文摘
维生素A的代谢产物视黄酸(RA)扮演重要的角色在细胞生长、分化、器官形成,繁殖和黏膜免疫反应的一个关键的角色。RA促进树突状细胞表达CD103和生产RA,增强Foxp3的分化+诱导调节性T细胞,诱发gut-homing特异性T细胞。虽然维生素A是至关重要的维持体内平衡的肠道屏障,平衡免疫和宽容,包括肠道失调、类维生素A执行各种功能在许多设置,如中枢神经系统、皮肤老化、过敏性气道疾病,癌症预防和治疗,和代谢疾病。类风湿性关节炎的机制是有趣的探索作为黏膜佐剂和与其他有效药物联合治疗。在这里,我们审查的影响RA与特别强调先天和适应性免疫炎症状态。
1。介绍
维生素是必不可少的组成部分的饮食和各种生物过程的维护至关重要。例如,维生素A,通过其活性代谢物,维甲酸(RA),行为在几个生物条件,如胚胎发育、激素功能,维护和调制的免疫反应,和体内平衡和粘膜上皮组织1,2]。
维生素A是通过饮食,其不足之处,尤其是在童年,传染病的发病率和死亡率增加,尤其是胃肠道和肺部疾病,导致失明和贫血,影响疫苗反应(1,3]。在低收入国家,儿童接受大量的维生素A不足在母乳喂养和童年,维生素A缺乏一个公共卫生问题。研究表明,补充维生素A可以减少儿童死亡率24%年龄在6个月到5年(4]。出于这个原因,世界卫生组织(WHO)推荐的维生素A补充对婴儿和儿童的年龄6-59月在不发达国家5]。
的确,维生素的吸收和代谢后肠道内风湿性关节炎,类风湿性关节炎在黏膜免疫反应中扮演重要角色的监管信号通过促进肠道黏膜Foxp3调节性T细胞分化[6)和免疫球蛋白(Ig)生产(7]。此外,RA诱导的归航先天免疫细胞,如先天淋巴细胞(ilc) [8除了监管和效应T细胞和B细胞,肠道(9- - - - - -11]。在感染期间,RA可以诱导促炎细胞因子的生产树突状细胞(dc),促进效应T细胞的分化和粘膜的保护12]。因此,类风湿性关节炎是至关重要的维持体内平衡的肠道屏障,平衡免疫和宽容。由于RA的广泛作用的免疫细胞和免疫反应,减少儿童死亡率补充维生素A可能(4]。
此外,由于其监管活动,RA可以发挥重要作用的控制不仅在肠道炎性疾病(13,14),但也在其他组织,如中枢神经系统(15- - - - - -17)和肺粘膜(18,19]。
因此,类风湿性关节炎的免疫系统的角色,也就是说,既维护粘膜上皮内稳态和导致抗炎功能,解决综述。重点是RA在炎症反应的作用,如反应炎症性皮肤,肠道和呼吸道疾病及其对免疫细胞的影响。但是,首先,我们讨论维生素A对RA的代谢和信号通路。
2。RA代谢和信号
维生素A是来自饮食虽然含有维生素的食物消费的前体(主要是β胡萝卜素)和维生素A视黄基酯的形式,分别来自植物和动物食品(20.]。维生素A及其前体被肠道吸收在小肠上皮细胞,和维生素前体在视黄基酯的酯化酶卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)。视黄基酯富含乳糜微粒,进入环流(21)(图1)。在体循环,乳糜微粒进行脂蛋白脂肪酶酶的作用,导致捕获由肝细胞和水解视黄醇。视黄醇是存储在肝脏,主要在肝星状细胞(hsc) [1]。
RA是所需的生物时,形成retinol-binding视黄醇结合蛋白(RBP)在完成肝脏和血液中22]。这个复杂的被认为通过刺激视黄酸6 (STRA6)受体,介导细胞外视黄醇的吸收细胞溶质(23]。然而,STRA6受体只是基本维持RA体内平衡的眼睛;因此,其他机制可能参与视黄醇的吸收其他组织(24,25]。
吸收后,RA视黄醇产生由两个连续的反应。在第一个可逆反应,视黄醇被氧化成视网膜广泛表达的酶乙醇脱氢酶(ADH) [20.]。随后,在肠上皮细胞、DCs和巨噬细胞与肠系膜淋巴结(mln)和派尔集合淋巴结补丁(PPs),视网膜是由酶视网膜氧化脱氢酶(RALDH)生成类风湿性关节炎1]。有三种亚型RALDH(小鼠,RALDH2 RALDH3) (21),他们的表情是在上述细胞受到严格监管的和有限的。因此,RALDH被认为是定义了人口的主要酶的细胞能够产生RA (20.]。肠上皮细胞还可以吸收后代谢维生素A到视网膜和RA,可以直接释放到肠道粘膜(21]。
