最近ADAM17研究进展:一个有前途的目标对癌症和炎症

文摘

自发现以来,ADAM17,也被称为肿瘤坏死因子α转换酶或别说话,现在已知的处理超过80种不同的基质。许多这样的基质是癌症和炎症介质。亚当的金属蛋白酶是在一个十字路口,有许多新的潜在治疗药物的ADAM17推进到诊所。研究人员已经开发出潜在的药物ADAM17选择性和没有副作用被认为在早些时候针对这种酶的化学实体。ADAM17抑制剂有广泛的治疗潜力,属性从肿瘤免疫监视和克服药物和辐射抵抗癌症,治疗心脏肥大和炎性疾病如炎症性肠病和风湿性关节炎。本文侧重于底物和抑制剂发现最近ADAM17及其在癌症和炎症中的作用。

1。介绍

ADAM17以及许多其他家庭成员亚当,是已知的过程单拱桥膜蛋白如细胞因子、生长因子、受体,趋化因子和神经过程和疾病的监管机构1- - - - - -7]。目前,有80多个基板由ADAM17处理,其中许多涉及癌症和炎症条件。最近,基质为ADAM17包括分子在肿瘤免疫监视和学习中是非常重要的,这种酶导致的脱落事件策划提出了新的机制抵抗流行的癌症治疗(8- - - - - -10]。虽然ADAM17大衬底,其活动通常只在回应刺激激活驱动疾病(11,12),是一个有吸引力的治疗干预的目标。

基质的知识ADAM17帮助提供一个途径,将是最好的使用ADAM17抑制剂的诊所。研究人员已经开发出选择性抑制剂后早期学习的小分子的失败也有针对性的基质金属蛋白酶家族13- - - - - -15]。而小型化学实体的副作用,如肌肉骨骼和肝脏毒性(14),他们提供了概念验证实验表明针对ADAM17有利于疾病条件如败血症和类风湿性关节炎(RA) (16,17]。早期的研究促使研究人员准备更多的选择性抑制剂,如小分子,INCB7839 [18),和开发蛋白质药物,如抗体和ADAM17 prodomain [19),虽然不是口头,非常具体的目标。目前,一些新型治疗药物已进入临床癌症和炎症性疾病。

最先进的INCB7839, ADAM17和ADAM10的双重抑制剂。目前被应用于临床结合利妥昔单抗治疗弥漫型大b细胞非霍奇金淋巴瘤(图1;表12018年5月),结果是可用的(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02141451)。最近,基于其prodomain ADAM17抑制剂可能进入诊所为炎症性疾病如炎症性肠病(IBD) (19]。在本文中,我们将描述最近的抑制剂ADAM17和ADAM17基质,也存在信息没有被前面讨论的其他评论。

2。ADAM17在肿瘤免疫监视的作用

ADAM17在肿瘤免疫监视的功能是相当复杂和有一个矛盾的角色ADAM17抑制剂用于癌症免疫疗法由于酶的底物。在表2被称为基质的ADAM17参与肿瘤免疫监视作用。

表中的第一衬底,MHC类我跟A和B链蛋白质,是细胞因子costimulator生产(20.并展示了处理ADAM10和ADAM17使用小分子抑制剂和核治疗(21,22]。它引发了自然杀伤细胞和T细胞亚群细胞毒性效应的活动。血清可溶性配体的检测水平的患者患有多种类型的癌症在那里,他们的受体表达水平降低,破坏自然杀伤细胞和细胞毒性细胞类型的函数,和穷人生存(23,24]。可溶性配体同样抑制T细胞的活化作用,从而导致肿瘤细胞免疫逃逸的(21]。因此,针对ADAM17降低可溶性配体水平会增加细胞对肿瘤细胞的免疫反应。

足球俱乐部γRIIIA或CD16低亲和力受体表达的免疫球蛋白在大多数CD56^昏暗的外周血自然杀伤(NK)细胞。两组报道,CD16是ADAM17衬底(25,26]。结合CD16 antibody-covered细胞发出强有力的信号NK细胞消除目标并启动干扰素等细胞因子的生产。细胞因子激活导致表达减少,CD16脱落。ADAM17抑制时,CD16脱落被废除,干扰素γ产量增加。ADAM17也增加了Fc-induced抑制细胞因子的生产NK细胞暴露于rituximab-coated b细胞的目标。利妥昔单抗CD20单克隆抗体,目标在b细胞。它破坏了b细胞,用于治疗疾病,如淋巴瘤、白血病,移植排斥反应和自身免疫性疾病27]。在图2是设定一个机制,针对ADAM17如何可能影响美罗华的效力。

INCB7839,目前,ADAM17抑制剂在临床试验中结合使用利妥昔单抗治疗弥漫型大b细胞非霍奇金淋巴瘤。这是第二次INCB7839已经应用于临床癌症迹象。以前,它是用来治疗her2阳性乳腺癌患者结合曲妥珠单抗(28]。

TIM-3, T细胞免疫球蛋白和粘蛋白domain-3,摆脱ADAM17和ADAM10 [29日]。它在精疲力竭CD8高度表达⁺在慢性感染和癌症患者T细胞。TIM-3功能类似于著名的肿瘤抑制,PD-1或细胞程序性死亡配体。PD-1也表示目前癌细胞靶向药物,Keytruda Opdivo。药物通过绑定PD-1和阻碍其功能,那么,患者自身的免疫系统能够针对癌细胞。这类药物被称为癌症免疫治疗,它整合了目前治疗癌症的方法。

阻塞的TIM-3单克隆抗体减少PD-1表达和增加生产等细胞因子il - 12、6和10 [30.]。此外,抗体针对TIM-3还加剧症状小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎,多发性硬化症的典范。这两个发现,综上所述,表明TIM-3功能抑制免疫系统(31日]。因此,抑制剂ADAM17可能刺激免疫系统如果TIM-3乳沟会降低。突变小鼠有缺陷的减少需要生成为了更充分地了解细胞表面蛋白水解作用与TIM-3的功能。

PMEL17或GP100 I型积分由黑色素细胞和黑色素瘤细胞特异表达膜蛋白由ADAM17处理(32,33]。需要PMEL17 I, II黑素体的成熟阶段。释放的可溶性形式PMEL17 / GP100可以防止肿瘤细胞抗体介入免疫力。疫苗针对可溶性gp100调查人员已用于治疗转移性黑色素瘤患者在诊所。人与gp100肽疫苗接种,其次是白介素2,和有一个客观的临床反应的42%,高于单独使用白介素2 (34]。临床试验结果表明,可溶性gp100靶向消融是治疗黑色素瘤患者成功应用。ADAM17抑制剂可能因此是有用的对于黑色素瘤在诊所,可能结合白介素2。

