文摘
心血管疾病发病率和死亡率的主要原因在类风湿性关节炎(RA)。尽管新药物针对关节症状出现,心血管疾病的负担仍然是一个未满足的需求在RA的管理。加速动脉粥样硬化的病理生理学相关RA尚未完全理解,和可靠的和特定的标记早期心血管介入仍然缺乏。不对称dimethylarginine获得关注的含义在内皮功能障碍的发病机制和亚临床动脉粥样硬化的标志物。此外,代谢途径methylarginines提供可能的治疗干预措施的目标降低心血管疾病的风险。本文的目的是描述RA methylarginine含量增加的主要原因,他们在加速动脉粥样硬化的影响,可能作为生物标志物的心血管风险,最后可用的数据,目前的药物治疗。
1。介绍
类风湿性关节炎(RA)患者心血管疾病(CVD)的风险明显高于一般人群相比,与糖尿病患者或non-RA科目(大10岁1]。在RA患者中,心血管事件占超过50%的多余的过早死亡率(2]。加速动脉粥样硬化的发病机制中起着举足轻重的作用RA-related心血管疾病:的确,在RA患者中,动脉粥样硬化进程开始在疾病的早期阶段,它是由传统的患病率增加的危险因素和风湿性关节炎的炎症性质本身3,4]。系统性炎症在加速动脉粥样硬化的发病机制有重要作用。促炎细胞因子参与了RA的发病机制,如TNF、il - 1、il - 6,也参与开发和动脉粥样硬化斑块的进展。斑块发展的第一步是内皮细胞的激活,诱导内皮功能障碍(ED)的促炎细胞因子。proatherogenic及凝血内皮细胞粘附分子的特点是upregulation,提高血管通透性、细胞因子和趋化因子的表达式,并降低生产通过分子,如一氧化氮(5]。ED是最早的,可逆的,斑块发展的基础阶段,导致脂蛋白的积累和炎症细胞的皮下层和随后的斑块形成5]。除了激活内皮细胞、肿瘤坏死因子、白介素激活单核细胞和免疫细胞导致动脉粥样硬化疾病的进展,直到破裂和血栓性并发症的斑块6]。有一个日益增长的兴趣在预防心血管疾病在RA患者中,虽然没有明确的证据表明,任何干预可以减少风险7]。ED的早期识别亚临床动脉粥样硬化患者可能允许临床医生描述,建立早期危险因素修改或药理干预(5]。内皮血管活性的介质的不均衡生产是发展的一个关键步骤。一氧化氮(NO)是主要的血管扩张性和抗增殖endothelial-derived分子,抑制白细胞和血小板的激活和血管壁粘连(8]。能力受损的内皮细胞无是艾德的主要驱动力。失调的其他血管活性的介质的新陈代谢使血小板激活等后续病理异常,异常的纤溶活性,脂蛋白沉积,与氧化应激:所有这些修改导致受损血管的完整性(5,9]。内源性抑制剂的作用没有合酶(NOS)活性的感应了专家的注意。不对称dimethylarginine (ADMA)是一个模拟的L-arginine-the NO-naturally生物液体蛋白质水解后释放的前兆;它能抑制不与精氨酸合成的NOS的活性部位10]。ADMA成为小说在RA (ED和心血管风险的标记11]。本综述的目的是总结上的可用数据ADMA在ED的发病机制中的作用在RA患者中,其作为潜在生物标志物的心血管疾病风险,和可能的治疗干预。
2。Methylarginine新陈代谢
Dimethylarginines天然内源性产品甲基化降解的蛋白质。精氨酸残基的甲基化是一个家庭的转译后的改性催化的酶称为蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)使用S-adenosylmethionine甲基的来源;精氨酸的甲基化是一个两步的过程monomethylation [12,13]。第一个甲基化导致的形成monomethylarginine (MMA),而第二个可以产生对称dimethylarginine (SDMA)或ADMA,据参与甲基化反应[PRMT对碘氧基苯甲醚14]。蛋白质水解后,MMA、SDMA ADMA细胞溶质被释放,在不对称methylarginines (MMA和ADMA)抑制NOS活性与精氨酸的酶的活性部位(15]。阳离子氨基酸转运蛋白(猫)是开展methylarginines和精氨酸的跨膜酶的细胞胞质细胞外液,然后在血液中16]。