解体细胞外酸中毒和免疫细胞之间的相互作用

文摘

酸性环境组织的发展是多种炎症过程的特点和实体肿瘤。然而,很少有人注意到目前为止分析影响细胞外pH值施加于免疫应答。组织酸中毒(pH值6.0到7.0)通常是与课程相关的外围组织的感染过程。此外,它代表一个实体肿瘤的突出特征。事实上,pH值从5.7到7.0通常是发现在许多实体肿瘤如乳腺癌、脑肿瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌和腺癌。先天和适应性免疫反应的怀抱,似乎精细受细胞外酸中毒的pH值在炎症和肿瘤网站。低pH值已被证明延迟中性粒细胞凋亡,促进其分化成proangiogenic概要文件。作用于单核细胞和巨噬细胞,诱导激活inflammasome和il - 1的生产β传统的树突细胞,而接触低pH值促进收购成熟的表型。总的来说,这些观察结果表明,高浓度的质子先天免疫细胞可以被作为一个危险分子模式(潮湿)。另一方面,通过作用于T淋巴细胞,低pH值可以抑制细胞毒性反应由CD8 + T细胞以及干扰素的生产γTH1细胞。有趣的是,调制的肿瘤微环境酸度不仅已被证明能够扭转无力在人类和小鼠肿瘤浸润T淋巴细胞也提高抗肿瘤免疫反应引起的检查点抑制剂。在这里,我们提供了一个集成视图低pH值对免疫细胞的影响,并讨论其影响对传染性病原体和肿瘤细胞免疫反应。

1。介绍

细胞外酸中毒是炎症过程的一个特点。质子积累在细胞外空间经常与课程相关的炎症反应对细菌的外围组织,在pH值低至5.5已经被描述1- - - - - -6]。在这种情况下,当地酸中毒似乎是由三个主要因素:(1)组织缺氧引起的小血管的损伤和浸润白细胞的代谢活动,导致开关对糖酵解代谢和随后的乳酸积累7- - - - - -12];(2)质子的大规模生产在激活的中性粒细胞呼吸爆发(13- - - - - -15];(3)细菌产生的短链脂肪酸的积累(16- - - - - -18]。自身免疫性和过敏性疾病也与质子的积累在细胞外空间的网站组织损伤。危害分析类风湿性关节炎患者关节显示低滑液的pH值都被酸中毒有关滑液白细胞增多和放射联合破坏19- - - - - -21]。另一方面,观察哮喘病人呼出的气息凝结的样本显示,急性哮喘加重气道的酸化相关联(22- - - - - -24]。类似的结果在急性肺损伤患者(25]。

大量的证据表明,酸中毒和低氧特征的肿瘤以及肿瘤恶化的重要因素。观察等实体肿瘤为恶性黑色素瘤,脑瘤,肉瘤、乳腺癌,鳞状细胞癌,腺癌显示,肿瘤微环境及pH值从5.8到7.4 (26- - - - - -34]。肿瘤细胞通常显示一个高度糖酵解代谢导致肿瘤微环境的pH值下降由于乳酸生产。奥托·沃伯格和他的同事发现的Warburg效应,在1920年代,描述了葡萄糖摄取率升高和优惠生产乳酸的肿瘤细胞,即使在氧的存在。然而,最近的研究表明,由肿瘤细胞乳酸生产还涉及nonglucose基质的代谢35- - - - - -37]。DeBerardinis等人表明谷氨酰胺可以在癌细胞通过三羧酸循环和代谢通路所代表的主要来源乳酸(35]。不仅仅是癌症细胞代谢,有助于肿瘤微环境的酸化。此外,穷人和无组织的肿瘤脉管系统防止质子从细胞外空间的一种有效的冲刷导致酸化细胞外空间(33,34,38- - - - - -40]。有趣的是,细胞外酸中毒已经被证明可以支持癌症恶化通过促进局部肿瘤侵犯和远处转移性传播(27]。此外,不同的策略一直在探索利用相对酸度的肿瘤与正常组织为了提高抗肿瘤化疗的疗效[27,39- - - - - -42]。