CD154是促炎细胞因子释放的T细胞的膜ADAM17和ADAM10从事CD40 [35]。CD154正在追究其作用在癌症和免疫监视功能在某些慢性炎症和自身免疫性疾病。小鼠模型已经被用来研究CD154的癌症的作用。当一个腺病毒携带CD154的基因注入各种成立肿瘤在小鼠体内,它产生肿瘤回归。同时,CD154的基因转移到T细胞注入小鼠在几个癌症模型增长减少了导致肿瘤特异性细胞溶解的早期反应(36]。膜结合的重要性和可溶性CD154的原因还不是很清楚。然而,诱发炎症反应的膜形成内皮细胞虽然可溶性形式已被证明诱导b细胞增殖(37]。

CD40和CD154的相互作用来调节T细胞启动。也相互绑定激活NK细胞和巨噬细胞,移植costimulatory分子(38]。如果CD154 ADAM17抑制剂块脱落,那么很可能CD154-CD40互动增强,导致免疫系统的激活。

足球俱乐部αR (CD89)是IgA的受体,在免疫反应中扮演重要角色,并表达了既定的单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和某些类型的树突细胞。这是一个衬底ADAM17和ADAM10 [39]。微生物破坏上皮屏障时,它们可以通过中性粒细胞吞噬作用,通过绑定到表达CD89二聚的IgA [40]。目前,有双特异性抗体(BsAbs)使用CD89靶细胞与癌症治疗药物。虽然他们还没有达到诊所,这些指示BsAbs,使用一个HER2或CD20结合CD89,已被证明是有益的在临床前模型的癌症41]。BsAbs研究强调CD89在肿瘤免疫监视的重要性。自抑制ADAM17已经显示出改善的功效利妥昔单抗(25),发生的机理可能是由于影响不仅对CD89 CD16也对其影响。

IL23受体是IL23受体和双IL12Rbeta通过Janus信号激酶2。ADAM17损耗被证明废除脱落后IL-23R PMA刺激在HEK293细胞(42]。IL-23R基因的遗传变异是克罗恩病和溃疡性结肠炎的防护,这表明IL-23受体功能是抑制免疫系统(43]。是阻止肿瘤的生长在IL-23或IL-23R基因敲除小鼠,基因缺失或抗体介入消除IL23增加细胞毒性T细胞的活动模型中化学致癌的44]。再次,目前尚不清楚如何针对IL23R脱落通过抑制ADAM17将推动肿瘤炎症过程。更有可能的是,抑制IL-23R脱落会导致免疫抑制。

4-1BB属于肿瘤坏死因子超家族和表达激活淋巴细胞)。它能激活许多免疫效应细胞包括CD4 T细胞、b细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。受体激动剂,如可溶性4-1BB称为SA-4-1BBL版本,有抗肿瘤和抗病毒活动,表明可溶性4-1BB也会immune-stimulatory属性(45]。击倒的ADAM17 HEK293细胞转染重组4-1BB建立这种酶作为肿瘤坏死因子超家族蛋白[sheddase46]。增加细胞表面4-1BB和减少可溶性水平,ADAM17抑制剂,可能导致免疫系统的抑制而非其激活。

受益于使用ADAM17抑制剂来帮助其它治疗药物在癌症免疫监视作用尚不清楚。然而,Incyte目前使用双重ADAM17和ADAM10抑制剂在诊所加强美罗华的属性,可能因为它充当一个刺激癌症患者的免疫反应。ADAM17抑制剂的使用作为一个刺激的免疫反应似乎是矛盾的。ADAM17抑制剂可以抑制肿瘤坏死因子-α(TNFα)脱落,早期的抑制剂疗效在类风湿性关节炎模型(14]。也有证据表明,针对ADAM17炎性疾病如炎症性肠病(IBD)是成功的。那么,一个ADAM17抑制剂,有消炎的作用,可用于癌症免疫疗法?

在早期和ADAM17抑制剂的研究,研究人员发现,与带电残留化学物质可能抑制ADAM17在体外,但使用时在活的有机体内,他们没有抑制TNFα释放在LPS-challenged模型(47]。Incyte抑制剂INCB7839也不抑制TNFα释放在活的有机体内,尽管它可以防止脱落的表皮生长因子受体(EGFR)配体为ADAM17基质(18]。同样,第一单克隆抗体靶向ADAM17, D1 (A12),也不影响TNFα水平在活的有机体内虽然它可以消除肿瘤坏死因子α释放在体外(48]。因此,这些抑制剂可能会偶然地设计,用于提高其它治疗药物的性质,可能通过刺激自己的免疫系统对抗癌症。

3所示。ADAM17基质调节炎症过程

除了肿瘤坏死因子α和底物参与肿瘤免疫监视,有超过20基质ADAM17监管者的炎症。然而,只有这里将讨论最近公布了ADAM17基质上有许多早期的评论主题。在表3是一个列表的基质和他们的角色在介导炎症过程。

il - 1受体2 (IL-1R2)表达主要在淋巴细胞和在宽容和免疫过程中发挥作用的免疫系统。IL-1R2没有胞质域,从而充当诱饵对il - 1受体。可溶性IL-1R2,由ADAM17处理,因此可以绑定到il - 1,并可能抑制免疫反应(49]。然而,治疗与抗炎药物如糖皮质激素增加膜IL1-R2,表明一个ADAM17抑制剂是抗炎由于增加IL1-R2在细胞表面的受体水平。因此,也许,可溶性和膜结合形式的IL1-R2抑制免疫调节分子。

Neogenin属于免疫球蛋白家族和netrin受体,参与细胞存活和轴突的指导。它是表达在神经系统。绑定的neogenin蛋白质netrin和其他排斥指导分子发生在中枢神经系统,导致抑制神经突生长锥崩溃而产物堵塞ADAM17增强了此抑制(50]。除了neogenin在神经系统的作用,这也是一个调节器的炎症过程。急性炎症抑制当neogenin是内生压抑。研究利用功能抑制neogenin导致炎症的一个重要衰减性腹膜炎(51]。Neogenin也促进肺部炎症在肺损伤,及其抑制减少肝缺血再灌注损伤(52]。