在生理条件下,细胞内精氨酸水平远高于所需号活动;然而,静脉补充精氨酸可以提高endothelial-dependent血管舒张(17]。这明显不协调的现象被称为“精氨酸悖论”:提出了几种假说来解释这种效应。精氨酸酶的酶的活动,将精氨酸在鸟氨酸和尿素,可以减少精氨酸的可用性,降低NOS活性。然而,精氨酸转换NOS在一个中间状态,hydroxy-L-arginine,抑制精氨酸酶,增加底物的生物利用度。另一个可能的解释是猫为细胞内精氨酸过多的竞争占领太空运输而不是其他阳离子氨基酸(17]。猫和NOS位于原生质的膜小凹,确保稳定的底物(即供应从血浆的隔间,精氨酸)18]。相对丰富的血浆的精氨酸可能超越NOS抑制通过提高细胞内精氨酸/ ADMA比率的严格的邻近号(19]。然而,使用相同的运输车,原生质的ADMA也可能获得选择性访问NOS,从而减少没有生物利用度和解释ED的协会,随后,在心血管疾病的风险增加(16]。一旦进入流通,methylarginine可以消除通过肾脏排泄或组织(分解代谢过程13]。约20%从血浆ADMA的肾脏而SDMA主要是通过尿液排泄修改的(20.]。不对称methylarginine分解代谢的主要途径是水解反应由dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH)酶催化降解的MMA和ADMA瓜氨酸和monomethylamine或二甲胺,分别为(21]。不同的组织和细胞表达DDAH包括心脏、内皮、肾、肺、胰腺、肝脏、脑、胎盘以及巨噬细胞和中性粒细胞;然而,ADMA主要是由肾脏和肝脏(催化22,23]。进一步分解代谢的途径为对称算法和非对称methylarginines转氨作用由alanine-glyoxylate转氨酶;然而,转氨作用的贡献ADMA新陈代谢尚未完全研究[24]。methylarginine代谢是描绘在图1。
3所示。生理病理学ADMA和内皮功能障碍的风湿性关节炎
3.1。RA患者的影响因素ADMA水平
不同的机制可以考虑增加ADMA水平检测RA患者。诱导NOS(间接宾语)是一种可以诱导同种型炎症刺激下各种细胞类型;伊诺有着至关重要的作用在细胞内清除病原体和炎症组织的血管舒张25]。然而,增加生产的进气阀打开,启动炎性细胞因子,导致了S-nitrosylation DDAH的活性半胱氨酸抑制ADMA分解代谢,从而提高其水平,最后抑制NOS的所有三个亚型(26]。在体外内皮细胞的研究表明,肿瘤坏死因子,细胞因子在RA发病机理中发挥关键作用,会产生一个抑制效应在ADMA DDAH导致损伤退化(27]。在RA患者中,产生的自由基和硝基酪氨酸风湿性关节骨液以及DDAH酶的表达减少发炎的缺氧环境滑液可能会进一步导致DDAH抑制和原生质的ADMA水平上升28- - - - - -30.]。ADMA水平高的另一个解释是增加其生产PRMT活动:沼泽等人描述一个增强生产ADMA在内皮细胞暴露于本地和氧化低密度脂蛋白(oxLDL),部分由于增强PRMT基因表达(31日]。RA患者oxLDL水平高于健康受试者,因为氧化应激与炎症状态共存的32,33]。此外,其他的低密度脂蛋白的转译后的修改可能也没有拆开(占34]。类风湿性关节骨液,内皮细胞进行表型变化特点是激活的增加,血管生成和细胞凋亡35]。内皮细胞以及营业额的增加数量的增加与angiogenetic增殖细胞微环境的关节发炎methylarginines的可能来源。ADMA生产增强在凋亡和衰老内皮细胞,由于甲基化蛋白质周转(36]。
RA患者基底高胰岛素水平和胰岛素抵抗的倾向与炎症状态和关联似乎恢复了TNF抑制剂(37,38]。促炎细胞因子TNF和il - 6等防止肌肉葡萄糖摄取和诱导脂肪细胞的脂解作用,导致血浆的葡萄糖调节受损;此外,游离脂肪酸刺激脂肪细胞释放的决定一个积极的反馈回路通过诱导骨骼肌和肝脏的胰岛素抗性表型,通过刺激巨噬细胞(TNF和il - 6生产的39,40]。在糖尿病患者中,增加和减少ADMA水平报告(41,42]。慢性高血糖增加ADMA水平通过抑制DDAH活性(43]。相反,胰岛素上调猫表达在不同细胞类型(44]。在健康受试者和1型糖尿病患者,急性高胰岛素血减少ADMA水平,可能增加细胞吸收与猫相关的规定(45,46]。提高ADMA(通过DDAH抑制)的生产和增加细胞吸收(通过猫upregulation),胰岛素抵抗可能导致ADMA-mediated NOS抑制(16]。
