甲氨蝶呤对Proatherosclerotic细胞因子的保护作用:审查的证据

文摘

有利的流行病学证据表明,患者自身免疫性风湿性疾病,特别是风湿性关节炎,增加心血管发病率和死亡率的风险相比。慢性系统性炎性状态的存在在这个病人组破坏内皮的结构和功能完整性和动脉壁,有利于动脉粥样硬化的发生和进展。一个重要的角色在炎症的不利影响内皮功能和血管内稳态是由特定proatherosclerotic细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF -α),(il - 1)及白细胞介素- 6 (il - 6)。最近的系统回顾和荟萃分析表明,与甲氨蝶呤治疗,一线疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARD),与显著减少atherosclerosis-mediated心血管疾病如心肌梗死和中风,和死亡率,相比其他DMARDs。这表明,甲氨蝶呤对血管炎症和动脉粥样硬化可能施加特定的保护效应中自身免疫性风湿性疾病。本文讨论了现有的证据关于antiatherosclerotic的潜在影响通过抑制肿瘤坏死因子-甲氨蝶呤α、il - 1和il - 6,并提供建议未来的实验和人类研究解决这个问题。

1。介绍

自身免疫性风湿病疾病,如类风湿性关节炎(RA)的特点是关节慢性炎症状态的影响以及许多其他器官和组织(1]。风湿性关节炎的患病率范围在5%和0.1之间,这取决于特定的民族和地理位置,和在女性比男性更高1]。RA患者死亡的风险增加(2]。这个病人的死亡率增加,以及在其他自身免疫性风湿病的条件,主要是由于相对较高的心血管疾病患病率及其临床后果,主要是急性atherosclerosis-related事件,如心肌梗死和中风(3- - - - - -5]。心肌梗死和中风的风险,分别高出38%和24%在RA患者与普通人群相比,4,5]。这表明RA支持血管损伤和动脉粥样硬化的发病通过传统的心血管危险因素,如糖尿病,血胆甾醇过多,或吸烟,或通过其他机制(6,7]。一个可能的替代机制是由自身免疫和inflammation-mediated中断结构和/或功能的内皮的完整性。这导致显著改变血管内稳态,由一个损伤内皮一氧化氮(NO)合成的没有合酶(以挪士),包括减少endothelium-dependent血管舒张,增加白细胞和单核细胞粘附,并沉积在动脉壁,动脉硬化和内膜-中膜厚度增加,凝血倾向(8- - - - - -13]。值得注意的是,这些异常已报告在自身免疫性风湿病疾病的动物模型和RA患者(8,14- - - - - -18]。“动脉粥样硬化炎症理论”强调特定细胞因子的关键作用,特别是肿瘤坏死因子-α(TNF -α),interleukin-1 (il - 1)、白细胞介素- 6 (il - 6)在破坏内皮完整性和血管内稳态19,20.]。鉴于慢性炎症状态的存在,因此持续血管侮辱,很可能的病理生理作用proatherosclerotic细胞因子在RA进一步增强。这也许可以解释增加心血管风险报告在这个病人组(7]。

在过去的几年里,越来越多的在体外和在活的有机体内研究试图确定药理战略针对炎症通路为心血管疾病的预防和管理(20.- - - - - -22]。一些治疗药物常用在RA的战斗免疫激活和炎症也可能对内皮功能和血管内稳态起到有益的作用。最近的流行病学证据表明,甲氨蝶呤,建立一线疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARD),可能对心血管疾病起到保护作用。本文讨论了细胞因子和炎症的作用在内皮功能障碍的病理生理学和动脉粥样硬化,甲氨蝶呤的药理学,降低心血管风险与它的使用有关,和可用的证据有关的影响这DMARD proatherosclerotic细胞因子和内皮功能。