RA可以多种形式的生成all-trans,9-cis,13-cis类风湿性关节炎(26,27];然而,all-trans类风湿性关节炎(atRA)生理上是最丰富的28]。RA与核受体相互作用,如视黄酸受体(RAR)和类维生素a X受体(RXR),几个目标基因的转录调节(10,29日)通过绑定视黄acid-responsive元素(罕见)的DNA (30.]。这些受体形式形成;RAR由三个主要的亚型(α,β,γ),与各种形式的RA交互,而RXR,也有α,β,γ亚型,主要是与之交互9-cis类风湿性关节炎(31日]。RA信号也可以通过过氧物酶体proliferator-activatingβ受体(PPAR -β与RXR)时形成异质二聚体,这可能是重要的脂质代谢和葡萄糖稳态(1]。此外,鸡卵清蛋白上游promoter-transcription因子II (COUP-TFII) [32)和肝细胞的核因子4 (HNF-4) (33与RXR)受体可以形成一个异质二聚体,成为低亲和力视黄酸受体。类似于PPAR -β,他们的信号是重要的脂质代谢和葡萄糖稳态(32]。
控制RA浓度的组织是由一组酶属于细胞色素P450家庭26 (CYP26),包括亚科A1, B1,和C1 (CYP26A1、CYP26B1和CYP26C1),催化RA存在于胞质生成的氧化形式(5,8-epoxy类风湿性关节炎,4-oxo类风湿性关节炎,4-hydroxy类风湿性关节炎,18-hydroxyRA) (34,35]。这些酶的作用防止RA生物积累和保持最佳的生理RA浓度为最佳性能。
3所示。RA对免疫细胞的影响
RA可以作用于不同细胞的先天和适应性免疫系统(图2),发挥局部作用在粘膜网站,主要在肠道粘膜,和系统性行动。此外,RA的维护起着关键作用的免疫炎症反应期间体内平衡。
3.1。耐受性RA对DCs和巨噬细胞的影响
宽容和效应之间的平衡反应主要是由抗原呈递细胞(apc),尤其是DCs (36]。DCs周边器官的特点是CD103和CD11b分子的表达37]。RA可以调节骨髓DC的分化前体(pre-DCs) premucosal直流(pre -μDCs) gut-trafficking受体的表达α4β7和引起肠道CD103+CD11b+在老鼠身上,(38]。
耐受性CD103+DCs,主要位于小肠固有层和内脏相关淋巴组织(GALT),如pp和mln [39,40),负责维护体内平衡。这种类型的直流可促进Foxp3的一代+调节性T细胞和监管和效应细胞的迁移高尔特(9- - - - - -11]。T细胞和B细胞的迁移是由CD103介导的+DCs合成RA(由于他们的能力10,41),这些细胞有高表达的小鼠和RALDH2酶,负责视网膜对RA的转换;因此,这些细胞是主要的RA的合成器42]。
其他RALDH+DC数量也产生RA主要位于粘膜接口,如皮肤、肺、淋巴结和相应的排水(43,44]。此刻的抗原表达在二级淋巴器官,RALDH+DCs(主要是CD103+DCs)释放RA,可以自由扩散在靶细胞的细胞膜。然后,通过RAR RA信号α受体调节的转录启动子区域α4亚基基因的α4β7整合素和CC趋化因子受体9 (CCR9)基因在靶细胞(10),促进合成和gut-trafficking受体的表达α4β7和CCR9的细胞膜。α4β7和CCR9可以与粘膜血管addressin细胞粘附分子1 (MAdCAM-1)和25 CC趋化因子配体(CCL25),分别为(41,45]。MAdCAM-1存在于mln的小静脉,PPs,虽然CCL25是由肠上皮细胞;因此,RA痕迹gut-homing特异性免疫细胞(8,40,41,45,46]。
然而,并非所有的DCs表达RALDH酶,如炎症DCs,渗透或开发在肠道炎症趋化因子和细胞因子分泌细胞在炎症过程中居民(47,48]。相比CD103+促炎CD103 DCs−直流人口促进移行细胞的分化(干扰素γ-)生产T细胞产生促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和白介素- 6 (IL),这表明这些DCs的子集可以扮演不同的角色在促进肠道内效应T细胞反应(36,49]。
一些炎症因素可能影响RALDH表达式,如前列腺素E2 (PGE2),它是由周围基质细胞和抑制RA的分化+DCs通过直接得罪RALDH表达式(50]。此外,DCs中渗透肠道炎症不收购RALDH活动,这是RA合成所必需的。这些炎症DCs表达钙粘蛋白和CD103受体,积聚在肠系膜淋巴结和结肠发炎,表现出高表达的toll样受体(通常)和产生细胞因子il - 6和IL-23,增强炎症(47]。
老鼠与维生素缺乏的饮食(VAD)展览RALDH酶的表达和活性降低肠道dc,这是至关重要的免疫和炎症反应的调控51]。其他因素,包括gm - csf、il - 4、IL-13 TLR配体2和5,可诱发在体外表达RALDH [52,53),这表明局部微环境能够调节RA合成。