同型半胱氨酸(Hcy)是一个sulfhydryl-containing氨基酸主要由必需氨基酸蛋氨酸。几个因素影响Hcy水平,包括年龄、性别、生活方式因素(饮用咖啡、吸烟习惯、体力活动和酒精),基因型的酶参与Hcy分解代谢,药物和疾病干扰其新陈代谢,最重要的是B组维生素(叶酸,维生素b6和维生素b12) [47]。半胱氨酸(HHcy)是一个著名的心血管疾病的危险因素在一般人群和RA患者(48,49]。有些作者建议HHcy和增加ADMA水平之间的联系;事实上,Hcy抑制DDAH活性和功能失调的内质网应激反应内皮似乎增加蛋白质水解,因此ADMA水平(50,51]。在RA患者中,有几个因素导致血清Hcy水平的增加。慢性炎症增强免疫细胞营业额增加叶酸的需求,和甲氨蝶呤的使用导致叶酸缺乏通过抑制二氢叶酸还原酶的酶(52,53]。methylenetetrahydrofolate的生物利用度,减少关键methylenetetrahydrofolate还原酶的底物,蛋氨酸限制Hcy的转换,导致HHcy [53]。没有新陈代谢,HHcy之间的联系是不完全清楚自Hcy-lowering代理似乎没有显著影响ADMA水平(54]。
3.2。连接ADMA在RA内皮功能障碍
正常的内皮负责许多生理功能维持血管的完整性,如调节血管张力和蝎抗凝和抗炎功能(55]。没有是一个关键的中介的许多功能健康和功能的内皮细胞,因此,生产能力受损没有是艾德的主要特征(56]。失调的内皮细胞因子和趋化因子的生产,粘附分子表达,血小板激活,纤溶异常活动,脂蛋白沉积在皮下层和免疫细胞迁移导致的早期和亚临床阶段CVD的动脉粥样硬化和驾驶的所有步骤,直到急性并发症(5,8,9,55]。
Methylarginines以不同的方式影响血管内皮功能。不对称methylarginines抑制NOS的三个亚型,减少生产(15]。此外,ADMA和MMA可以通过猫与精氨酸争夺跨膜运输,减少可用性没有合成的底物(57,58]。除了干扰arginine-dependent没有生产,ADMA确定“解偶联号、NOS的变化从还原酶酶活性氧化酶(59]。在缺乏其衬底,NOS转移电子的分子氧,精氨酸,导致过氧化物的形成,而不是没有(59]。超氧化物自由基,迅速结合没有产生过氧亚硝基,高度反应中间体和强大的氧化应激源,需要DNA和蛋白质氧化高浓度,细胞毒性(60]。因此,产生的过氧化物和过氧亚硝基ADMA-related NOS解偶联导致氧化应激和内皮细胞功能障碍(61年]。
内皮祖细胞(epc)骨髓衍生,循环内皮前体细胞能够区分原位在内皮功能,导致内皮损伤恢复和限制动脉粥样硬化斑块形成;根据他们的修复效果,内皮祖细胞生物标志物内皮的健康(62年]。减少了循环内皮祖细胞的数量被描述的条件与心血管风险增加有关,包括类风湿性关节炎(63年,64年]。在RA患者,不同作者观察到一个逆相关性ADMA水平和循环内皮祖细胞的数量可以逆转肿瘤坏死因子抑制剂(64年- - - - - -67年]。因为没有EPC迁移和分化的关键调节器,降低内源性内皮生产没有,ADMA可以显著减少内皮祖细胞的动员和功能,损害保护作用[67年,68年]。图2总结了ADMA的生理病理学在RA患者的ED发展。
4所示。ADMA在类风湿性关节炎的生物标志物的心血管风险
在过去的几年,ADMA的生物标志物的潜在作用心血管风险的几个条件。最近,荟萃分析约20000不重叠的参与者参加22队列研究和长期随访证明ADMA水平和心血管循环之间的关联结果,包括冠状动脉心脏病和中风(69年]。ADMA也与非侵入性标记物的亚临床动脉粥样硬化等血流介导扩张(FMD)和内膜中层厚度(IMT)。肱动脉手足口病是一种非侵入性方法来评估NO-mediated流向subischemic刺激反应。手足口病是一种有用的标记CVD风险的,因为它与更多侵入性测量,与心血管风险和冠状动脉血管扩张性函数(70年]。在健康受试者中,ADMA水平升高与降低手足口病相关联,这表明ADMA的生物标志物可能代表艾德(71年,72年]。在RA患者,降低endothelium-dependent macrovascular函数在第一年内开始被明显的疾病;一些作者发现疾病活动有一定的联系,他人没有证实,血清学(73年,74年]。一些报道表明逆相关性ADMA水平和手足口病,不是证实了其他研究66年,75年- - - - - -77年)(表1)。