2。细胞因子、内皮功能障碍和动脉粥样硬化

的内皮细胞在维持血管内稳态中发挥着关键作用和保护血管壁的内生和外生proatherosclerotic侮辱23]。一个关键的角色,在这种情况下,是由一氧化氮(NO),一个内生信使内皮没有合酶合成的酶(以挪士)10]。没有调节几个重要的生理过程,包括动脉和小动脉的血管舒张血管,动脉硬化,波反射,外周血管阻力,血压,和血小板功能(图1)[10]。减少没有合成以挪士已被证明是相关的几乎所有心血管疾病的风险因素(24]。此外,内皮功能障碍的临床措施独立预测心血管发病率和死亡率在几个病人组(25- - - - - -27]。因此,现有的证据表明,内皮功能障碍是一个关键的病理生理介入的事件顺序连接的存在一个或多个心血管危险因素与动脉粥样硬化的发展。此外,内皮功能障碍是有用的在分层心血管事件的风险水平和人口可能代表疗法旨在减轻这种风险的一个重要目标(28]。

大量的细胞因子,低分了体重的一组蛋白质,产生在几个细胞,如内皮细胞、单核细胞、血管平滑肌细胞,发挥关键作用在维持血管内稳态。其中,细胞因子TNF -α、il - 1和il - 6都进行了广泛的调查不仅从病理生理学的观点,而且作为小说心血管治疗靶点治疗(21,22,29日]。两种肿瘤坏死因子-α和il - 1刺激il - 6的合成过程中免疫激活和炎症(30.]。反过来,这引发了一些途径,导致内皮功能障碍,血管炎症和损伤,动脉粥样硬化(31日]。肿瘤坏死因子-细胞的影响αp38增殖和il - 1主要介导的蛋白激酶(p38MAPK) /核转录因子激活b细胞(NF - kappa-light-chain-enhancerκB)通路(32]。相比之下,il - 6的影响蛋白质介导的il - 6受体和信号传感器gp130 [33]。

实验研究表明TNF的有害影响α、il - 1、il - 6在内皮功能,血管内稳态,和心血管风险和保护作用的药理代理人针对这些细胞因子替代血管标记(表1)。

2.1。肿瘤坏死因子-α

治疗与肿瘤坏死因子-内皮细胞α被证明能增加没有合酶的诱导表达形式(间接宾语),同时减少的表达以挪士(内皮本构对碘氧基苯甲醚34]。而以挪士的维护活动提供足够的没有合成几个生理和antatherosclerotic影响的规定,过度没有合成伊诺导致细胞内活性氧的形成与内皮功能障碍的发展,细胞凋亡和血管损伤(35]。毫不奇怪,一些研究也报道,TNF -α大大削弱endothelium-dependent血管舒张,通过活性氧的增加,促进白细胞与内皮的粘附,倾向于内皮细胞凋亡(36- - - - - -38]。此外,肿瘤坏死因子-α抑制酶的活性dimethylarginine dimethylaminohydrolase,顺向内生积累以挪士抑制剂不对称dimethylarginine (ADMA) [39,40]。这种效应是临床相关的高血浆ADMA浓度已被证明独立预测心血管事件的患者在基线(表广泛的心血管风险1)[41,42]。

高血清TNF -α浓度与缺血性中风的风险增加有关和复发性冠状动脉事件的流行病学研究43,44]。肿瘤坏死因子-的关键作用α在介导炎症的不利影响内皮功能障碍和血管内稳态的结果还支持动物和人类的研究调查特定肿瘤坏死因子——的影响α抑制剂。例如,治疗adalimumab显著降低人类白细胞与内皮细胞的粘附和血管细胞粘附的表达molecule-1 (VCAM-1),细胞内粘连molecule-1 (ICAM-1),和E-selectin45]。其他研究已经表明,adalimumab或服用依那西普治疗改善临床措施endothelium-dependent牛皮癣患者的血管扩张,降低血浆ADMA浓度,增加循环内皮祖细胞在RA患者(表1)[46- - - - - -48]。