在感染、RA信号也可能引起生产DCs的促炎细胞因子,促进效应T细胞的分化12)和增强细胞活化状态,除了促进形成三级淋巴结构(10]。这些结构形成以应对nonresolving炎症产生淋巴聚集驱动自适应免疫反应(54,55]。RA的成熟也会影响monocyte-derived DCs (MoDCs)通过增加的表达主要组织相容性复合体(MHC) II类和CD86和调节通过RAR DCs的生存α/ RXR途径[56]。并行的激活先天免疫反应,RA促进人类DCs控制炎症诱导IL-10-producing T细胞和组织内稳态的维护57]。
RA的还有其他来源,如固有层基质细胞、肠上皮细胞和巨噬细胞。肠巨噬细胞表达的小鼠和RALDH2,但那表情是依赖外部刺激,如细胞因子和TLR配体,而在CD103+DCs,这些酶的表达似乎是有关膳食维生素A (51,58]。相比之下,atRA治疗移植人类MoDCs CD103表达,提高DCs合成RA的能力(59)和诱导耐受性DCs。
粘膜巨噬细胞,构成最丰富的人口吞噬细胞在肠道,显示炎症无力,避免在正常肠粘膜炎症尽管接近免疫刺激性微生物群(58]。风湿性关节炎也直接作用于巨噬细胞在粘膜网站和其他免疫网站。atRA调节腹膜巨噬细胞激活内毒素和干扰素γ通过抑制肿瘤坏死因子生产和一氧化氮(NO)合成(60]。此外,atRA抑制PGE2和cox - 2的表达和肿瘤坏死因子的释放,引起的细菌脂多糖(LPS)在小鼠腹腔巨噬细胞61年]。
类维生素a治疗可以抑制il - 12生产LPS-activated巨噬细胞通过抑制核转录因子k B (NFκB) dna相互作用和NF之间的竞争招聘转录集成商κB和RXR [62年]。atRA的LPS-induced生产还能抑制促炎细胞因子TNF -α和il - 12和强化il - 10生产THP-1单核细胞/巨噬细胞细胞系和人类脐带血单核细胞(CBMCs) [63年]。等离子体因素,如转化生长因子(TGF -)β结合RA, PGE2协同作用与il - 4合成了嗜碱粒细胞增加巨噬细胞对il - 4的敏感性,导致M2巨噬细胞极化和小鼠的炎症过程的监管64年]。
Tissue-resident巨噬细胞是高度异构的功能和表型由于适应不同的微环境65年]。Monocyte-derived炎性巨噬细胞可以转化为居民组织表型维生素依赖的方式(66年]。VAD老鼠无法转换tissue-resident巨噬细胞在感染,这可能会导致一个放松管制的炎症过程(66年]。
一般来说,RA对巨噬细胞的影响表明RA抑制炎性细胞因子的生产和倾向于一代的宽容。
3.2。调制的先天淋巴细胞(ilc) RA
ilc构成一组tissue-resident先天免疫细胞可以调节炎症和修复组织在多个解剖室,特别是皮肤的屏障表面,航空公司和肠67年]。ilc来自相同的dna结合蛋白2 - (Id2)依赖前体和特点是IL-7受体的表达(68年]。
这些细胞分为以下三类:组1 ilc (ILC1),其中包括自然杀伤(NK)细胞,是由转录因子诱导T-box表达T细胞(T-bet)以及产生IFN -γ;ILC2需要GATA-binding蛋白3 (GATA3)转录因子和生产IL-5 IL-13;和ILC3取决于转录因子视黄酸受体相关孤儿核受体γ(RORγt)和分泌IL-17 il - 22生成(69年]。
ILC1是积累在肠道慢性炎症(炎症性肠病)和肺(慢性阻塞性肺病),导致干扰素-γ介导的炎症;ILC2主要发现在肺,但也可以出现在皮肤和肠道寄生虫相关防御,主要参与组织修复,过敏,哮喘,和ILC3涉及肠道屏障防御和皮肤炎症(70年]。
此外,ILC3包括淋巴细胞tissue-inducing (LTi)导致二级淋巴器官的形成(71年]。RA在妊娠胎儿的发展是必要的LTi细胞在胚胎阶段,由于产妇RA ROR上调γt转录因子和淋巴组织的形成,促进更高的效率在成年子女的免疫反应(72年]。同样,RA在产后阶段需要一代的肠道ILC3 LTi细胞在成年小鼠,不足或封锁以来RA-RAR信号减少肠道淋巴组织的发展(73年]。
RA诱导的表达α4β7和CCR9 ilc 1和3,这是至关重要的抗病毒和抗菌反应中肠黏膜;这种影响不是观察以来ILC2归巢受体的表达在开发过程中确定这些细胞在骨髓中(8]。RA与- 2在体外有助于IL-5的合成和IL-13 ILC2和干扰素-γilc 1和3,是重要的功能维护ilc在过敏和炎症性疾病74年]。
RA可以通过调制引起的肠道耐受性ILC3高尔特增加il - 22生成生产函数在结肠炎症引起的葡聚糖硫酸酯钠(DSS)或致病菌,在老鼠75年]。此外,RAR受体,它充当一个转录因子,可以直接绑定il - 22生成促进剂和促进其转录。此外,人类肠道ILC1可以分化成ILC3在体外2,IL-23, il - 1β和类风湿性关节炎59),对宽容很重要。