Syndecan-4 (SDC4)是一种蛋白聚糖发现在细胞表面的上皮细胞和成纤维细胞。SDC4结合纤维母细胞生长因子(FGF)和带来他们FGF受体在细胞表面。SDC4也是一个中介的炎症反应。老鼠缺乏SDC4暴露有限合伙人已经增加中性粒细胞数量和科学家趋化因子在支气管肺泡灌洗液与野生型控制(53]。此外,政府衰减引起的肺部SDC4气道和肺泡炎症(54]。相比之下,阻塞气道嗜酸性SDC4信号与抗体减少炎症反应在一个使用ovalbumin-sensitized小鼠哮喘模型(55]。尚不清楚通过ADAM17 SDC4处理的差别有什么影响对这些抑制可能炎症(56]。然而,通过增加SDC4水平在细胞表面,信号可能会增强导致哮喘的恶化。

糖蛋白VI (GPVI)是一种受体对血小板和胶原蛋白是一种蛋白质,它是血小板微粒形成的关键。血液中血小板微粒是最丰富的微粒子。他们是0.1 - 1μm片段从等离子体膜脱落的重要的血小板止血、血栓形成,癌症和炎症。血小板微粒在关节炎和其他关节炎性疾病如痛风,PsA,少年关节炎(57]。microplatelets减毒关节炎的损耗在小鼠模型中,和GPVI抑制剂抑制关节炎和其他炎性疾病通过阻止血小板的活化,导致关节炎症(58]。ADAM17抑制剂可能是有益的关节炎和其他炎症过程通过调节糖蛋白的乳沟,从而防止microplatelet形成(59,60]。最近,一个特定抑制剂ADAM17是有效的胶原诱导关节炎模型,表明针对关节炎可能是有益的在诊所的酶(19]。

淋巴毒素αβ是肿瘤坏死因子超家族的一个成员(TNF-SF)裂解ADAM17 [61年]。它是一种促炎细胞因子与类风湿性关节炎的病理相关。LTalphaβ(1)(2)heterotrimers表面表达激活淋巴细胞,诱导趋化因子、细胞因子、粘附分子从原发性滑膜成纤维细胞与RA患者隔离61年]。淋巴毒素αβ需要我自然杀伤T (NKT)类型的分化细胞,淋巴细胞子集具有重要的免疫调节特性。I型NKT细胞生产TH1、TH2细胞因子,生长因子,炎症趋化因子(62年,63年]。很可能一些ADAM17抑制剂的抗炎作用及其有益作用在RA模型可能是由于淋巴毒素αβ脱落的衰减。

现在很明显,广谱和ADAM17的特定抑制剂可以用于治疗炎症性疾病(16,19]。虽然不是本文中描述,其他基质ADAM17除了TNFα也有抗炎作用[2]。临床试验与特定抑制剂如prodomain ADAM17有可能开始将决定使用ADAM17抑制剂对炎症条件的命运。自ADAM17过程很多基板,这将排除其可能发生的副作用用于风湿性关节炎和炎症性肠病。目前治疗类风湿性关节炎如EMBREL和抗很具体,肿瘤坏死因子作为他们唯一的目标α(64年]。这将是有趣的,看看选择性ADAM17抑制剂在这样一个拥挤的市场执行。

4所示。基质ADAM17与癌症有关

最初ADAM17被认定为tnf转换酶(6,7]。然而,基因敲除小鼠有独特的表型。出生时他们睁开眼睛,卷发,这让人联想到的是基因敲除小鼠(65年]。这不仅导致了发现ADAM17 TNF劈开α而且是(66年]。随后,表皮生长因子受体配体家族的其他成员如amphiregulin heparin-binding表皮生长因子,和ADAM17 epigen被证明是基板(67年- - - - - -69年]。有很多评论在基质和癌症,这个将关注最近的基质ADAM17有待讨论。在表4在基质ADAM17参与癌症。

锯齿状1 (JAG1)是一种配体,与切口受体相互作用,及其在癌症是与不良预后相关(70年]。转移、细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进细胞存活,并维持癌症干细胞的数量都是流程规定JAG1通过切口受体激活。此外,JAG1可以间接影响癌症通过影响肿瘤微环境组件(如肿瘤脉管系统和免疫细胞浸润。击倒的JAG1 siRNA在几个卵巢癌细胞系细胞生存能力下降和紫杉烷阻力减少耐药细胞株,SKOV3TRip2,在体外。使用在活的有机体内卵巢癌异种移植模型,击倒JAG1也减少了肿瘤大小。此外,siRNA击倒的JAG1 SKOV3TRip2细胞在活的有机体内也恢复了紫杉烷敏感性[71年]。

陆等人发现,预处理的结直肠癌细胞隔离患者endothelial-conditioned媒体可能促进癌症干细胞表型和增加细胞的致瘤性和转移皮下注入小鼠(72年]。此外,可溶性因素从媒体通路激活和作者随后发现起伏1。损耗的锯齿状或阻塞锯齿状1抗体的sphere-forming能力降低结直肠癌细胞(72年]。乳沟的锯齿状1释放可溶性形式是由ADAM17 [72年,73年]。这些发现表明,内皮细胞能促进癌症干细胞表型通过ADAM17脱落参差不齐的1。

Glypican-1 (GPC1)是一种蛋白多糖,在控制过程中发挥作用的细胞分裂和生长调控。在人类胰腺癌细胞系,GPC1使用差别PANC-1细胞,对这些基因的反义RNA导致经济增长放缓和减少anchorage-independent增长在体外以及减毒肿瘤生长、血管生成和转移在活的有机体内当这些细胞被移植到小鼠(74年]。此外,老鼠缺乏GPC1表现出减少肿瘤血管生成和转移后胰腺内植入PANC-1或T3M4人类胰腺癌细胞,减少肺转移小鼠静脉注射后B16-F10黑色素瘤细胞(74年]。

GPC1充当coreceptor heparin-binding生长因子(HB-EGF)和纤维母细胞生长因子2 (FGF-2) [75年]。在一项由Kleef et al ., GPC1的GPI锚被PI-PLC生成可溶性的蛋白质。在这些条件下,细胞变得反应迟钝HB-EGF FGF-2,和细胞增殖减少。此外,细胞转染的工程跨膜域不释放GPC1,和这些细胞在应对迅速HB-EGF和FGF-275年]。使用质谱,Kawahara等人发现GPC1 ADAM17生长的基质(76年]。膜结合形成以来GPC1似乎调节附着力,增殖,脱落的差别和癌的细胞迁移,对这些有ADAM17抑制剂可能不会是有利的治疗许多类型的癌症。