2.2。il - 1

增加产量的il - 1已被证明诱导内皮细胞白细胞粘附,发挥促凝血的活动,并刺激增长和血管平滑肌细胞的趋化作用,关键步骤在动脉粥样硬化的发病机制49- - - - - -52]。在动物实验中,接触外源性il - 6导致冠状动脉血管痉挛的反应增加药理挑战和内膜增厚(表1)[53]。此外,多种因素与动脉粥样硬化,如胆固醇晶体,atheroprone振荡流,缺氧,和中性粒细胞胞外陷阱,最近发现激活的关键IL-1beta生产NLRP3 inflammasome [22]。

il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)基因的多态性已被证明有重大关联的存在艘船只的冠状动脉疾病,冠状动脉造影评估,缺血性心脏病患者(54]。相反,药物抑制il - 1与anakinra减少了有效的内源性血管收缩剂的浓度endothelin-1和动脉硬化,改善内皮功能的临床措施在RA患者(55]。类似的效果的anakinra endothelium-dependent血管舒张已报告在糖尿病动物模型(表1)[56]。10061年在最近完成的一项随机安慰剂对照试验参与者与前一个心肌梗塞和c反应蛋白浓度≥2 mg / L, canakinumab,单克隆抗体针对IL-1beta,显著降低非致死性心肌梗死的主要终点,非致命的中风,或心血管死亡后平均3.7年的随访。canakinumab研究的三个剂量皮下(50毫克,150毫克和300毫克每三个月),只有150毫克剂量满足指定的多重性调整阈值的统计意义。此外,全因死亡率没有明显差异canakinumab和安慰剂治疗(57]。

2.3。il - 6

il - 6已被证明移植血管紧张素ⅱ1型受体的表达在血管平滑肌细胞,负责血管收缩,细胞凋亡,和促炎效应,削弱endothelium-dependent血管舒张在动物模型(58]。增加血浆il - 6浓度与降低显著相关endothelium-dependent血管舒张在健康受试者(59和高血压患者60)或血胆甾醇过多(61年]。重大血浆il - 6浓度与临床之间的联系增加了动脉硬化的标志一直在报道患者高血压(表1)[62年]。新兴风险因素协作执行的分析也表明,高血浆il - 6浓度预测非致死性心肌梗死的风险和冠状动脉疾病相关死亡,与未来心血管事件的风险增加了25%为每个日志il - 6浓度增加(相对危险度1.25,95%可信区间1.19到1.32)(63年]。

此外,与il - 6受体抑制剂治疗叫endothelium-dependent增加引起血管舒张,和相应的动脉硬化,在RA患者(64年,65年]。在另一项研究中,叫改善内皮功能和氧化应激的标记,减少炎症和血栓形成在RA患者(表1)[66年]。

3所示。甲氨蝶呤药理学

甲氨蝶呤,维生素B叶酸的模拟,是一个管理一线合成DMARD RA和其他自身免疫性疾病,通常是每周进行一次,口头,皮下注射,或肌内剂量范围5 - 25毫克(67年,68年]。值得注意的是,甲氨蝶呤是唯一DMARD展示了重要的生存利益在RA患者(69年- - - - - -71年]。后被运输到细胞质中,通过减少叶酸载体,转化为胞内polyglutamates甲氨蝶呤。polyglutamate形式确保甲氨蝶呤的胞内潴留,每周允许政府尽管相对较短的等离子体消除半衰期(5 - 8小时)(72年]。polyglutamates也调解immunomodulating和甲氨蝶呤的抗炎作用,通过减少嘌呤的合成,嘧啶,通过抑制二氢叶酸还原酶和DNA, thymidylate合成酶,aminoimidazole酰胺核苷酸(爱卡)transformylase (ATIC,图2)[73年- - - - - -75年]。此外,ATIC的抑制导致的衬底爱卡的积累,进而抑制了酶腺苷酸脱氨酶和腺苷酸脱氨酶(AMP),参与腺苷(图的分解代谢2)[75年]。腺苷本身产生显著的抗炎作用,主要通过一个₂和一个₃受体(76年,协调甲氨蝶呤的抗炎作用。在炎症动物模型,甲氨蝶呤被证明能增加爱卡和腺苷浓度和抑制白细胞的积累,在渗出液从carrageenan-inflamed空气袋。管理的腺苷酸脱氨酶部分逆转methotrexate-mediated白细胞减少积累。此外,管理3、7-dimethyl-1-propargylxanthine,一个一个₂受体拮抗剂,但不是8-cyclopentyl-dipropylxanthine, A₁受体拮抗剂,抑制白细胞减少methotrexate-mediated积累(77年]。此外,爱卡和AMP激活5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK) [78年]。AMPK活化保护内皮细胞功能和血管内稳态,通过确保生理没有合成,维持线粒体的结构和功能,防止氧化应激和细胞凋亡79年]。此外,AMPK的作用在抑制血管平滑肌细胞增殖,关键proatherosclerotic事件在自身免疫性风湿病疾病和一般人群中,提出了(80年,81年]。有实验证据表明,AMPK是一个关键的中介的甲氨蝶呤对炎症和内皮功能的影响。在体外研究表明,甲氨蝶呤浓度在0.1和0.5之间μ米,增加AMPK在血管周围脂肪组织细胞磷酸化和AMPK活性。在这些细胞中,棕榈酸的管理,促炎的代理,减少AMPK磷酸化;然而,这些影响是通过预处理与甲氨蝶呤或爱卡显著降低。此外,甲氨蝶呤显著降低NF -的磷酸化κB p65和防止棕榈acid-mediated TNF的表达增加α和il - 6,表明抗炎作用。沉默与AMPKa1/2-specific AMPK siRNA显著减少甲氨蝶呤的抑制效应在棕榈acid-mediated NF -κB p65磷酸化和TNF的表达α和il - 6。预处理与甲氨蝶呤的障碍阻止acetylcholine-induced, endothelium-dependent软脂酸管理后对大鼠主动脉血管舒张。值得注意的是,保护甲氨蝶呤对内皮功能的影响被cotreatment减毒与复合C, AMPK抑制剂(82年]。