在NK细胞,RA徒tolerogenically抑制人类的NK细胞的细胞毒性激活干扰素-α(76年]。NK细胞是细胞毒性细胞,对肿瘤细胞和病毒感染细胞的一个复杂的过程信号通过激活和抑制受体介导的77年]。(ADCC)此外,依赖抗体的细胞毒性指导对antibody-coated NK细胞的细胞毒性靶细胞(78年]。RA可以通过抑制NK细胞的活性影响ADCC及其自然的细胞毒性在体外(79年]。此外,高浓度的atRA抑制NFκB在NK细胞信号,负调节的分泌干扰素-γgranzyme B释放,这是重要的(80年]。在体外治疗13-cis风湿性关节炎也通过增加CD158b调节NK细胞活性,抑制受体(这是一个杀手81年]。
另一方面,增加RA的表达MHC类我chain-related蛋白A和B(云母和MICB)在肿瘤细胞结合自然杀手组2 d (NKG2D)在NK细胞受体,促进他们的激活82年]。此外,循环NK细胞的数量在人类积极的监管水平的维生素a股(83年]。因此,RA对NK细胞施加双向影响,可能导致其抑制或激活。
3.3。RA对B细胞分化的影响
RA体液反应中起着重要的作用,对B细胞生产至关重要的IgA在粘膜免疫抗体发挥多因子的作用[10,84年]。口服RA VAD老鼠被证明是有效的重建IgA生产后接种流感疫苗(7]。此外,维生素A和锌缺乏会导致减少血清IgA的大幅减少体液粘膜免疫(85年]。接种疫苗期间,协会与RA成年老鼠和新生儿的强化免疫响应,表明RA作为疫苗佐剂的一个重要的角色,特别是在生命的早期阶段(86年,87年]。
类维生素a是描述为重要的代数余子式的刺激和B细胞增殖,加速B细胞淋巴细胞增殖(88年,89年]。RA外围脾脏B细胞的数量增加而减少骨髓淋巴祖细胞;这些影响是由早期的B细胞因子增加1 (EBF1)和双箱protein-5 (Pax-5)转录因子,为B细胞是至关重要的发展(89年]。此外,RA加速人类B细胞的成熟和分化为浆细胞(90年]。
发展的一个有效的长期的体液反应需要的形成淋巴滤泡生发中心(GCs),在B细胞和卵泡辅助T细胞之间的相互作用保证记忆B细胞的发展和长寿的浆细胞(91年]。因此,B细胞进行体细胞hypermutation和免疫球蛋白class-switching重组的GC activation-induced反应介导的胞嘧啶核苷脱氨酶(援助)酶92年]。RA可以增加更多差异化的B细胞表型的表达上调援助和B lymphocyte-induced成熟蛋白1 (Blimp-1)和增加CD138的表达和免疫球蛋白在脾脏B细胞(93年]。风湿性关节炎也诱发干扰素调节因子的表达4 (IRF4),这是参与浆细胞的生成和RA-mediated免疫球蛋白生产,支持援助表达式(94年]。此外,类风湿性关节炎可能增加IgM和人类B细胞免疫球蛋白合成CBMCs和成人外周血单核细胞(PBMCs),分别为(95年]。
微环境可能直接影响体液的调制响应。细菌的联合影响产品和RA的肠道粘膜触发信号级联通过通常和RAR,分别激活滤泡树突细胞(种)96年]。这个过程提高了科学家趋化因子配体的合成13 (CXCL13),这是一个化学引诱物的B细胞囊淋巴组织,并增加B细胞激活因子的表达(金属),这是一个重要的因素为B细胞生存和TGF -β(96年]。集体,RA支持B细胞的迁移和生存,导致优惠代IgA在小肠84年]。其他组件存在于粘膜导致IgA的生成,如乳铁蛋白(97年),加上RA,导致生产腹膜IgA的b - 1细胞(98年]。
屏障表面,体液反应常见微生物的主要效应响应来自微生物群主机和外部环境的挑战。拉起着关键作用的调制粘膜炎症反应导致抗体的合成,特别是IgA,确保免疫和宽容。
3.4。RA对T细胞的影响
RA的影响Th1 / Th2平衡的反应是有争议的。一些研究表明,高水平的RA可以促进幼稚T细胞的分化成Th2细胞诱导il - 4基因表达(1]。此外,RA调节白介素生产装甲运兵车,抑制Th1细胞分化[99年],诱发GATA3的表达和信号传感器和转录激活6 (STAT6),这是很重要的维护Th2反应(1,36]。RXR受体激动剂,9-cis风湿性关节炎也支持Th2细胞的发展One hundred.]。然而,一个实验性ovalbumin-induced哮喘小鼠模型表明,维生素A缺乏症与增加肺部炎症诱导2型细胞因子(101年]。此外,一些研究表明,口服维生素A治疗(饮食补充维生素A)间接减少肺部炎症由于风湿性关节炎的抗炎作用在其他免疫细胞和Treg肺不直接影响Th2细胞一代人口(18,19]。
尽管RA抑制Th1反应,它的稳定和维护是必不可少的Th1细胞,抑制转录因子RORγt,对Th17细胞的诱导(很重要102年]。此外,RA中扮演一个重要的角色在维护Th1反应自VAD小鼠感染后表现出消极Th1反应刚地弓形虫(12]。