Vasorin转化生长因子β- (TGFβ-)结合蛋白,存在于血管平滑肌细胞。它变弱TGFβ信号在体外。研究人员的研究表明,TGF衰减的方法之一β信号是通过可溶性vasorin的生成。M2细胞突变和保持ADAM17 proform,显示TGF反应增加β(77年]。

TGF以来β可以作为一个肿瘤抑制和激活,目前尚不清楚如何抑制vasorin脱落可能会影响在人类癌症恶化[77年]。然而,研究表明如果TGF几行βR3受体表达的肿瘤细胞,还能储备TGFβ从信号,防止它。因为这个过程抑制肿瘤发生[78年TGF),很可能抑制β信号,激活对癌症患者都是有益的。此外,因为TGFβ受体都脱落,可能通过ADAM17, TGF的净效应β信号和ADAM17抑制剂是很难确定的。

Neuregulin 1 (Nrg1)是必要的心脏和神经系统的正常发育,及其失调与精神分裂症(79年]。在癌症、生产过剩的neuregulin乳腺组织导致腺癌的生成和转移增加乳腺癌细胞(80年]。降低水平的调节通过使用反义寡核苷酸减少肿瘤发生和转移的乳腺癌细胞。此外,跨膜Nrg1表达MCF7细胞激活受体,引起细胞对曲妥珠单抗敏化,结合HER2的单克隆抗体,用于治疗HER2阳性乳腺癌。ADAM10处理和产生的可溶性Nrg1也能引起抗曲妥珠单抗通过绑定HER3细胞表面和诱导补偿性生长因子信号(81年]。最近,雀斑等人也发现ADAM17过程Nrg1 [82年]。

曲妥珠单抗的发现意义重大,因为使用历史数据测量反应率的药物,研究人员发现,许多病人转移性乳腺癌和表达膜结合Nrg1反应良好的总体生存率和疾病进展时间,即使他们没有表达高水平的HER2 [83年]。此外,Nrg1表达式可能会影响其他anti-HER2策略的响应,如基于单克隆抗体治疗pertuzumab或双小酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼。有趣的是假定一个ADAM17抑制剂可能是有益的对于乳腺癌患者不应对曲妥珠单抗也表达HER2水平低,因为它会增加膜结合Nrg1和防止HER3绑定和激活。

INCB7839 10双ADAM17和抑制剂,临床上用于治疗her2阳性转移性乳腺癌患者结合曲妥珠单抗(28]。然而,只有一个子集的病人似乎回应那些表达HER2的p95片段。希望未来临床试验能够解剖什么类型的癌症患者将受益于使用新兴ADAM17治疗药物。

Trop2是一种跨膜糖蛋白中通过各种人类癌(84年,85年]。它的超表达是与减少病人生存以及增加在许多癌症转移和侵略性。Trop2工厂被确认在噬菌体显示屏幕,抑制细胞凋亡,伤口愈合,乳腺癌细胞生长和增殖在体外。使用相同的抗体在活的有机体内在mda - mb - 231异种移植模型,抑制肿瘤的生长和诱导细胞凋亡86年]。Trop2乳沟被ADAM17/10和MMP抑制剂GW64以及PKC抑制剂Bim-1 [87年]。因此,看起来大部分的处理是由于ADAM17因为它需要PKC激活。

第九第九碳酸酐酶(CA)保持细胞内的pH值和癌细胞必须适应在细胞外环境中有毒的条件。它是最广泛的表达基因对缺氧的反应。其表达与预后不良的几种类型的癌症,它代表了一般标记的肿瘤缺氧。此外,CA IX的活动刺激癌细胞的迁移路径和连接的增加积极的/侵入性肿瘤表型[88年]。当M2 CHO细胞转染了CA第九,处理是有缺陷的,由于突变让ADAM17 proform。平方米的转染CHO细胞突变比野生型更可行的细胞暴露在PMA (89年]。CA第九脱落增加细胞发生凋亡的细胞毒性药物如阿霉素,这表明可溶性水平可以作为生物标志物用于抗癌药物制剂的有效性(90年]。

血管内皮生长因子receptor-1 (VEGFR-1)或FLT1 VEGFR家族的一员,结合VEGF-A, PlGF, VEGF-B。FLT1酪氨酸激酶活性,抑制减少肿瘤转移即使最初播种(91年]。anti-FLT1抗体抑制肿瘤血管生成、关节炎、动脉粥样硬化,这表明针对这种受体可能是有用的炎症和癌症相关疾病(92年]。VEGF-A刺激ADAM17 VEGFR-1脱落,表明处理受体对血管生成(很重要93年]。

c-MET受体酪氨酸激酶,主要由ADAM10处理(94年]。然而,它是显示最近也被ADAM17裂解95年,96年]。C-MET激活多种不同的细胞信号通路,包括那些参与核扩散、能动性、迁移和入侵。此外,有一个放大的c -见过基因,顺向蛋白进行靶向治疗和本构激酶激活人类的主要肿瘤(97年]。在继承形式的人类肾乳头状癌和其他类型的癌症,激活c-MET激酶结构域突变被发现(97年]。

处理c-MET与抵抗某些激酶抑制剂(98年]。ADAM17被证明负调控c-MET信号通过增加可溶性的水平在KRAS突变结直肠癌模型(99年]。小干扰rna治疗当ADAM17水平下调了,媒体从细胞不仅没有抑制c-MET激活但实际上诱导激活的增加。这个结果表明ADAM17促进脱落的可溶性遇到抑制c-MET的激活。此外,妳可以用c-MET相声和其他配体和受体和ADAM17没有被激活的可溶性。研究表明c-MET激活是一个潜在的阻力机制不仅MEK1/2抑制剂,而且在某些类型的癌症ADAM17抑制剂(图3)。作者建议,联合疗法和ADAM17 c-MET抑制剂临床更有效的KRAS突变结直肠癌(99年]。

C-MET和其它受体酪氨酸激酶的研究表明,必须采取谨慎进入诊所时,有时,抑制脱落可能导致恶化的疾病如癌症,根据肿瘤微环境和特定的信号分子的存在与否。研究人员发现,双重组合与激酶抑制剂会导致协同效应(98年]。因此,电阻可以通过管理可能克服ADAM17抑制剂结合这些药物。适当的临床试验对癌症可能会取决于多个因素,包括癌症类型,癌症的基因组,药物选择除了ADAM17抑制剂。