超声评价颈动脉IMT心血管结果关联是一个可靠的标志与传统的危险因素和临床心血管事件的发生率[78年,79年]。一个荟萃分析的文献在2015年发表的报道增加颈动脉IMT与颈动脉斑块的患病率更高在RA患者与对照组相比80年]。超过6000患者的荟萃分析显示颈动脉IMT和ADMA之间的积极关系,表明后者的作用的血清生物标志物心血管风险(81年]。至于RA,文献数据似乎没有证实颈动脉IMT和ADMA水平之间的关系77年,82年- - - - - -84年)(表1)。最近的一个研究中,调查197年微和macrovascular功能生物标志物RA患者,表现出显著的相关性ADMA水平和非侵入性标记的内皮功能障碍,在这些患者表现出较高的疾病活动:作者显示ADMA水平和测量之间的正相关和动脉硬化和ADMA / SDMA比率之间,特别是在高患者炎症标记物(85年]。
研究调查可能的关联标记的疾病活动和ADMA导致冲突的结果。一些研究显示RA病人ADMA水平之间的正相关和c反应蛋白与疾病活动分数(DAS28)值,表明高炎症状态之间的联系,ADMA水平,和活跃的RA心血管疾病;然而,其他研究未能复制这些结果(77年,82年,86年- - - - - -89年]。同样,一些报道描述之间的关联anticitrullinated肽抗体效价和ADMA水平(ACPA),特别是在早期疾病患者(87年,90年,91年]。在RA患者中,ADMA显示与Hcy水平正相关,与胰岛素抵抗相关的内稳态模型评估(HOMA) ADMA血清水平的重要因素)(92年,93年]。最后,ADMA血清水平与其他标记的内皮健康状况,如内皮祖细胞:循环内皮祖细胞的减少,高血浆的关联ADMA水平和高DAS28值,恢复了短疗程的TNF抑制剂(65年]。总之,这些观察强烈建议可能ADMA的角色作为一个可靠的生物标志物早期动脉粥样硬化的RA患者,特别是在一个活跃的背景下的疾病。
ADMA水平开始提高在疾病的早期阶段,并引入疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARD)治疗似乎降低水平相比在对照组(77年]。在20日早的一项研究中,治疗RA患者,我们组表明,治疗与常规合成DMARDs或血清TNF抑制剂显著降低ADMA水平(77年]。即使在长期的RA患者,肿瘤坏死因子抑制剂治疗似乎降低ADMA水平:这种效应是研究33所示RA患者开始服用依那西普或adalimumab但不是证实了其他作者(66年,83年,84年,91年]。表1总结了研究调查的主要发现ADMA血清水平在RA的背景下65年,66年,75年- - - - - -77年,82年- - - - - -98年]。
方法用来评估亚临床动脉粥样硬化的异质性和不同贡献的传统和疾病相关的危险因素在一个复杂的疾病,如风湿性关节炎可能占缺乏一致性的结果和限制ADMA的实用性作为动脉粥样硬化危险分层的标志。在这方面,截止ADMA水平定义一个功能失调的内皮可能有所帮助。
5。可能的治疗干预
自从methylarginines发挥关键作用的生理病理学ED和ADMA水平一直严格相关的心血管风险,一些药理干预一直在调查可能影响ADMA水平和心血管的结果。然而,考虑到广泛的适应症的药物研究和inter-study结果可变性,ADMA水平之间的实际关系减少和心血管益处仍不确定13]。他汀类药物对methylarginine新陈代谢的影响已经被研究在不同条件下,如糖尿病,中风,和高胆固醇血症,证明能够有效地降低血浆的ADMA水平在最近的对照试验99年- - - - - -101年]。在体外,他汀类药物增加DDAH的表达基因和生物利用度的四氢生物蝶呤(BH4),这是一个关键的以挪士辅因子抑制NOS解偶联现象(102年]。双盲随机最近的一项研究表明,补充口服四氢生物蝶呤显著改善内皮功能衡量手足口病在一个小的RA患者(103年]。作者并没有调查影响ADMA水平,但考虑到在methylarginine叶酸代谢的影响,ADMA-lowering效应可以预期。这也是统一的证据支持的叶酸补充的角色在原生质的Hcy降低,考虑到HHcy之间的相互作用和提高ADMA水平(47]。这表明更大的和有针对性的研究,解决潜在影响的四氢生物蝶呤补充ADMA水平与埃德和心血管疾病的风险,是可取的。