尽管低pH值在炎性环境和肿瘤是一种常见的特性,很少有人注意,以确定如何调节免疫细胞的功能变化的细胞外博士综述总结了目前低pH值引起的免疫调节行为的理解课程的先天和适应性免疫反应机制进行了讨论,以及使用治疗策略的可行性,针对细胞外酸中毒。

2。传感质子的免疫细胞

哺乳动物细胞能够感觉细胞外介质的pH值的变化,尤其是质子的积累在细胞外空间。然而,该机制的质子和传感信号通路激活差的特点。pH传感器的新兴领域表达在细胞表面有揭示细胞如何识别和应对质子(43,44]。G protein-coupled受体(GPCRs),包括GPR68 (OGR1) GPR65 (TDAG8) GPR4, GPR132 (G2A)是广泛表达的免疫细胞。他们作为受体等lysolipids sphingosylphosphorylcholine, lysophosphatidylcholine,和吐根素,但他们也激活低pH值(范围6.4 - 6.8)的质子化作用组氨酸残基的咪唑侧链( )位于这些受体的细胞外的领域。这将导致不同的信号机制介导的激活磷脂酶C (PLC), Ca的感应^{2 +}瞬变,腺苷酸环化酶的刺激导致的合成和积累营地,和激活的蛋白激酶/ ERK-signaling通路(45- - - - - -48]。酸感性离子通道(asic)代表第二组由质子受体激活(half-maximal激活 )(49- - - - - -52]。他们cation-selective离子通道参与疼痛知觉,缺血性中风,mechanosensation、学习和记忆53]。asic组成六个亚型(ASIC1a、ASIC1b ASIC2a, ASIC2b, ASIC3,和ASIC4)主要表达在外围的感官和中枢神经系统神经元(53]。ASIC的模式表达在免疫细胞并没有被明确定义;然而,这些受体表达已经被证明在单核细胞,巨噬细胞和树突细胞(54- - - - - -56]。三分之一的家庭质子受体包括草酸亚科的瞬时受体电位通道1 (TRPV1)。他们是阳离子通道激活低pH值(~ 6.0),导致Ca^{2 +}涌入(57]。最初的感觉神经元,TRPV1已被证明是在免疫细胞中表达的高度58- - - - - -60]。激活TRPV1诱发的涌入^{2 +}以及随后激活的转录因子,如NF -κB和NFAT [61年,62年]。

也有机制通过质子可能没有与细胞表面受体相互作用调节细胞反应。细胞外酸中毒已被证明能够降低胞质pH值在免疫细胞的快速扩散到细胞内有限公司₂来自碳酸氢质子与细胞外的反应,随后的水合作用的有限公司₂,以及细胞内的生产过剩质子(63年,64年]。事实上,细胞内酸化可以促进中性粒细胞形状变化等不同的反应和趋化性,以及il - 1的生产由单核吞噬细胞(65年- - - - - -68年]。值得注意的是,然而,receptor-dependent和独立的相对贡献在低pH值引起的免疫调节作用机制还有待进一步阐明。

3所示。先天免疫细胞和低pH值

有很多的研究,主要是在体外进行,分析了影响低pH值施加于先天免疫细胞的功能。一些相互矛盾的结果已报告或许反映出不同的方法用来降低培养基的pH值。虽然一些研究利用盐酸等渗的解决方案,其他人则采用乳酸,无氧糖酵解的最终产品。乳酸,一直只是作为一个旁观者细胞代谢的产物,能够起到本身重要的免疫调节作用[69年]。因此,这不是意外的发现不同的观察用盐酸或乳酸改变培养基的pH值。这些研究调查了两种化合物在演唱会支持低pH值本身的概念产生主要的免疫调节效应也加剧lactate-mediated效应(70年]。