RA Th17 / Treg平衡的影响有一个已知的机制。小肠固有层DCs合成RA和有能力生成亚群的TGF -β(6]。因此,高浓度的TGF -β促进从天真的CD4 T细胞亚群的生成一个RA-dependent机制(9,39,103年,104年),atRA促进组蛋白的乙酰化Foxp3基因的启动子。此外,atRA,激活通过il - 4 STAT6信号,也促进了组蛋白的乙酰化Foxp3基因启动子,增加其在细胞中表达(105年,106年]。
在稳定状态,RA抑制幼稚T细胞的分化成Th17细胞通过阻断IL-23和il - 6信号107年]。风湿性关节炎也间接诱发Treg转换通过抑制CD44嗨CD4+记忆细胞的T细胞群,街区的分化幼稚T细胞亚群通过分泌il - 4, IL-21和干扰素-γ(108年]。此外,RA控制T细胞的生成与炎症高尔特概要,抑制幼稚T细胞的分化Th17细胞粘膜保持宽容(45]。相比之下,il - 6抑制亚群的生成,有利于扩大Th17细胞结肠炎(105年,109年]。
Th17细胞生成的il - 6和IL-21和低水平的TGF -β在肠粘膜,主要在慢性炎症109年,110年]。这些细胞可以分泌细胞因子,如IL-17A IL-17F, IL-21, il - 22生成,可以控制细菌和真菌感染的粘膜网站(10]。尽管RA抑制Th17一代,在肠粘膜感染,类风湿性关节炎由TLR5低浓度+固有层DCs诱导生成Th17细胞,其余的保护性反应粘膜(111年]。此外,RA对Th17细胞的原位生成至关重要在肠道粘膜感染所致刚地弓形虫(12]。
口服补充与RA与回肠的慢性炎症可能减弱小鼠炎症通过恢复Th17和Treg人口之间的平衡,增加CD103的数量+DCs和RALDH2表达式由一个正反馈机制(45,109年]。微生物的刺激,如TLR-2受体配体在老鼠身上,也会增加RALDH2表达式和RA生产,促进调节性T细胞和抑制Th17细胞的生成42,52]。因此,RA平衡子集的T细胞的生成取决于微环境的条件和因素来维持体内平衡。
4所示。风湿性关节炎的免疫调节效应在炎症过程
炎症免疫反应过程中是一个重要的方法去除组织损伤,促进恢复。炎症可能发生的生理过程死细胞从组织,保持组织的健康,但它也可以由其他刺激引起,如病原体感染,受损细胞,有毒化合物,或辐照112年]。
通常情况下,有机体进行急性炎症反应的分子和细胞相互作用解决损伤和感染没有组织损伤,导致恢复组织内稳态。然而,控制急性炎症或感染nonresolution可能产生慢性炎症,导致各种慢性炎症性疾病(113年,114年]。
同时,一些组件饮食作为抗炎介质的衰减急性和慢性炎症过程,促进体内平衡,因此,改善炎症反应的有害影响。在这里,我们专注于如何RA调节炎性反应在不同粘膜网站和不同组织(图3)。
4.1。肠粘膜
炎症性肠病(IBD),主要是被称为克罗恩病和溃疡性结肠炎,是慢性炎症的结果表现为过度激活先天免疫细胞,组织损伤,诱导适应性免疫反应对肠道微生物群。肠道失调,主要是共生的细菌中,启动一个加剧炎症反应。这个障碍可以由多种因素引起,包括不正常的免疫反应,遗传易感性,感染,饮食习惯,和抗生素的管理115年,116年]。
RA可以调节免疫反应和恢复Th17 / Treg平衡,主要在肠道粘膜,表明RA中扮演一个重要的角色在肠道粘膜内稳态45,109年]。维生素A会损害诱导的重组亚(iTregs) Th17细胞在肠道炎症诱导的T cell-dependent结肠炎模型(13,14]。此外,DCs更有效率Treg分化肠道RA的恢复饮食后肠道肿瘤模型(14]。
在实验的DSS模型——或者致病性bacteria-induced结肠炎,RA被证明减弱炎症增加il - 22生成生产ILC3和Tγδ细胞,因此,提高抗菌肽的合成(75年]或减少肿瘤坏死因子水平和NFκB激活(115年]。此外,在发炎的肠道组织从克罗恩病病人,CD127的数量+ILC1 ILC3[成本的增加59];然而,ILC1可以分化成ILC3在体外和在活的有机体内2,IL-23, il - 1β刺激和这个过程在RA的存在增强,减少炎症(117年]。此外,在体外atRA治疗溃疡性结肠炎患者的结肠粘膜发炎和调节有限合伙人/ TLR4 / NF colitis-associated癌症κB信号通路,减少一氧化氮合酶2 (NOS2)和肿瘤坏死因子-α表达式[118年]。这一发现表明RA可能为未来的结肠直肠癌的治疗目标。