RA患者,在一个小研究阿托伐他汀有效减少动脉硬化测量脉搏波分析,在不影响急性期反应物(104年]。降脂剂ezetimibe显示ADMA水平较低和改善肾功能在慢性肾脏疾病患者,可能通过保护DDAH从氧化失活酶网站105年]。除降脂效果,ezetimibe以及辛伐他汀,减少疾病活动和c反应蛋白水平,改善内皮功能和动脉硬化在RA患者(106年]。
证据表明,降脂药物夫妇抗炎效应改善内皮功能,通过调制ADMA新陈代谢,可能会建议这些药物的作用相关的心血管风险管理类风湿性关节炎。其他代理的ADMA-lowering效应一直在调查条件不同于RA。只有少数研究解决治疗干预的影响,对RA ADMA水平。DMARDs治疗,尤其是anti-TNF代理,证明ADMA水平降低的影响,在高炎症条件(高水平的患者急性期反应物)(85年]。最近的一项荟萃分析表明,肿瘤坏死因子抑制剂治疗RA患者内皮功能改善(107年]。很可能TNF抑制剂对心血管风险的影响是多方面的,作用于不同的动脉粥样硬化过程的步骤。纵向研究表明TNF抑制剂的短期效果ADMA水平,没有证实与不同的后续研究77年,83年,84年]。然而,在12个月的随访研究中,肿瘤坏死因子抑制剂提高了精氨酸/ ADMA比率尽管不影响ADMA绝对水平(84年]。这些结果暗示ADMA新陈代谢的调制部分账户atheroprotective TNF抑制剂的影响。
叶酸补充的影响血浆的Hcy是众所周知的,一些作者假设ADMA HHcy长大(之间的相互作用47]。一个人口众多的RA患者(研究 )表明,血清ADMA Hcy水平显著相关,与之前的数据对比较小的组患者(92年,98年]。ADMA和Hcy水平之间的关系是有趣的因为后者是影响使用甲氨蝶呤,RA治疗的一个里程碑。在最近的一项研究中,Dimitroulas等人证明了这一趋势的MTHFR多态性影响ADMA水平,相关的C667T多态性ADMA水平较高,只有在单变量分析(92年]。有趣的是,C677T多态性与亚临床动脉粥样硬化和心血管疾病风险的一项研究中对612名风湿性关节炎患者随访5年和10年(108年]。这些证据可以支持保护,antiatherogenic甲氨蝶呤的效果。
最近的一项研究调查了低剂量的糖皮质激素对精氨酸代谢的影响通过比较患者长期治疗与否与强的松和更高水平的ADMA和MMA在这些患者没有服用糖皮质激素;作者得出结论,长期糖皮质激素治疗可能有助于保护内皮健康在RA患者(109年]。
表2总结了潜在治疗干预ADMA-lowering效果。
6。结论
减少心血管疾病风险仍是一个未满足的需求在RA患者的长期管理,尽管RA治疗的重大进步,心血管疾病仍然是死亡的主要原因。2016年,欧洲联盟对风湿病(欧拉描述)更新CVD在风湿性疾病的管理建议首先在2009年出版的,这需要一个积极的和有针对性的风险管理(110年]。研究议程还包括问题的精确影响治疗风湿病的药物与不同的行动模式和新型生物标志物的附加价值为心血管疾病风险预测心血管疾病风险(110年]。ED的生理病理学慢性炎性疾病,如风湿性关节炎在很大程度上仍是未知,根据他们的简历和生物标记有效分层患者风险很少。ADMA似乎有可能解决这些问题的一部分。明显physiopathological ADMA在内皮没有赤字以及循环ADMA水平之间的相关性和心血管结果表明ADMA可能适合进一步的基础研究。此外,更好地理解ADMA在ED也可能提供药理干预的潜在目标在RA降低心血管疾病的风险。
的利益冲突
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