4所示。甲氨蝶呤和心血管风险

最近的系统回顾和荟萃分析研究甲氨蝶呤治疗和心血管疾病风险之间的关联。西等人确定66334年观察性研究要么RA患者(9)研究,牛皮癣(1)学习,或多发性关节炎(1)研究报告6235心血管事件。这些研究随访时间的中位数是5.8年。六项研究甲氨蝶呤用户和从来没有用户相比,三个流动与非流动用户相比,和两个发起者与noninitiators相比。心血管终点包括总或致命的心血管疾病(7研究;两项研究也提供了单独的估计心肌梗死和缺血性或出血性中风),心肌梗死(研究)和缺血性中风(1)学习。相结合的评估包括相关研究表明,甲氨蝶呤治疗显著减少心血管事件(相对危险度0.79,95%可信区间0.73到0.87)。评估特定的心血管端点显示类似的效应大小(总体心血管疾病事件:RR 0.76, 95%可信区间0.69到0.84;心肌梗死:相对危险度0.82,95%可信区间0.71到0.96;中风:相对危险度0.70,95%可信区间0.56到0.87)[83年]。在随后的系统回顾和荟萃分析中,Roubille等人发现34研究(28 236525 RA患者的研究,报告5410心血管事件和6研究220209年牛皮癣或银屑病关节炎患者,报告2701心血管事件)。在RA患者的研究中,使用甲氨蝶呤与降低心血管事件的风险(相对危险度0.72,95%可信区间0.57到0.91, )和心肌梗死(相对危险度0.81,95%可信区间0.68到0.86, 相比其他合成DMARDs。尽管没有显著影响中风的风险上的甲氨蝶呤(相对危险度0.78,95%可信区间0.40到1.50)或主要不良心血管事件(相对危险度0.38,95%可信区间0.05到2.84),研究评估这些端点的数量相对较低(一个中风的研究和两个主要心血管不良事件的研究,分别地。)(84年]。因此,观察性研究的结果支持假设甲氨蝶呤展览具体保护心血管作用相比其他DMARDs。

5。甲氨蝶呤和Proatherosclerotic细胞因子

为了审查现有证据直接或间接,由腺苷,爱卡或AMPK活化,甲氨蝶呤对proatherosclerotic细胞因子的影响,进行搜索PubMed文学从开始到2017年6月,使用以下术语:甲氨蝶呤,腺苷,爱卡,AMPK,内皮细胞、炎症、动脉粥样硬化、TNF -α、il - 1和il - 6的分泌。