3.1。中性粒细胞

中性粒细胞发挥重要作用在宿主防御细菌和真菌感染的发病机理也参与许多炎症条件(71年]。细胞外酸中毒已被证明诱导刺激或抑制中性粒细胞反应,根据功能分析。大多数发表的研究人类中性粒细胞进行使用。早期的报告显示,耗氧量和O₂⁻生产等不同的刺激诱导趋化现象的肽fMLP,调理的酵母聚糖,和PMA明显抑制在评估citrate-phosphate缓冲适应酸性pH值(范围6.0 - 7.0)72年]。与这些观察结果相一致的是,最近的研究表明,中性粒细胞悬浮在有限公司₂-bicarbonate-buffered媒介适应能力低pH值显示降低产生细胞外陷阱(网),但杀死吞噬细菌(更高的能力73年]。另一方面,由美国和其他团体的研究表明低pH值引起中性粒细胞的形状变化,瞬时增加胞质Ca^{2 +}水平,细胞表面表达的upregulation CD18,生产platelet-activating因子(PAF)参谋长通过激活磷脂酶A2 (67年]。

我们以前报道,细胞外酸中毒诱导细胞内的pH值下降(φ)和中性粒细胞凋亡的推迟,表明细胞外酸中毒可能延迟凋亡减少φ(67年]。有趣的是,我们还观察到fever-range高热加速的速度在中性pH值中性粒细胞凋亡,但明显增加引起的中性粒细胞生存低pH值(74年]。因为之前的报告表明,高热可以促进肿瘤细胞的胞内酸化抑制Na⁺/小时⁺逆向转运,我们假设prosurvival效应引起的高热在低pH值可能与减少φ的能力。我们发现,高热不减少中性粒细胞的φ培养在中性pH值,但它大大减少中性粒细胞培养的φ酸性pH值。此外,我们发现两个Na⁺/小时⁺换热器抑制剂复制凋亡效应引起的高热,表明它延迟中性粒细胞凋亡抑制Na⁺/小时⁺逆向转运进一步降低φ。值得注意的,而其为病原体引起的中性粒细胞的延长生存的分子模式(pamp),危险分子模式(抑制),和炎症相关细胞因子通常是古典嗜中性粒细胞的保护效应函数如吞噬作用和活性氧(ROS),低pH值和高热引起的凋亡效应促进了另一种功能概要文件的特点是一个贫穷的吞噬能力,一个非常低的活性氧的生产,一个非常高的表达β2整合素CD11b / CD18,抑制T细胞反应和高能力,产生血管生成因素引发,VEGF和矩阵metallopeptidase 9 (MMP-9) [74年]。这些观察结果表明,一起表演,当地酸中毒和发烧可能促进中性粒细胞分化成配置文件类似描述肿瘤相关中性粒细胞(晒)。中性粒细胞占很大比例的炎性细胞浸润在多种肿瘤的发现(75年,涉及不同的肿瘤的临床研究表明,黝黑色赋予癌症患者的不良预后[76年- - - - - -78年]。肿瘤相关中性粒细胞似乎有助于肿瘤的生长和转移通过不同的机制,如抑制T细胞功能,血管生成因素,生产和分泌的蛋白酶,其中弹性蛋白酶和MMP-975年]。这个形象功能相似观察中性粒细胞培养在低pH值和febrile-range温度(74年]。

3.2。单核细胞和巨噬细胞

单核细胞和巨噬细胞的功能也受细胞外介质的pH值的变化。大多数表现在这一领域的研究分析了施加影响在体外低pH值在细胞因子的生产由人类,小鼠、大鼠、兔和巨噬细胞(68年,79年- - - - - -83年]。低pH值(6.0 - 6.5)已被证明诱导激活inflammasome和il - 1的生产β由人类单核细胞和巨噬细胞68年,83年]。额外的实验表明il - 1的刺激β生产由φ的下降,而不是通过与细胞表面受体细胞外质子之间的交互。事实上,抑制细胞内的pH值的主要监管机构如plasmalemmal v形H + atp酶和Na⁺/小时⁺交换机、挤压胞内质子,结果不仅在一滴φ也促进il - 1β分泌(68年,83年]。