RA通过小鼠的缺席,使他们更容易受到DSS-induced结肠炎和结肠癌的发展由于肠道慢性炎症的恶化119年]。在这种背景下,CYP26B1负责RA的分解代谢35),可以调节CD4 T细胞的分化和功能在实验性结肠炎,推动细胞向炎症概要文件。天真的被动转移细胞色素p450家庭26亚b1-deficient (Cyp26b1−−/)小鼠CD4 T细胞成recombination-activating基因1-deficient (Rag1−−/)导致显著降低小鼠疾病状态的模型T cell-dependent结肠炎(120年]。
在人类和小鼠溃疡性结肠炎模型与结直肠癌相关,atRA代谢的改变由microbiota-induced肠道炎症,CYP26A1水平增加的,另一个atRA-catabolizing酶,减少结肠atRA和促进肿瘤发生[121年]。补充与atRA降低肿瘤负荷,这种效应是由细胞毒性CD8 T细胞激活MHC I upregulation肿瘤细胞(121年]。与898例结肠癌病例,病例对照研究501例直肠癌病例,和1399年匹配控制,高血浆视黄醇浓度与观察降低结肠癌的风险,主要是在近端结肠癌症(122年]。这证据显示RA在预防结肠癌。
成人和儿童的血清维生素a水平与克罗恩病低于健康人可能由于缺乏营养吸收(123年,124年];类似的结果被报道对溃疡性结肠炎(125年]。考虑在肠道粘膜RA的耐受性作用和IBD患者低水平的血清类维生素a, RA管理应该是一个辅助治疗炎性疾病。
此外,我们必须考虑,RA也扮演着重要的角色在肠道炎症引起的病原体感染,期间观察到的鼠伤寒沙门氏菌介导的小鼠的肠胃炎(126年),在霍乱弧菌感染与RA前预处理后免疫(127年]。
总的来说,RA显示中的一个重要的抗炎活动控制肠道粘膜的炎症,但更多的研究是必要的,以便更好地理解RA在炎症过程中的作用。
4.2。气管和肺
气道炎症性疾病,如哮喘和过敏性鼻炎,有很高的患病率在世界各地。气道炎症是典型的由Th2细胞产生il - 4, IL-5, IL-13 [128年]。此外,在慢性气道炎症性疾病,大量嗜酸性粒细胞浸润是由有浓度过敏原特异性Th2细胞和中性粒细胞也参与慢性阻塞性肺疾病由Th17细胞(129年]。
RA在肺粘膜的作用是有争议的。补充维生素A与已被证明在实验模型中增加哮喘的严重程度与高水平的IgE IgG1抗体和肺部炎症29日]。此外,RA诱导Th2反应的能力和抑制Th1反应(99年,One hundred.]。Net-4IB的相比之下,口服RXR部分激动剂,抑制芳基碳氢化合物受体(AHR)和炎症细胞聚集在航空公司和减毒TNF -α水平在肺癌和IL-5 IL-13,没有水平,支气管肺泡灌洗液从老鼠130年]。RXR部分激动剂Net-4IB可能是一种很有前途的候选人为过敏性气道炎症的治疗。
此外,维生素A缺乏症已经与儿童哮喘发病率增加由于肺损伤粘膜和呼吸道上皮的维护(131年]。在维生素A缺乏症,揭示了Th2细胞因子的诱导小鼠哮喘模型,如IL-5 IL-13,增加肺部炎症(101年]。RA的政府可能减弱炎症通过增加的人口调节性T细胞在肺和减少组织损伤引起的炎症18,19]。RA和卵白蛋白之间的关系在口服耐受小鼠支气管哮喘模型有效地抑制炎症反应和减少嗜酸性渗透除了Treg细胞诱导的肺(132年]。atRA治疗能够减弱通过抑制气道炎症Th2和Th17细胞因子表达下调GATA3和ROR的表达γt转录因子在肺128年]。类似的结果在小鼠模型,观察过敏性鼻炎(133年]。有趣的是,lung-resident组织巨噬细胞coexpress TGF -β和视网膜脱氢酶的小鼠和RALDH2)能够诱导Treg细胞在一个稳定的状态,有利于气道公差(134年]。
在人类研究中,在血清维生素a浓度显著降低哮喘患者比健康对照组和更低的严重哮喘患者比轻度哮喘患者(135年,136年),强调平衡的重要性生理RA浓度气道疾病。
4.3。中枢神经系统
尽管大脑是一个免疫特权,在病理条件下的中枢神经系统(CNS),一个有组织的免疫反应可以开发在中枢神经系统,消除炎症没有组织损伤(137年]。然而,在某些情况下,一个持续的炎症反应发展神经退行性过程中,如多发性硬化症(MS)和阿尔茨海默病(AD)。
女士是一种自身免疫性疾病,其特征是反复发作的脱髓鞘和轴突病变由Th1和Th17细胞,巨噬细胞,免疫炎症介质(138年]。考虑风湿性关节炎的免疫抑制作用Th1 / Th17细胞和巨噬细胞,并不是不合理的认为RA女士可能起到有益的作用。
