28,56]。我们发现,il - 6在MDD显著增加青少年健康的志愿者。此外,四个星期的氟西汀治疗后明显降低(W4)检测;应该注意的是,在8周(W8) il - 6的值恢复。我们的结果与若干报告协议在青少年和成人MDD病人表现出高价值的il - 6。在MDD中青少年,它已经表明,高水平的il - 6有一个性别因素,高于女性,但没有改变由于药物检测28]。然而,女性进行的一项研究表明,SSRI治疗可以降低il - 6水平甚至低于控制和非SSRI集团(19]。蛋白质和mRNA的il - 6已报告明显高于青少年自杀者的前额叶皮层比的控制(56]。然而,当自杀和非人弹白介素值比较在等离子体样品,没有发现差异(21]。报道il - 6在MDD中成人与我们的结果一致,显示出显著增加血清水平的MDD患者(14,31日,57,59]。与我们的结果不同,金等人证明MDD成年人显著降低il - 6与一些抗抑郁药治疗6周后33]。此外,MDD也无法应对SSRI治疗失败患者应对药物抑制il - 6 (57]。

叫疗法,对il - 6受体单克隆抗体,显示,疲劳症状改善类风湿性关节炎患者中,抑郁障碍密切相关,而il - 6的位置作为一个抑郁症的治疗目标(60,61年]。作为il - 1β干扰素-α/γ肿瘤坏死因子-α,il - 6也与抑郁症的发生和发展有关。的多态性rs1800795 il - 6基因启动子是一个过度分泌的il - 6基因型,这与抑郁症有关(62年]。此外,p38 MAPK-mediated il - 6增加羟色胺转运体的表达和增强其活动(45]。这导致在突触间隙的5 -羟色胺浓度较低,在抑郁症是一种常见的功能。il - 6还诱发upregulation被罩,增加犬尿氨酸和减少5 -羟色胺(39,45]。这个上下文提供的证据有高浓度的il - 6可能导致抑郁症的发生与发展。

4.1.6。白介素(p70)

IL-12p70,我们决定在这个工作的水平要显著高于在MDD中关于对照组青少年。到目前为止,我们不知道其他研究评估IL-12p70在MDD中青少年,但在成人身上的报道与我们的结果,显示出更高水平的il - 12在MDD中患者与对照组相比(30.,31日]。关于临床随访,显著减少IL-12p70是明显的中点(W4)氟西汀治疗但不是在端点(W8),当值恢复。与之相反,其他报告表明,舍曲林降低促炎细胞因子的水平,比如和TNF - - 2α可以,但不是il - 12是维护患者明显高于MDD整个治疗(30.]。即使他们属于同一家庭(SSRIs)、氟西汀和舍曲林表面上以不同的方式影响il - 12。此外,因为没有机制描述了白介素参与抑郁症,未来的研究可以关注这一点。

4.1.7。IL-15

很少被人所知的角色IL-15在MDD中;我们所知,这是第一次报告的青少年。在成人中,西蒙等人报道增加IL-15 MDD患者(31日),这与我们的结果一致。尽管氟西汀的浓度减少IL-15后4周(W4)的治疗,这种效果是恢复在八周(W8)。

在啮齿动物的研究表明,IL-15和IL-15受体(IL-15Rα)表达在中枢神经系统,他们不仅调节神经干细胞增殖而且神经干细胞分化成为神经发生的最重要的元素(63年,64年]。此外,IL-15Rα扮演一个关键的角色在维持海马GABA传输和防止老鼠(内存赤字65年]。同时,IL-15报道减少synaptosomal血清素,调节泽特(66年]。这证据显示IL-15神经可塑性和神经发生的积极作用。似乎IL-15可能有精神疾病,而不是有害的有益影响。然而,干扰,我们发现在IL-15及其参与抑郁症组成一个非常重要的问题在进一步研究阐明。