也报道,乳酸酸中毒,但不是低pH值、刺激生产IL-23单核吞噬细胞,促进TH17概要文件的发展(84年]。另一方面,与鼠腹腔巨噬细胞的研究表明,在弱酸性条件下(pH值6.8 - -7.0)诱导NF -κ激活,TNF -的生产α和一氧化氮合酶的诱导表达形式(间接宾语)79年]。对比观察,据报道,细胞外低pH值(范围6.5 - -7.0)抑制肿瘤坏死因子-的生产α通过兔肺泡巨噬细胞(80年,符合这一发现还表明,低pH值或乳酸显著抑制肿瘤坏死因子-α生产由人类单核细胞(85年]。有趣的是,在活的有机体内实验用小鼠模型引起的急性肺炎和腹膜炎Pseudomona绿脓杆菌感染表明酸中毒刺激炎性细胞因子的生产,包括il - 1βil - 6,处于受控,CCL2,以及招募中性粒细胞在受伤的组织(86年,87年]。另一方面,研究集中在肿瘤相关巨噬细胞(tam)不仅表明乳酸酸中毒诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达,还收购M2-like表现型的tam (88年]。这些影响是通过刺激转录因子介导的低氧诱导因子1α(HIF-1α)。与这些观察结果一致,据报道,低pH值降低的促炎M1基因表达标记如伊诺,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP1),在M1巨噬细胞il - 6,虽然增加M2的基因表达标记如甘露糖受体c -型1 (MRC1),精氨酸酶1 (__arg1), chitinase-3-like蛋白质M2巨噬细胞(89年]。这些观察表明,巨噬细胞在低pH值经历一个M1, M2表型转换可能导致肿瘤的生长。

3.3。自然杀伤细胞

自然杀伤(NK)细胞中扮演重要角色先天宿主防御病毒和其他细胞内病原体以及抗肿瘤免疫力。有一个普遍认为细胞外酸中毒抑制NK细胞的antitumoral活动。使用如果外周血单核细胞(PBMCs),孤立的NK细胞,NK细胞系,和lymphokine-activated杀伤细胞(LAK细胞),结果表明:穿孔素/ granzyme-containing颗粒的释放,干扰素的分泌γ和肿瘤坏死因子-α,对肿瘤细胞进行体外细胞毒性反应明显抑制在低pH值在5.8至7.0的范围(90年- - - - - -92年]。一个类似的抑制NK细胞功能是由乳酸。乳酸dehydrogenase-A (LDH-A),丙酮酸转换成乳酸的酶,肿瘤细胞中高度表达。使用胰腺癌模型,侯赛因et al。93年乳酸)报道,从体内癌细胞抑制NK细胞活性和增加肿瘤大小。此外,在体外进行的实验表明,乳酸能抑制NK细胞的细胞毒性,抑制效应进一步放大进行了化验时低pH值。与这些观察结果一致,也报道,乳酸堆积在黑色素瘤抑制NK细胞肿瘤监测。C57BL / 6小鼠,观察表明,肿瘤与减少乳酸生产发达低于控制肿瘤和显示增加渗透与干扰素γ生产T和NK细胞(94年]。

此外,细胞外酸中毒可以阻止LAK细胞诱导的一代(- 295年]。有趣的是,在淋巴瘤小鼠模型进行体内实验不仅证明组织酸中毒妥协干扰素的生产γ由口腔NK细胞而且系统性碱化的碳酸氢盐增加干扰素的生产交付γ以及肿瘤组织的渗透NK细胞,延缓肿瘤生长(96年]。令人惊讶的是,据报道,酸性微环境不抑制,而是增加了不同物种和品种的死亡隐球菌由NK细胞(97年]。这种增强效应显示相关的刺激ERK1 / ERK2磷酸化和穿孔素释放的增强。潜在的影响之间的差异的原因引起的低pH值antitumoral和anticryptococcal NK细胞的活性仍有待澄清。在这方面,它应该考虑低pH值提高隐球菌复制和NK细胞已被证明杀死更快的复制隐球菌更有效地比复制生物越慢。另一方面,不同的机制负责识别肿瘤细胞和真菌也应该被考虑。事实上,而NK细胞需要的参与LFA-1绑定和杀死肿瘤细胞,NK细胞是介导的anticryptococcal活动通过LFA-1-independent通路(98年]。