事实上,atRA治疗单独或结合骨化三醇(一种活性维生素D代谢产物)在小鼠自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),这是一个女士的实验模型,增加Foxp3的表达和TGF -β基因在脾细胞同时降低RORγt基因表达(139年]。PBMCs从MS患者补充维生素A的6个月还显示一个upregulation TGF -β和Foxp3基因表达15)和干扰素-的减少γ和T-bet基因表达16]。RA治疗也抑制了Tγδ细胞致病活动减少IL-17生产,这是很重要的(维护的实验性自身免疫性脑脊髓炎17]。此外,atRA和阿托伐他汀的结合,这是一种降脂剂与抗炎、免疫调节、神经保护性能,使回归与临床和神经病理特征的实验性自身免疫性脑脊髓炎的分泌il - 10和Foxp3 IL-17和增加生产+Treg细胞在脾细胞(140年]。
女士,激活星形胶质细胞参与促进病变进展通过分泌促炎介质和趋化因子。与内皮细胞发炎,cocultures主要astrocyte-derived RA减毒氧化应激(141年]。此外,小鼠星形胶质细胞与LPS刺激和atRA处理表示没有CCL或非常低水平的,CXCL趋化因子(142年]。
这些数据表明,类维生素a的候选神经炎症的治疗。事实上,使用RA-loaded聚合物纳米粒子(RA-NPs)调节小鼠小胶质反应抗炎和神经保护表型(M2-like) organotypic海马切片文化(143年]。最近,静脉RA-NPs管理局证明预防缺血性损伤的不成熟的大脑幼童老鼠,展示(RA的控制神经炎症的作用144年]。
风湿性关节炎也有神经活动和能够增加屏障闷在大脑人为多能干细胞RAR内皮细胞α,RARγ,RXRα激活(145年]。此外,治疗RA的广告和在实验模型在体外是有益的。
广告是一种进行性神经退行性疾病,其特征是神经炎症反应小胶质细胞,astrogliosis,促炎细胞因子,淀粉样蛋白-β(一个β)多肽沉积和进步的记忆丧失146年]。治疗类风湿性关节炎的实验模型广告被抑制小胶质激活有益海马体和提高干细胞的增殖147年),以及增加的合成载脂蛋白E (Apo E)在人类巨噬细胞(148年]。Apo E作用于小胶质细胞,保护他们免受淀粉样蛋白的神经毒性影响β,导致神经元内稳态149年]。
口服共同服用Am80的(一个RAR -α/β受体激动剂)和HX630 (RXR受体激动剂)减少不溶性的水平β大脑中肽通过促进分化的IL-4-responsive M2-like小胶质细胞和增加他们的活动的低聚物的间隙β肽的实验模型。这一发现表明,联合治疗的RAR和RXR受体激动剂可以是一个有效的广告方法治疗(146年]。
atRA政府阻止LPS-induced神经炎症,没有生产,amyloidogenesis,老龄大鼠记忆障碍(150年]。广告文化患者atRA PBMCs显示表达下调自发生产伊诺表达式,这是与减少IL-17A生产和增加释放il - 10 (151年]。
所有这些数据表明RA可能是一个潜在的目标女士和AD的治疗方法。
4.4。皮肤
皮肤的主要障碍,提供了防止微生物病原体和物理和化学侮辱生物(152年]。皮肤是由以下层:表皮,基底膜,真皮和皮下脂肪的地区。每一层有几个结构,如毛囊、汗腺(在人类而不是老鼠),皮脂腺,神经,血管和淋巴管。表皮和真皮有多种细胞类型,包括免疫细胞。在一起,这些细胞形成一个策划防御入侵的病原体(153年]。在表皮,除了黑色素细胞产生黑色素角质细胞,有朗格汉斯细胞,是主要的skin-resident免疫细胞,比炎症反应参与耐受性(154年]。其他类型的免疫细胞,如直流亚种群,巨噬细胞,ILC2, NK,和B和T细胞,位于真皮(155年]。
在表皮角质细胞在防御病原体也扮演着重要的角色。表皮角化细胞促炎效应细胞有大量生产抗菌肽(安培),促炎细胞因子和趋化因子155年]。角化细胞也表达通常156年),这是至关重要的促进皮肤免疫反应和Th1反应(152年]。然而,这种不平衡的免疫反应和微生物群或持续感染能产生皮肤炎症,导致疾病。
类维生素a的使用一直建立了免疫介导性皮肤病的治疗。在皮肤病学的治疗中,类维生素a通常分为三代根据他们如何发展(157年]。第一代类维生素a是天然nonaromatic类维生素a,包括视黄醇、视网膜、异维甲酸(13-cisRA),维甲酸(atRA)和alitretinoin (9-cisRA)。第二代类维生素a是单芳(etretinate、acitretin motretinate)。第三代类维生素a聚芳(bexarotene、adapalene tazarotene) (157年,158年]。
光老化是一个过程主要由紫外线辐射引起慢性日晒导致DNA损伤和活性氧的生产,既促进炎症(159年),导致增加基质金属蛋白酶(MMPs)和胶原蛋白降解160年]。类维生素a已经证明疗效的治疗photoaged皮肤。风湿性关节炎的作用包括抑制基质金属蛋白酶的表达(161年];抑制酪氨酸酶活性,增加表皮细胞脱落,导致营业额提高了melanin-laden角质细胞;减少炎症细胞因子的生产;和增强1型胶原蛋白和TGF -β(162年]。所有这些影响导致光老化症状的改善。