4.2。抗炎细胞因子

4.2.1。准备il - 4

il - 4的角色在萧条还没有建立。大多数研究il - 4在MDD中提供报告成年人,与少数青少年。在我们的工作中,我们发现青少年MDD的il - 4水平增加,这与先前的报道在精神病患者18],MDD [20.),或企图自杀21]。在成人中,更类似于我们的结果,显示更高水平的il - 4在MDD中患者与控制(7,26,31日,34]。然而,金姆等人,Sutcigil等人报告相反的(30.,33]。对于抗抑郁药物对细胞因子的影响,我们的研究结果与研究协议Sutcigil et al .,报道一个显著增加il - 4 (W8)的舍曲林治疗8周后(30.]。il - 4的海拔在MDD中我们发现青少年可能在应对高水平的促炎细胞因子在同一组为了平衡炎症反应。此外,与大多数的促炎细胞因子分析了工作(IL-15除外),这似乎有促进作用对抑郁、il - 4似乎对精神疾病有益的影响除了明显的抗炎作用。实验动物模型显示的星形生产BDNF(脑源性神经营养因子)以及有益影响认知由il - 4 (67年]。此外,il - 4能够刺激神经干细胞/祖细胞(NSPC)增殖,通过STAT6磷酸化神经发生68年]。众所周知,BDNF抑郁密切相关。事实上,减少BDNF水平已报告在抑郁症患者69年- - - - - -72年]。这表明,高水平的il - 4在MDD中青少年可能扮演双重角色:炎症体内平衡的维护和保养神经营养平衡。

4.2.2。IL-5

IL-5的角色在MDD中青少年已经几乎没有了。2015年,Gariup et al。(2015)进行的一项研究在儿童和青少年急性精神病理学的一组12个细胞因子,包括IL-5、评估。然而,他们没有发现显著差异IL-5之间的病人和控制。在这项工作中,我们发现高浓度的IL-5在MDD中青少年健康的志愿者相比,这对应于成年人(以前的作品73年,74年]。此外,高水平的IL-5一直与遭受抑郁症的可能性(75年]。它已经看到antidepressant-responders IL-5水平高于nonresponders [76年]。到目前为止,我们还没有找到工作报告在IL-5抗抑郁药物的影响,但我们的研究结果显示显著增加的IL-5星期八(W8)对基线(W0),如il - 4的情况。因为小IL-5在抑郁症中的作用的信息,这项工作在青少年是未来的研究重点的基础澄清其参与这个障碍。

4.2.3。IL-13

先前的研究已经显示增加的循环水平IL-13在MDD中成年人相比健康志愿者(7,26,34,74年,77年),这与我们的研究结果是一致的。到目前为止,我们还没有找到其他研究报告扰动在MDD IL-13青少年抑郁症,因此其作用仍不清楚。然而,一种啮齿动物模型表明IL-13的负面影响在海马CA1区神经元生存能力通过激活的小胶质NAPDH-oxidase-derived氧化应激(78年]。此外,IL-13能够诱导小胶质细胞的细胞死亡,负责在中枢神经系统的神经炎症79年,80年]。这背景是相关的,因为神经细胞和小胶质变性可能贡献不仅神经退行性疾病的发展,而且精神疾病(81年]。

4.2.4。IL-1Ra

IL-1Ra的角色发展的萧条已经证明在小鼠抑郁模型中,它已经表明,il - 1 / IL-1Ra信号诱发症状则由两个潜在的机制:减少肾上腺皮质的激活和减少海马神经发生51,82年]。此外,IL-1Ra防止海马脑源性神经营养因子的减少,暗示IL-1Ra之间合作的作用和脑源性神经营养因子,对情绪产生积极的影响过程(39]。在这项工作中,我们没有发现显著差异水平的IL-1Ra MDD青少年与健康志愿者。然而,氟西汀治疗4周后显著减少IL-1Ra (W4),但其水平4周后(W8)恢复。我们的结果不同意达尔观察到成年人的et al .,报告更高水平的IL-1Ra在MDD中病人;然而,他们也观察到ssri类药物治疗可以减少IL-1Ra水平(73年]。SSRIs的机制影响IL-1Ra还未知,但他们可以在进一步研究阐明。

4.2.5。il - 10

il - 10的改变已经与抑郁症状,如疲劳、食欲不振、和快感缺乏50]。在我们的结果中,我们没有发现il - 10的水平的变化之间的MDD青少年和健康志愿者或与氟西汀治疗,这是符合Pallavi et al .(2015)的结果。但在女性进行的一项研究中,MDD病人表现出更高水平的il - 10 (19),这表明性别因素会影响细胞因子的研究至少在青少年。在成人中,几项研究已经表明MDD中il - 10水平升高的患者超过控制(26,31日,34,73年,76年),选择性血清素再吸收抑制剂的治疗是与降低il - 10(呈正相关26,34,73年]。因为MDD患者il - 10的骚乱似乎受到性别和年龄的影响,进一步的研究应集中在澄清这一点。