5.1。肿瘤坏死因子-α

在在体外研究,临床的甲氨蝶呤浓度(2×10⁻⁸M和2×10⁻⁷米)已被证明增加可溶性肿瘤坏死因子受体的释放我从细胞表面(85年]。这种现象能够显著抑制肿瘤坏死因子的促炎效应-α(86年]。腺苷是一种已知的抑制剂的TNF -α通过刺激的表达式₃受体(表2)[87年,88年]。最近的证据表明,甲氨蝶呤刺激AMPK磷酸化和活动,诱发锰超氧化物歧化酶信使rna和蛋白质,并增加cytoprotective基因的表达血红素oxygenase-1 Bcl-2-related蛋白质在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)和动脉内皮细胞(HAECs)。内皮细胞与肿瘤坏死因子-的预处理α不影响methotrexate-mediated upregulation锰超氧化物歧化酶和血红素oxygenase-1 mRNA (89年]。甲氨蝶呤(10⁻⁸米到10⁻⁶米)和/或腺苷治疗也已被证明能够防止TNF -α全身(a)表达ICAM-1和VCAM-1人类脐静脉内皮细胞(HUVEC) [90年)和(b)线粒体质量的降低,膜电位,在内皮细胞和细胞内ATP浓度,通过增加活动以挪士(91年]。此外,腺苷已经证明降低TNF的循环浓度α和il - 6在脓毒症小鼠模型(表2)[92年]。相比之下,甲氨蝶呤治疗浓度,0.1,0.25和0.5μ米,TNF的表达明显增加αreceptor-associated因子1基因的改变(~ 3倍)和肿瘤坏死因子-α受体超家族成员9基因变化)(~ 3倍EA.hy 926个细胞,来源于初级内皮细胞的融合与上皮肿瘤细胞系(93年]。

5.2。il - 1

在一个在体外模型palmitate-induced内皮功能障碍,AICAR-mediated AMPK活化可以显著降低il - 1、il - 6, VCAM-1合成,通过防止激活NLRP3 inflammasome [94年]。同样,药理的AMPK激活阻止VCAM-1 IL-1-induced表达式和雌二醇ICAM-1人工培养的内皮细胞(表中2)[95年]。相比之下,甲氨蝶呤治疗浓度,0.1,0.25和0.5μ米,显著增加il - 1α基因的表达变化(~ 3倍)和il - 1受体1基因的改变(~ 4倍)926年EA.hy细胞(93年]。

5.3。il - 6

在db / db与西方饮食的老鼠,甲氨蝶呤治疗(4毫克/公斤)引起的循环浓度显著降低il - 6和TNF -α。这些影响是显著增加endothelium-dependent血管舒张和减少VCAM-196年]。在另一项研究中,甲氨蝶呤治疗(0.1 - -0.5μ米)显著降低il - 6和TNF的表达α。这些影响是由激活AMPK和相关的改善以挪士活动和endothelium-dependent在大鼠主动脉血管舒张(表2)[82年]。腺苷酸可以防止thrombin-mediated il - 6的表达增加,VCAM-1, ICAM-1, E-selectin HUVECs。这些影响是通过激活腺苷受体的介导的₂(97年]。同样,腺苷抑制、剂量依赖性的方式释放il - 6, VCAM-1,和HUVECs ICAM-1使用il - 1、TNF -α或脂多糖(表2)[98年]。

6。额外的血管腺苷的影响,爱卡,AMPK活化

许多研究表明,腺苷,爱卡,AMPK活化提供有益影响血管内皮功能和血管内稳态,是独立的TNF -α,il - 1、il - 6的分泌。

6.1。腺苷酸积累

有充分的证据表明,腺苷,通过激活的₂和一个_{2 b}受体,降低血压的增加没有合成内皮和直接血管舒张(99年,One hundred.]。研究也证明了中枢神经的存在system-mediated低血压患者通过激活的影响₃受体(101年]。此外,药理的激活_{2 b}受体阻止动脉粥样硬化病变的形成,降低了血浆胆固醇和甘油三酯的浓度,可能通过降低激活转录因子在肝脏固醇调节元件结合蛋白1 (102年,103年]。激活腺苷酸受体似乎也调节葡萄糖体内平衡。然而,这一发现的病理生理和临床相关性尚未确定(表2)[104年]。