除了/光老化,老化的应用类维生素a在皮肤病非常多样化,类维生素a用于治疗痤疮、酒渣鼻、牛皮癣、扁平苔癣,基底细胞癌,等等158年]。寻常痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病,包括毛囊皮脂腺异常角化作用导致卵泡堵塞(163年]。类维生素a法案通过增加营业额的滤泡上皮细胞,加快corneocytes脱落,这有助于规范化角质化。类维生素a也发挥sebum-suppressive效应后口服异维甲酸管理局(164年]。也使用异维甲酸诱导缓解痤疮的先天免疫反应正常化共生的细菌p•曼秀雷敦(165年]。这缓解发生由于单核细胞减少TLR-2表达和随后的炎性细胞因子反应曼秀雷敦。结合与其他组件类维生素a和抗菌药物可以减少刺激和增加类维生素a治疗的疗效[163年,166年]。重要的是,类维生素a调节转录因子AP-1,导致基质金属蛋白酶的抑制,负责在痤疮疤痕形成(165年]。
牛皮癣是一种原型炎症性皮肤病,其特征是明显角化细胞增生和分化改变与真皮和表皮渗透相关的白细胞(166年]。Tazarotene是最常用的类维生素a局部治疗(167年- - - - - -169年),通常与光疗,皮质类固醇、维生素D,和其他治疗(170年- - - - - -172年]。Tazarotene行为减少斑块高程和炎症可能由于其抗炎作用的免疫细胞(158年]。
一般来说,使用类维生素a在免疫介导性皮肤病一直高度对患者有益。
4.5。肥胖
肥胖是一个全球性的健康问题,和营养过剩,过剩的体重是增加患代谢疾病的风险,如糖尿病和心血管疾病。几个炎症标志物一直与肥胖有关,这表明慢性炎症持续存在于肥胖(173年,174年]。
风湿性关节炎也扮演着重要的角色在炎症过程的调制在其他网站和其他组织。在人类脂肪细胞,atRA压制趋化因子和炎性细胞因子表达通过抑制NFκB信号。因为肥胖引发的炎症反应中发挥重要作用在胰岛素抵抗的发生,atRA补充可能代表一种预防性营养策略控制肥胖及其并发症(175年]。
除了肝脏、脂肪组织中含有大量的维生素a及其代谢物(176年]。脂肪组织表达的rar是高度;因此,rar atRA(直接影响到177年]。atRA和9-cis类风湿性关节炎,在体外,抑制增殖和诱导细胞凋亡在人类preadipocyte细胞谱系(178年]。此外,RA提高脂质氧化和抑制脂类的生物合成能力178年),以及减少体重增加的肥胖大鼠模型独立Stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1)基因调控,这是一种酶参与单不饱和脂肪酸的生物合成179年]。
风湿性关节炎也促进了重构的白色脂肪组织(窟)[180年),这是与代谢紊乱有关。监督模式,显著增加肥胖和观察肥大窟181年]。此外,RA诱导白色脂肪组织褐变通过增加脂肪多血管,促进细胞分化成米色(典型)而不是白细胞(proobesity) [182年]。棕色脂肪细胞的形成在窟提高能量消耗,减少肥胖,可以帮助改善代谢健康(183年]。
RA治疗的肥胖小鼠诱发RAR目标基因参与脂质稳态的规定,导致肥胖和胰岛素抵抗的抑制184年]。
此外,在一个实验性肥胖模型中,类风湿性关节炎由DCs和巨噬细胞在IL-13刺激IL-33-activated islet-resident ILC2诱导的胰岛素分泌细胞β细胞(185年]。IL-33-ILC2轴急性后被激活β在慢性肥胖细胞压力,但有缺陷的。然而,RA增加胰岛素分泌显示其在代谢疾病潜在的调节作用。
5。结论和未来的角度
在全球范围内,有超过20亿人受到微量营养素缺乏的影响,至少一半的全球6个月至5岁儿童患有一种或多种微量营养素缺乏。维生素A缺乏是一个公共卫生问题,儿童维生素A补充是十分有效的减少因各种原因而死亡。在成人中,风湿性关节炎的抗炎作用,这有利于免疫内稳态,是治疗策略单独或与其他药物对炎症性肠道疾病、神经退行性过程,皮肤衰老和癌症。此外,RA血清水平的变化不仅是内稳态失衡的指标,而且还为肠道炎症生物标记的过程。供应不受控制的维生素和微量营养素缺乏加强需要更好地理解RA的影响免疫系统和炎症性疾病。
的利益冲突
没有利益冲突声明。
确认
这项工作是支持的Laboratorio de Investigacao, Unidade 56岁的医学院皮肤病学系巴西圣保罗大学和Fundacao de帕罗尽管做Estado de圣保罗。