细胞因子水平的变化和抑郁密切相关,尤其是青少年。虽然直接连接还没有完全清楚,一些因素已经建议链接。例如,在il - 10、il - 6基因多态性与遭受抑郁症的风险更高(50,62年]。表观遗传因素,如改变染色质结构和/或组蛋白乙酰化作用模式,已经与抑郁症(83年,84年),可能影响细胞因子的表达。此外,它已被证明,儿童期不良经历,如性虐待,也增加引发抑郁症的风险在青春期50)以及改变促炎细胞因子的水平(85年]。另一个因素是brain-gut轴,在精神障碍也起着重要的作用。几项研究已经显示不正常的肠道微生物群往往伴随着异常的炎性细胞因子的表达(86年)可能会导致抑郁。抑郁症患者经常有肠道功能障碍,如食欲和代谢紊乱和其他胃肠道功能紊乱87年]。母亲在怀孕期间感染和压力是两个重要的因果代理抑郁的青少年的后代。产前感染和压力可能会使青少年更容易受到侮辱,压力,创造一个潜在的脆弱抑郁症状(88年]。

一般来说,我们报道了MDD青少年有更高水平的促炎和抗炎细胞因子比健康志愿者,il - 10和IL-1Ra除外。到目前为止,氟西汀影响细胞因子水平的机制尚不清楚。然而,一个临时的效果或细胞因子水平变化在临床随访观察之前的作品(15,34),比如一个报道。

星期八已经被几组被认为是一个合适的时间来评估氟西汀的治疗效果在MDD青少年观察症状改善的可能性在这个时间89年,90年]。然而,我们没有找到一个细胞因子水平和HDRS临床评分之间的相关性,这表明其他生理和心理因素可能导致抑郁症患者的炎症的维护。这应该考虑治疗管理来提高病人的生活质量。

应该注意的是,一些差异在我们的结果对其他的报道可能是有意义的,如果我们考虑样本的异质性来源,人口数据,采样时间和多样性分析方法用于研究。

尽管我们的细胞因子决定进行在系统层面上,众所周知,慢性海拔系统性细胞因子水平会损害血脑屏障的通透性,促进细胞因子进入大脑(38,39,91年,92年]。这个问题在我们工作的环境是非常重要的,因为除了两个抗炎细胞因子il - 10和IL-1Ra,我们发现促炎和抗炎细胞因子在MDD青少年显著升高。这强烈建议改变细胞因子影响的可能性不仅全身炎症水平,而且在中枢神经系统,进而可能密切相关的重度抑郁症的发病和发展。

重要的是考虑到有些病人最初诊断为首发抑郁症可能以后表现出双相情感障碍。因此,我们认为一个8周随访评估的概率是一个限制人口变化的诊断(转换激活综合症或双相情感障碍);然而,没有一个病人提出激活综合征或双相情感障碍的症状在治疗期间。虽然据报道,这种转换SSRI治疗期间随时可能发生,似乎有一种倾向,出现在第一次药物2或3周后开始(93年]。

5。结论

在这项工作中,我们发现,MDD青少年有更高水平的促炎和抗炎细胞因子比健康的志愿者,il - 10和IL-1Ra除外。我们所知,这是第一个报告在青少年MDD可以改变的il - 12, IL-13, IL-15报道。此外,我们描述,氟西汀治疗时间的方式影响促炎和抗炎细胞因子;然而,没有发现相关细胞因子水平和使用hdr拍摄之间的临床评分。背景细胞因子和抑郁之间的关系表明,炎症改变配置文件,我们观察到在MDD中青少年可能导致这种疾病的生理病理学,尽管这些炎性分子只有一个多个生物改变现在的这种疾病。

6。研究的局限性

健康志愿者的组织,包括受试者的法定年龄(18岁以上),据墨西哥法律;否则,招聘健康还未成年的青少年愿意参加这项研究是复杂自父母或监护人授权是必需的。事实上,招聘还未成年青少年MDD是复杂的,因为需要父母或监护人的授权;因此,获得的样本容量很小。

数据可用性

细胞因子水平和精神值用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突与目前的手稿。

作者的贡献

GPS、EBV、RA、GML CTS, MEHG, MAVV,长官,CCF, FP, LP起草。所有作者回顾了纸和批准了最终版本。

确认

这部分工作是支持西班牙de Psiquiatria雷蒙·德·拉穆尼斯:项目NC150048SECITI SECITI 0048/2014,和NC16044.0 Proyect FT-IPN: ic - 10 - 002。我们感谢埃里克埃尔南德斯的帮助费雷拉,瓜达卢佩洛佩兹贝洛,艾丽卡弗洛雷斯奥尔特加,Eliuth华雷斯克鲁兹。

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