6.2。爱卡和激活的5腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)

有越来越多的证据表明,爱卡和或/ AMPK活化刺激内皮中没有合成,增强endothelium-dependent endothelium-independent血管舒张,降低血压,防止血管再狭窄,增加胆固醇流出的能力(105年- - - - - -110年]。此外,AMPK刺激细胞葡萄糖摄取,通过GLUT-1 GLUT-4转运蛋白,糖酵解,通过磷酸化酶的两个亚型6-phoshofructo-2-kinase: fructose-2, 6-biphosphatase,有利影响葡萄糖稳态(111年- - - - - -114年]。也有证据表明,AMPK活化保护内皮细胞的有害影响慢性暴露于高浓度的葡萄糖和脂肪酸,从而降低氧化应激,炎症和内质网压力(表2)[115年,116年]。

7所示。讨论

现有证据的系统评价和荟萃分析的观察性研究风湿性关节炎或其他自身免疫性风湿病患者的疾病状态表明,使用甲氨蝶呤与显著减少心血管发病率和死亡率相比其他DMARDs。此外,相对较少的实验研究表明,甲氨蝶呤施加有益的影响内皮功能和血管内稳态的预防或阻塞的影响等关键proatherosclerotic细胞因子TNF -α、il - 1和il - 6的分泌。报告的影响是通过介导的甲氨蝶呤直接或通过激活腺苷酸受体,爱卡,或AMPK(表2)。等待进一步的在体外和在活的有机体内研究调查的确切机制参与这样的效果,需要考虑许多局限性,当解释可用的数据:(1)在一些研究中使用的剂量的甲氨蝶呤(96年)及其在目标细胞和组织顺向当地浓度明显不同于通常观察到患者的自身免疫性疾病。(2)没有研究评估了细胞内浓度的甲氨蝶呤polyglutamates,作为中介因素的影响药物研究端点。(3)甲氨蝶呤的影响,腺苷,爱卡,或在proatherosclerotic AMPK活化细胞因子并不比其他合成或生物DMARDs。(4)其他的研究中,没有特别调查TNF -α、il - 1和il - 6,表明甲氨蝶呤也可以起到抗增殖作用在人类脐静脉内皮细胞和EA.hy 926个细胞93年,117年,118年],减少没有合成,可能由于四氢生物蝶呤可用性降低,内皮一氧化氮合酶的必要的辅助因子,二次抑制二氢叶酸还原酶(119年]。(5)没有直接的证据表明methotrexate-induced抑制TNF -α、il - 1、il - 6对内皮功能导致持续的有益影响,动脉粥样硬化,动脉结构和功能,并在人类研究心血管疾病的风险。

这些问题在将来的研究中应该占调查甲氨蝶呤在proatherosclerotic细胞因子的影响。特别是,其他DMARDs比较器的使用应有助于确定甲氨蝶呤治疗施加特定antiatherosclerotic效应可能有助于解释它的优越性,在降低心血管风险方面,观察性研究的报道。此外,综合评估proatherosclerotic antiatherosclerotic细胞因子,如转化生长因子-β、il - 10和IL-35 [120年],以及措施的内皮细胞增殖,凋亡,一氧化氮合成,可能会提供额外的机械的见解关于可能的vasculoprotective甲氨蝶呤的影响和潜在的理由将甲氨蝶呤治疗与其他介入策略针对特定细胞因子。在这种情况下,减少心血管炎症试验的结果(CIRT, clinicaltrials.gov标识符NCT01594333),调查的影响,甲氨蝶呤在心肌梗死,中风和心血管死亡患者2型糖尿病或代谢综合征和稳定的冠状动脉疾病,将提供额外的知识关于潜在的心血管风险管理和预防甲氨蝶呤再利用在不同患者群体(121年]。

8。结论

最近的证据来自实验研究表明,甲氨蝶呤,锚药物治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病,可能对内皮功能起到重要的有益作用和血管内稳态目标关键细胞因子调节免疫反应和炎症通路对动脉粥样硬化和血栓形成的发展负责。然而,进一步的研究需要完全建立的角色DMARD antiatherosclerotic和心血管的代理。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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