NKT细胞的功能也被证明是受细胞外的pH值(99年]。这些细胞innate-like淋巴细胞识别脂类抗原和发挥重要作用在宿主防御病原体和肿瘤细胞。据报道,细胞外酸中毒(pH值6.8)抑制干扰素的生产γ和il - 4由alpha-galactosylceramide NKT细胞激活。NKT细胞功能的有趣的是,抑制低pH值显示相关的抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号,一个关键途径参与传统T细胞的激活和NKT细胞(99年]。

3.4。树突细胞

传统或骨髓树突状细胞(dc)是高度专业化的抗原递呈细胞”与一个独特的能力'幼稚T细胞诱导适应性免疫反应的激活One hundred.]。他们负责的主要免疫反应的诱导,但他们也扮演关键角色在决定的类型T细胞介导免疫以及沉默对自体抗原的免疫反应。DCs并不代表一个均匀的细胞群;相反,不同功能专门化的子集的DCs存在,和他们每个人显示器表型和功能可塑性响应不同的刺激(101年]。充分的生产主管DCs包括两个主要步骤:从血前体和成熟dc的分化到强大的抗原递呈细胞(102年]。成熟代表所有DC的共同财产类型和子类型。事实上,在遇到pamp,抑制或炎性细胞因子在外围组织,DCs成为激活并接受一个成熟过程导致一个增强的能力激活T细胞和CD4 + T细胞直接分化成不同的配置文件。DC成熟与表型和功能变化:(a)趋化因子受体CCR7 upregulation,允许归航的DCs排水节点的趋化因子CCL19 CCL21;直流的差别(b)对这些抗原捕获和过程的能力;(c)的表达增加MHC-peptide情结;(d) upregulation CD40、CD80和CD86表达;和(e)增强的能力产生多种细胞因子,趋化因子,生长因子(103年- - - - - -105年]。

细胞外酸中毒已被证明能够调节dc的分化和成熟。分化的人类DCs分析通常是通过培养单核细胞与gm - csf + il - 4, 5 - 7天被Sallusto和Lanzavecchia [106年]。研究针对描述癌症的免疫逃避机制表明,乳酸酸中毒会损害单核细胞的分化成DCs。戈特弗里德等人报道,单核细胞培养的il - 4和gm - csf在多细胞肿瘤不获得球状体CD1a表达式,monocyte-derived DCs的标志,显示生产能力的降低il - 12 (107年]。这些免疫抑制效应引起的被证明是由肿瘤细胞乳酸的生产。额外的实验表明,抑制作用引起乳酸的确可以恢复通过调整pH值中性值,和不与盐酸(通过降低pH值复制107年),这表明乳酸抑制DC分化取决于运输到细胞内,严格pH-dependent过程(108年]。符合这一观察,据报道,在高密度单核细胞单独培养,存在il - 4 + gm - csf,显示损伤在收购CD1a表达式和产生il - 12的能力。这些免疫抑制效应是由高浓度的乳酸的积累在文化媒体并没有复制孵化单核细胞培养基适应低pH值的盐酸(109年]。

我们研究了影响细胞外酸中毒施加于小鼠和人类dc的成熟。使用DCs来源于小鼠骨髓前体细胞,我们发现细胞外酸中毒(pH值6.5)提高DCs的内吞作用的活动和MHC II级,的表达CD40和CD86 [110年]。此外,DCs脉冲与抗原在低pH值显示一种改进的功效产生特定的细胞毒性反应由CD8 + T细胞以及体内特定的抗体反应(110年]。另一方面,使用人类DCs来源于单核细胞培养与il - 4和gm - csf,我们发现DCs瞬态接触pH值6.5 HLA-DR的表达显著增加,CD40, CD80、CD86, CD83、CCR7、提高DCs的T细胞启动能力,并增加了il - 12的分泌,刺激的合成干扰素-γ,但不是il - 4, Ag-specific CD4 + T细胞(111年]。这些变化引起的细胞外酸中毒被证明是严格依赖于p38 MAPK的激活。值得注意的是,我们观察到低浓度的有限合伙人废除DC成熟引起pH值6.5 [111年),这表明激活通路之间的相声由细胞外质子和DCs的有限合伙人。细胞外的能力酸中毒诱导证实了人类DCs的表型成熟通et al。56]。有趣的是,他们证明了这种反应是通过ASIC受体的激活,诱导一系列质子受体(56]。