蛋白质酪氨酸磷酸酶α(20元α)脱去磷酸Src家庭酪氨酸激酶成员和激活,导致信号转导,细胞粘附和增殖。磷酸化酪氨酸789年PTP Srcα提升integrin-stimulated细胞迁移。生长因子igf - 1也刺激了PTP的磷酸化α积极调节细胞运动(One hundred.]。当ADAM17 NIH3T3细胞中过表达,集中形成减少,但并没有改变在Src活动(101年]。PTPα可以诱导细胞转化(102年)或抑制(103年]。因此,处理PTPα在癌症的影响还不是很清楚。

ADAM17抑制剂,因为它的基质,有很多方法来抑制肿瘤增殖。一些的基质生长因子促进肿瘤发生,而其他影响肿瘤脉管系统,通过抑制细胞信号激酶TGF脱落或法规β响应。然而,ADAM17也有基质作为肿瘤抑制,如克罗索和我生成因子(104年,105年]。像大多数药物在诊所,使用人口ADAM17抑制剂可能必须有耐心具体,这取决于数量会回应。ADAM17抑制剂结合的使用其他药物可能会被证明是最成功的是ADAM17水平相关的抗药物疗法(8,106年),可能通过减少表面分子的药物结合功效。

5。ADAM17基质中发挥双重作用癌症和炎症

一些相同的基板,调节炎症反应也参与癌症。基质是重要的在这两个过程是发现在桌子上5。

MERTK是一种原癌基因酪氨酸激酶,结合一些配体包括LGALS3、浴盆、TULP1或GAS6。MERTK调节细胞存活、迁移、分化efferocytosis,凋亡细胞的吞噬作用。MERTK还调节炎症和pro-oncogenic表型。评估的作用MERTK在肿瘤模型中,主要鼠乳腺肿瘤细胞来源于女性MMTV-PyVmT老鼠注入MERTK乳腺脂肪垫^−−/和野生型老鼠。基因敲除小鼠潜伏期被推迟的相对于控制。类似的结果观察C57BL / 6-derived B16转椅:F10 orthotopically注射小鼠黑色素瘤细胞。肺转移也减少了在这两种模型(107年]。

骨髓造血细胞产生MERTK,调整系统也用于评估MERTK删除对肿瘤细胞的影响。MMTV-PyVMT老鼠重组与野生型的骨髓或MERTK^−−/老鼠,这揭示了基因敲除小鼠肿瘤体积。有增强免疫反应治疗的小鼠的肿瘤microenviroment MERTK^−−/骨髓以及增加促炎细胞因子,il - 6和il - 12。这些发现表明,先天免疫系统中断在轴承MERTK的老鼠^−−/骨髓(107年]。

巨噬细胞取自ADAM17基因敲除小鼠缺乏MERTK脱落,和核治疗减少水平ADAM17也导致释放MERTK受损的主要巨噬细胞(108年]。MERTK, Cleavage-resistant突变体和效应研究缺血再灌注的小鼠模型。突变体减少肺损伤,炎症分辨率提高相对于野生型控制。决议在一定程度上是由长链脂肪酸帮助acid-derived脂质介质由5-lipoxygenase生成造成信号通过MERTK [109年]。

重组可溶性MERTK促炎的功能,因为它会抑制efferocytosis在体外和抑制血栓形成在活的有机体内(110年]。可溶性MERTK Gas6也是一个诱饵受体。抑制Gas6活动可溶性MERTK造成缺陷macrophage-mediated吞没的凋亡细胞。因此,ADAM17抑制剂防止脱落的MERTK消炎。

toll样受体2 (TLR-2)在肿瘤进展中起着重要的作用。评估TLR2在癌症的作用,与GP130的突变小鼠模型,gp130^{/ F}使用。的gp130^{/ F}突变引起的小鼠胃肿瘤的发展。TLR2被删除时,小鼠胃小,小的胃损伤,和肿瘤,相比gp130^{/ F}老鼠。此外,注入TLR2-blocking抗体gp130^{/ F}小鼠减少胃的大小和肿瘤负荷(111年]。这些结果表明,针对TLR2信号可能是有益的对于某些癌症类型。

TLR2也是一个激活先天免疫的调节细胞因子的生产所必需认识到其分子模式在传染性病原体(pamp)表示。TLR2的角色模型的研究进步的肾损伤。在受体基因敲除动物,TLR2^−−/,减少炎症和大量中性粒细胞趋化因子的生产以及TGFβ相比TLR2在肾脏^{+ / +}动物(112年]。TLR2也被认为扮演一个角色在糖尿病伤口愈合。在模型中糖尿病、TLR2^−−/老鼠NF -减少κB和细胞因子释放和增加伤口关闭(113年]。在炎症、TLR2需要识别病原体和释放促炎细胞因子。

和ADAM17 ADAM10可以处理TLR2 [114年]。释放的TLR2 ADAM17——或者ADAM10-deficient mef是减少。此外,一般的金属蛋白酶抑制剂TAPI-1或更具体的ADAM10抑制剂GI254023 THP-1细胞减少脱落。抑制卵裂的TLR2 ADAM17不一定有利于癌症或炎症过程为可溶性TLR2 ectodomain可以通过行为作为负调节TLR2激活诱饵受体(114年]。

Syndecan-1 (SDC1)是一种蛋白聚糖发现表面的上皮细胞和成纤维细胞。它与纤维母细胞生长因子(fgf)并把它们的纤维母细胞生长因子受体(FGFR)在同一细胞。细胞表面SDC1被认为促进细胞粘附ECM和减少癌细胞迁移。例如,头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞表达高水平的SDC1迁移不佳,微创HNSCC细胞相比,胶原蛋白我矩阵表达低水平的SDC1 [115年]。击倒的SDC1 siRNA mda - mb - 231细胞显著减少癌症干细胞池,降低白细胞介素6和IL6R水平导致减少STAT3信号(116年]。摆脱SDC1与不良预后相关,抵抗许多化疗药物(117年]。SDC1也增强的致癌基因和生长因子信号,抑制癌症细胞凋亡,促进血管生成。特定抑制剂和成分都是用来显示处理ADAM17 [SDC1发生的56]。

SDC1,这是一个重要的蛋白在调节肿瘤迁移,也用于生成免疫细胞的趋化现象的梯度。bleomycin-induced急性肺损伤的小鼠模型,生成SDC1脱落一个科学家趋化因子梯度定向transepithelial迁移的中性粒细胞和减弱鼻内管理过敏原引起的肺部炎症(118年]。

胰岛素样生长因子受体1 (IGFR-1)是一个中介的癌症和炎症。它是IGF受体,IGF被认为是促进肿瘤进展。与抑制剂抑制IGFR NT157大量减少肿瘤负荷造成影响肿瘤细胞,癌症相关的成纤维细胞(CAF)和髓细胞。减少癌症细胞增殖和细胞凋亡增加,伴随着CAF激活和抑制炎症减少(119年]。

igf - 1,通过绑定IGFR-1受体,刺激T调节细胞和多发性硬化症是有效的在实验模型。T调节细胞保持宽容自体抗原,防止自身免疫性疾病。在IGFR-1^−−/老鼠,igf - 1管理的好处是没有观察到120年]。这些发现表明,IGFR-1是炎症过程的中介。

ADAM17参与处理IGFR-1击倒的酶会导致减少脱落的生长因子受体(121年]。IGFR-1乳沟导致生成一个片段最终核的细胞。获得的片段是由于ADAM17加工和进一步的乳沟intramembrane蛋白酶(121年]。

富亮氨酸重复和immunoglobulin-like蛋白1 (LRIG1),这是一种消极的表皮生长因子受体调节器,是肿瘤抑制,抑制受体酪氨酸激酶,可能与药物抗性有关。在神经胶质瘤U251耐多药细胞,增加表达LRIG1 temozolomide使他们更加敏感,一个化学治疗剂122年]。此外,adenovirus-mediated LRIG1表达式膀胱癌细胞的化学敏感性增强顺铂(123年]。广泛的金属蛋白酶抑制剂TAPI-1抑制LRIG1处理,和ADAM17过度刺激其解理(124年]。政府的一部分LRIG1细胞抑制表皮生长因子信号表明处理是必要的对于这个基质作为肿瘤抑制(124年]。

LRIG1也是STAT-3-dependent炎症通路的监管机构。LRIG1^−−/老鼠患角膜盲的STAT3可能通过激活。抑制STAT3 LRIGI获救^−−/表型(125年]。因此,如protumorigenic模型,LRIG1起到了抑制炎症过程。

6。新颖的治疗目标ADAM17代理

前面提到过,ADAM17参与多种细胞表面分子的脱落这意味着参与调节多种细胞过程、病理和正常。的最大挑战之一,因此在发展中代理抑制ADAM17是实现选择性抑制病理过程,同时保留正常的过程,以避免不利影响。另一个挑战是对最亲密的同种型开发选择性代理,ADAM10和其他metzincins。

在本节中,我们将回顾主要分子类型的代理针对ADAM17近年来开发。

7所示。小分子

Incyte公司开发了多个ADAM17抑制剂,其中一些是在临床试验中测试(图1)。在早期的研究中,INCB3619, ADAM17和ADAM10的有效抑制剂,测试几个临床异种移植模型(126年]。在nonsmall肺癌模型中,INCB3619减少肿瘤的生长和增强紫杉醇治疗的好处。它还阻止heregulin的释放和敏感的细胞表皮生长因子受体抑制剂,吉非替尼。此外,INCB3619独自工作,主体性与紫杉醇阻止乳腺癌的增长在异种移植模型(126年]。

如前所述,INCB7839 (aderbasib),双low-nanomolar hydroxamate-based ADAM10的抑制剂,17岁,被发现通过广泛的药物化学项目(127年- - - - - -131年针对HER2在HER2的脱落⁺乳腺癌,被发现。脱落的HER2 ADAM10和17可能导致耐药性HER2-targeting药物曲妥珠单抗(8和拉帕替尼18]。INCB7839测试在BT474-SC1 30毫克/公斤/天在活的有机体内乳腺癌异种移植模型结合75毫克/公斤的拉帕替尼导致完整的增加意味着预防肿瘤体积(18]。随后,INCB7839测试在乳腺癌临床试验结合曲妥珠单抗(赫赛汀),但尽管最初承诺停止(28]。停药可能因为它导致增加深静脉血栓形成的患者数量。INCB7839结合曲妥珠单抗her2阳性反应率的增加转移性乳腺癌晚期疾病,患者相对于历史控制(50%和15 - 35%)。响应率更高,当INCB7839的血浆浓度高于64%的IC50 HER2劈理(132年]。

INC7839也改善了患者的无进展生存在一个子集表达HER2的p95片段。HER2的p95片段是一个既定的活跃部分留下一旦HER2裂解细胞,它的存在会导致曲妥珠单抗阻力。这也是一个指标的不良预后和生存133年]。INCB7839结合曲妥珠单抗也提高了响应速度和克服了曲妥珠单抗耐药的p95-positive her2阳性subpatient人口。结合总体上是安全的和良好的耐受性134年]。抑制剂是目前临床试验中结合使用利妥昔单抗对大型弥漫型非霍奇金b细胞淋巴瘤。试验结果预计将在2018年5月。

小说反向hydroxamate-based ADAM17选择性小分子抑制剂,KP457 [135年),最近被报道(图1)。它有低摩尔活动对ADAM17生化试验和超过70倍对ADAM10和基质金属蛋白酶(表有效2)。它在阻止糖蛋白Ib的脱落α(镶条α、血管性血友病因子受体胶粘剂的关键功能和血小板在活的有机体内在人为多能干细胞血小板。这导致增强的生产功能人类iPSC-derived血小板在37°C,这表明ADAM17抑制可能是重要的在生产其他干细胞细胞类型与潜在的临床适用性。

一系列ADAM17-selective exosite-binding抑制剂是由于开发利用exosite-binding糖化衬底(136年]。几个铅化合物的生化和生物特征在体外力量和选择性合成(137年)和本地基质(138年ADAM17]。两种最有效的抑制剂,17和19,(138年表现出较低的微摩尔的效力和ADAM17高选择性(表1)。此外,复合17表现出不寻常的底物选择性的保留ADAM17-mediated TGF的乳沟α。相比之下,marimastat(广泛亚当和MMP锌结合抑制剂)和INCB84298(适度ADAM17-selective锌结合抑制剂)抑制脱落的每个检测表皮生长因子受体配体(TGF heregulinαHB-EGF,沙土荒漠,EGF)在A549细胞几乎均等的地126年]。即使限制酶选择性可能通过针对ADAM17-active站点的锌,锌结合抑制剂不能选择性地抑制ADAM17基质的蛋白水解作用的子集。这些抑制剂是目前先进的临床前研究。