3.5。血小板和内皮细胞

不同群体表明低pH值调节的先天免疫反应作用不仅在白细胞还在多发地细胞。众所周知,血小板的功能调节过程中中性粒细胞炎症过程。Etulain等人报道,细胞外酸中毒(pH值6.5 - -7.0)会使血小板止血剂功能如附着力、蔓延,ATP释放,聚合、血栓素B2一代,和促凝血的活动,但它增加血小板刺激炎症反应的能力由中性粒细胞趋化性和混合platelet-leukocyte骨料的生成等,通过P-selectin-dependent机制(112年]。低pH值也已被证明是能够调节血管内皮细胞的功能(113年- - - - - -117年]。用人类脐静脉内皮细胞(HUVEC),人类的肺微血管内皮细胞,和肺动脉内皮细胞,据报道,暴露在pH值6.4增加大量的炎症基因的表达包括趋化因子、细胞因子、粘附分子,cox - 2和NF -κB通路的基因。这种促炎效应是通过质子受体的激活诱导GPR4 [117年]。此外,结果表明,细胞外酸中毒的proangiogenic活动促进血管内皮细胞集落形成刺激lymphoangiogenesis和引发的生产由人类淋巴内皮细胞通过TRPV1-dependent通路(118年]。

4所示。低pH值抑制T细胞反应

上述证据表明,细胞外酸中毒可以刺激或抑制先天免疫反应取决于所涉及的细胞类型和特定的响应进行了分析。对比效果的多样性引起的先天免疫系统,大量的证据表明,低pH值强烈抑制T细胞介导免疫(119年- - - - - -122年]。据报道,乳酸,但不是乳酸钠,抑制增殖反应和细胞因子的生产由人类CD8 + T细胞。抑制T细胞功能的乳酸也观察到通过分析渗透CD8 + T细胞在肿瘤(球状体121年]。抑制T细胞功能的乳酸被证实是一个可逆的现象被撤销后24 h恢复期乳酸无酸的媒介。有趣的是,乳酸和HCl显示诱导T细胞抑制的不同模式。事实上,乳酸,但不是HCl,明显抑制干扰素的生产γ和2刺激CD8 + T细胞并促进细胞死亡。强烈的抑制作用由乳酸似乎介导的,至少在某种程度上,通过乳酸流出的封锁,从而T细胞代谢障碍(121年]。

进一步支持低pH值抑制T细胞功能,Calcinotto et al。120年]表明,降低的环境pH值6.0 - -6.5诱导一个无能的国家在人类和小鼠肿瘤特异性CD8 + T细胞。这种无能状态的特点是深刻的损伤细胞毒性活动,抑制细胞因子的生产,减少表达的α链IL-2R (CD25),和一个激活的细胞外signal-regulated激酶(ERK)和STAT5在T细胞活化。缓冲pH值中性值T细胞功能恢复(120年,122年]。值得注意的是,提高瘤内pH值用口服碳酸氢钠在小鼠模型已被证明加强antitumoral T细胞反应(122年]。此外,全身治疗肿瘤的小鼠与质子泵抑制剂(PPI)改进的免疫疗法的治疗效果,这表明PPI可能代表有用的治疗工具逆转肿瘤浸润T细胞的无力和改善性能用于癌症的免疫治疗方法(120年,123年]。