一种新型铱(III)的报道cyclometalated复杂的抑制剂ADAM17 IC₅₀29日的价值μ米(139年生化合成底物测定(图)2)。它还表现出一个11μM IC₅₀值抑制TNF的LPS-induced脱落α以及较低的微摩尔的抑制磷酸化THP-1 p38的细胞。不幸的是,没有数据对这个复杂的对其他metzincins选择性报道。

8。抗体

最创新的发展近年来ADAM17抗体抑制字段D1 (A12)绑定的催化和非催化域ADAM17 [140年]。D1 (A12) subnanomolar IC展出₅₀在生化分析使用合成底物和不活跃的1000 nM ADAM10 [140年]。此外,它抑制同源基板的脱落ADAM17 (TNFα,TGFα沙土荒漠,HB-EGF,肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)在细胞化验摩尔效力较低。

D1 (A12)演示了合适的药物动力学10毫克/公斤ip剂量(nontumor-bearing老鼠:C_马克斯= 523±58海里,T_马克斯= 2天,t_1/2= 8.6天)和IGROV1-Luc肿瘤小鼠(C_马克斯(= 425±51海里)48]。来衡量在活的有机体内功效,D1 (A12)前10毫克/公斤ip在老鼠轴承IGROV1-Luc肿瘤( ),平均肿瘤负担减少了44%,而车辆控制。分析ADAM17基质浓度的血浆和腹水显示减少可溶性TNFR1 4.4倍α,5.4倍降低可溶性TGF可溶性沙土荒漠和15倍减少α在腹水暗示小老鼠大小的肿瘤治疗D1 (A12)可能是由于抑制表皮生长因子受体信号,增加TNFR信号。

D1 (A12)还测试了对三阴乳腺癌(TNBC)在体外和在活的有机体内(141年]。在单独使用2 d细胞生存能力分析HCC1937和HCC1143细胞,结果依赖细胞株。与单克隆抗体减少HCC1937殖民地的数量和总殖民地面积。然而,HCC1143细胞,D1 (A12)减毒总殖民地地区,但没有影响菌落数。在三维细胞培养、D1 (A12)还发现减少HCC1143和HCC1937细胞的细胞生长。在2 d和3 d文化,细胞生存能力下降是由于诱导细胞凋亡的抑制是脱落的表皮生长因子受体信号降低。治疗HCC1937细胞与D1 (A12)显著降低细胞通过细胞外基质入侵HCC1143 48.5% 43.2%和迁移。

同样,在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞在体外D1 (A12)抑制增殖和能动性在没有或存在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼。D1 (A12)内源性和减少缓激肽(BK)——刺激表皮生长因子受体配体的脱落,伴随着她的受体磷酸化的减少和下游信号通路包括STAT3 AKT, ERK (142年]。

D1 (A12)与小鼠ADAM17不交叉作用,从而限制了其实用性和发展为癌症治疗的代理。因此,进一步的实验是为了开发一个抗体,人类和小鼠之间的交叉作用的物种,但也保留对ADAM17效力。为此,一种新的抗体,A9 (B8),是通过噬菌体展示选择研究开发的。A9 (B8)进行了测试在体外抑制amphiregulin(沙土荒漠)脱落在两个肿瘤细胞系,生物(人类前列腺癌)和DT8082胰腺癌(鼠标)。PMA或ionomycin刺激后,沙土荒漠被释放和A9与脱落的影响(B8)确定。的集成电路₅₀值抑制PMA激活后脱落在生物和DT8082 200和250海里,分别。在DT8082细胞中,吉西他滨上调ADAM17蛋白质水平和提高沙土荒漠脱落。A9 (B8)显著地抑制吉西他滨治疗后沙土荒漠脱落,表明,这种抗体需要进一步临床前评价使用在活的有机体内研究[143年]。最近,A9 (B8)推迟肿瘤发生PdxCre;喀斯特(G12D; Trp53 (fl / +)胰腺导管腺瘤癌模型(144年]。因此,ADAM17抑制可能是有益的胰腺癌。

A9 (B8)抗体测试小鼠模型的心脏肥大,充满血管紧张素2两周(145年]。抗体预防内质网压力和心血管重构,但没有影响高血压引起的血管紧张素2。因此,ADAM17抑制剂可以用于某些高血压的治疗条件。

另一个ADAM17抑制性抗体(MEDI3622)最近被开发和研究在体外、体外在活的有机体内(146年,147年]。绑定和分子模拟研究表明,MEDI3622与一个独特的发夹环在亚当斯ADAM17结构不在,ADAMTSs,基质金属蛋白酶同种型特异性(图的形成基础4许可使用)。这个绑定模式不同于D1 (A12),结合催化和非催化域(140年)和TIMP-3结合催化领域。在体外生化力量与D1 (A12) (IC₅₀= 3.1和4.5 nM,职责。)抑制各种ADAM17配体的脱落细胞化验摩尔效力较低。总的来说,15异种移植模型评估肿瘤生长抑制(ΔTGI) MEDI3622功效,结合西妥昔单抗。

肿瘤溶解产物另外进行了对EGFR磷酸化。MEDI3622证明抗肿瘤活性的增加存在剂量依赖的相关性OE21食管异种移植模型中,剂量30毫克/公斤收益率102%的肿瘤生长抑制(ΔTGI)。MEDI3622与西妥昔单抗的结合导致完成在所有小鼠肿瘤回归。MEDI3622也显示出很强的影响在HNSCC异种移植Cal27(ΔTGI = 112)和结肠直肠癌模型H292(ΔTGI = 110)。这三个最响应MEDI3622模型的最大水平p-EGFR Y^845年Y^1086年,Y^1173年。食管OE21肿瘤特别是过度磷酸化在所有这些网站相比其他肿瘤模型。这三个似乎也总表皮生长因子受体水平最高。

9。Prodomain

有几个实例利用ADAM17 prodomain ADAM17抑制剂在过去(148年- - - - - -151年]。最近,一位furin cleavage-resistant版ADAM17 prodomain (R⁵⁸一个右^211年一个右^214年G和C^184年,将此称为4狗)是描述19,152年]。4狗展品119纳米集成电路₅₀ADAM17抑制和很好的选择性ADAM17 MT1-MMP, MMP9, MMP7 (IC₅₀> 1.0μ米)(表1)。