细胞外的详细机制酸中毒抑制T细胞功能尚未被阐明。T细胞是高度依赖mTORC1活动为了应付他们的代谢激活和分化的要求(124年,125年]。Balgi等人报道,低pH值抑制mTORC1活动在人类细胞系(126年]。此外,在最近的一项研究[127年],沃顿等人表明,低pH值显著抑制mTORC1活动CD4 +和CD8 + T细胞通过一种机制依赖,至少在某种程度上,在溶酶体的离心分布引起酸中毒,损害的交互lysosome-bound mTORC1与RHEB (GTP-binding蛋白质Ras同族体丰富的大脑),mTORC1通路的激活。这些观察表明,策略指导恢复mTOR激活环境的特点是低pH值在癌症免疫疗法将是一个有用的治疗方法。

的集成视图的影响引起的免疫反应细胞外酸中毒是图所示1。

5。针对酸中毒改善癌症免疫疗法

正如上面提到的,细胞外酸中毒有关自身免疫性的课程和严重性,过敏和传染病。此外,酸中毒代表一个实体肿瘤的标志,促进当地肿瘤恶化,转移,抵抗治疗了(27,128年])。细胞外酸中毒癌症增长的贡献不仅是抑制T细胞功能有关,而且与一些行为对肿瘤细胞和肿瘤环境。低pH值被证明能增加癌细胞活性通过刺激cytoskeletal-dependent癌症细胞极化和通过增加tam的蛋白水解活性,成纤维细胞,肿瘤细胞本身促进血管生成和肿瘤侵袭性(129年- - - - - -132年]。此外,暴露肿瘤细胞酸中毒导致诱导的自噬对肿瘤细胞产生了一种生存优势(133年]。考虑细胞外酸中毒的作用在癌症的发展过程中,大量的研究已经分析了分子途径酸碱负责监管和pH稳态为了提高癌症治疗。最重要的监管机构在肿瘤细胞包括pH值不同亚型的碳酸酐酶和阴离子交换剂,monocarboxylate转运蛋白,Na⁺/ HCO₃⁻转运蛋白,Na⁺/小时⁺换热器(128年]。抗体针对这些监管者和pH值的化合物能够调节其功能已经开发,目前在临床开发的不同阶段(27,128年]。此外,肿瘤中和酸中毒等系统性管理缓冲区碳酸氢钠可以阻碍肿瘤生长在实验模型134年,135年]。有趣的是,针对肿瘤酸中毒也显示出增加的有效性检查点抑制剂(抗体针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)和细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)) (120年,122年)最近展示了巨大的潜在的各种实体肿瘤的治疗(136年]。

6。结束语

人们普遍赞赏,炎症和肿瘤恶化与酸性微环境的发展相关联。然而,有相对较少的研究直接分析细胞外酸中毒对免疫反应的影响。这些研究表明,细胞外酸中毒抑制T细胞介导免疫性,它可以刺激或抑制先天免疫反应,根据细胞类型和功能进行了分析。细胞外质子的能力来激活细胞反应介导的中性粒细胞,单核吞噬细胞,DCs,内皮细胞表明,高浓度的质子将被先天免疫细胞作为抑制由强调细胞产生。支持这一观点,这是表明,细胞外酸中毒诱导胞质酸化在单核吞噬细胞诱导il - 1β生产NLRP3-dependent模式。然而,其他反应引发了细胞外酸中毒似乎依赖于质子的识别特定pH传感器的固有细胞表面表达与模式识别受体(PRRs)。进一步的复杂性来源于细胞外和细胞内质子的能力调节能量代谢的先天免疫细胞。酸中毒应该被理解为一个环境线索因强调组织内稳态遭到质疑的地方。与其他环境因素,酸中毒可视为变阻器的免疫反应能够开始促炎或proresolving免疫反应取决于免疫上下文。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持由通讯社的记者Nacional de Promocion Cientifica y Tecnologica,阿根廷演讲0010 - 2015和皮克特人,2014 - 1578年)和布宜诺斯艾利斯大学(非洲联合银行)豪尔赫·盖夫纳(UBACyT 20020130100446 ba)。

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