4狗的抑制活性测试使用两种类型的细胞系细胞测定:稳定转染CHO细胞与人类肿瘤坏死因子α和主要从balb / c小鼠巨噬细胞收获。4狗表现出剂量依赖性抑制TNFα在CHO细胞脱落。的浓度为5μ肿瘤坏死因子的分泌α由5倍比不治疗。4狗治疗预防肿瘤坏死因子α6-7-fold分泌的最高浓度(1μΜ)。

4狗的治疗潜力也在炎性疾病评估模型。

在4毫克/公斤4狗TNF水平下降α(从3 ~ 10倍μ0.35 g / mLμg / mL) LPS-induced C57 /提单鼠标败血症休克模型。DBA / lLacJ胶原诱导关节炎小鼠模型,小鼠治疗4狗表现出显著降低关节炎严重程度指数、组织学得分,特定于II型胶原蛋白和血清抗体浓度的方式。

临床试验的患者目前正在招募4狗在克罗恩病,溃疡性结肠炎,感染性休克,风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,II型糖尿病。

10。ADAM17活动的监管

有几个突破破译ADAM17是监管的机制。最近,研究人员发现,基因删除iRHOM2,一个不活跃的菱形蛋白酶,在老鼠身上,防止tnf脱落(153年]。他们发现iRHOM2 ADAM17约束力的合作伙伴。不活跃的菱形是ADAM17成熟所必需的,它需要运输ADAM17从内质网(ER)质膜(153年]。

随后,它是确定iRHOM2 ADAM17发挥作用的底物特异性。小鼠胚胎成纤维细胞(mef)缺乏iRHOM2检测处理多个ADAM17基质的能力。当他们无法处理tnf,许多表皮生长因子配体如肝素结合生长因子和amphiregulin刺激,是脱落,CD62L或ICAM-1是不受影响的154年]。相比之下,淘汰赛iRHOM2和另一个不活跃的菱形,iRHOM1,去除所有ADAM17-dependent乳沟事件(155年]。iRHOM1和iRHOM2基因的小鼠删除象ADAM17基因敲除小鼠的删除和小鼠胚胎致命睁开眼睛,生长板缺损和畸形出生时心脏瓣膜(155年]。由于表皮生长因子配体基因敲除小鼠也有这些缺陷,这些发现表明,EGF的需要不活跃的菱形蛋白酶处理配位家庭成员。

ADAM17发现以来,科学家知道PMA可以激活酶。然而,目前尚不清楚直到最近蛋白质磷酸化扮演了什么角色。党和同事在早期衬底选择取决于ADAM17利用不同的激酶如PKC -α、PPP1R14D和PKC -δ(156年]。分子的n端iRHOM2 ADAM17衬底加工需要。悲伤等人最近决定,其磷酸化是必要的和发生脱落的是至关重要的157年]。三重丝氨酸突变是在分子的n端IRHOM2可能不再是磷酸化。细胞缺乏iRHOM2转染与三重丝氨酸突变,和成熟ADAM17和处理的研究。当ADAM17通常从ER运送至细胞表面,ADAM17的活动受到了损害。研究人员证明了14-3-3蛋白结合磷酸化iRHOM2和释放ADAM17变得活跃。因此,iRHOM2的功能之一是保持ADAM17处于不活跃状态(157年]。

11。未来的发展方向和结论

ADAM17被描述为它所有的酶。据报道现在拥有超过80种已知的基板处理ADAM17,显然,这种酶中起着重要作用在癌症和炎症。底物范围从分子在肿瘤免疫监视重要影响微粒血小板的形成。与小说的发现和特定的治疗药物,这种酶是一个重要的目标不仅为类风湿性关节炎,败血症和其他炎症性疾病,它最初涉及也为癌症治疗的许多方面,甚至可能心脏肥大。不幸的是,所有的失败之前的小分子抑制剂,到达诊所让制药公司不愿进步的新的治疗药物,专门针对ADAM17进入临床试验。也,因为ADAM17处理多个基板,知觉是特定的这种酶抑制剂会有很多不必要的副作用。INCB7839然而,Incyte抑制剂,目标ADAM10和ADAM17因此几乎所有脱落事件,是在深静脉血栓形成的二期临床试验是唯一的副作用报道。此外,这种抑制剂重新进入诊所对于大型弥漫型非霍奇金b细胞淋巴瘤。抑制ADAM17长期政府可能有害的后果,它起到了保护作用在肠道粘膜炎性肠道疾病的小鼠模型158年,159年]。然而,针对ADAM17选择性抑制剂仍是一个可行的和有吸引力的方法用于临床癌症迹象。

研究人员现在还专注于特定的抑制剂,目标只有一个子集的由ADAM17脱落事件。为此,如上所述,exosite-binding抑制剂已经闲置是处理但抑制其他细胞脱落事件。此外,iRHOM2之间的交互和ADAM17可能成为目标随着老鼠iRHOM2基因的失活组织预防ADAM17成熟的骨髓细胞。不活跃的菱形,iRHOM1,发现大多数无处不在但骨髓细胞,调节ADAM17的成熟。老鼠,缺乏iRHOM2基因,被保护在一个类风湿性关节炎模型,表明抑制剂目标iRHOM2之间的交互和ADAM17可用于选择性地治疗炎症性疾病(160年]。现场等待的临床试验结果将希望证明ADAM17抑制剂可以转化为有用的药物。

缩写

亚当:	disintegrin和金属蛋白酶
沙土荒漠:	Amphiregulin
汉堡王:	缓激肽
CA第九:	碳酸酐酶第九
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
呃:	内质网
GLP1:	Glypican-1
HB-EGF:	Heparin-binding生长因子
HNSCC:	头颈部鳞状细胞癌
炎症性肠病:	炎症性肠病
igf - 1:	胰岛素生长因子1
L-1R2:	白介素1受体2
IL23R:	白介素23受体
iPSC:	人类多能干细胞
缺口:	锯齿状的1
LRIG1:	富亮氨酸重复和immunoglobulin-like域1
4狗:	Prodomain ADAM17的
NRG1:	Neregulin-1
NK:	自然杀伤细胞
PD-1:	细胞程序性死亡配体
20元α:	蛋白质酪氨酸磷酸酶α
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
SDC1:	Syndecan-1
SDC4:	Syndecan-4
TGFα:	转化生长因子α
家:	肿瘤生长抑制
TKI:	酪氨酸激酶抑制剂
过渡委员会:	三阴性乳腺癌
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子α
VEGFR:	血管内皮生长因子受体1。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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