重要的细胞因子mRNA表达变化后立即开始心肺复苏术

文摘

介绍。本研究的目的是评估直接免疫变化后心肺复苏术(CPR)。信使rna表达水平选择的免疫调节细胞因子在心脏按压心脏骤停(OHCA)幸存者被发现和相关临床参数。方法。OHCA幸存者后与持续的无意识(ROSC)自发循环包括在内。PAXgene全血样品开始心肺复苏后立刻被吸引,随后6 h后,12 h, 24小时、48小时、72 h。tnf,引发、il - 10和IL-1ra mRNA水平被RT-qPCR量化和比较多个器官衰竭,30天的生存,以及低温治疗的感应(TH)。结果。25例(63±15年)为呈现一个特征时间postresuscitation早期的细胞因子。高初始tnf和引发mRNA水平明显降低。IL-1ra mRNA水平显著增加开始后6 h。Nonsurvivors显示显著提高心肺复苏后立即引发mRNA水平。TH诱导显著高于IL-1ra mRNA水平比正常体温。结论。重要的细胞因子mRNA表达变化已经开始心肺复苏后立即检测到。这些表现的变化取决于30天的存活率明显不同。TH似乎减弱促炎的免疫反应的显著增加IL-1ra mRNA水平。这个试验是注册DRKS00012940。

1。介绍

生存的心脏按压心脏骤停(OHCA)后跟一个明显是受到全球缺血再灌注损伤由于自发恢复循环(ROSC)。ischaemia-reperfusion反应引发复杂的免疫途径激活后续系统性炎症免疫反应。这种现象被称为postcardiac逮捕综合症(PCAS)。潜在的病理生理改变是已知的特点是一个基本的失调,赞成和抗炎细胞因子,包括il - 6,引发,tnf, IL-1ra, il - 101]。全身缺血期间和随后的炎症释放已确定影响的严重性PCAS [2,3]。此外,这些细胞因子紊乱的程度似乎与postresuscitation结果(4]。据我们所知,大多数临床研究评价细胞因子变化开始取血样当病人到达医院或获准进入加护病房。本研究的一个主要的兴趣是已经检测早期表现的细胞因子的变化。因此,血液样本被吸引后立即开始心肺复苏的早期临床前设置为了阐明人类免疫系统的功能变化通过调查选定免疫调节基因的mRNA表达谱直接后心脏骤停。本研究进一步相关细胞因子mRNA表达变化与临床结果参数等多器官功能衰竭和30天死亡率。其次,我们评估低温治疗对细胞因子表达谱的影响,低温治疗(TH)对一个hand-been证明有益影响心脏骤停后死亡率(CA) (5- - - - - -12]。然而,数据关于体温过低的影响postresuscitation炎症和PCAS-related细胞因子变化的潜在机制仍冲突(13- - - - - -15]。

2。方法

2.1。研究背景和人口

患者(≥18年)成功复苏与持续的无意识(GCS < OHCA ROSC后8)包括2003年1月至2006年3月批准后地区伦理审查委员会的大学,慕尼黑,德国(决定:282/01)。书面知情同意了从每个病人的近亲和/或心脏骤停后病人恢复意识。这项研究是执行符合赫尔辛基宣言》及其修正案和欧盟良好的临床实践指南。主要排除标准是急性感染、颅内出血、主动脉剥离,或怀孕。送往医院之前的数据对于心脏骤停包括最初的心律,目睹了崩溃,心肺复苏,和时间来收集ROSC根据Utstein指南(16,17]。进一步临床参数和并发症,引起心脏骤停,TH治疗、心原性休克,使用主动脉内球囊泵(IABP)的时间呆在重症监护室(ICU)和为每个病人在医院里都被记录下来。本研究旨在(1)分析tnf的早期mRNA表达谱,引发,il - 10, IL-1ra开始心肺复苏后已经和72 h后成功的心肺复苏术,(2)相关细胞因子水平与临床结果参数,和(3)评估TH细胞因子mRNA表达水平的影响。多器官功能衰竭(财政部)检测使用MOF得分和戈里等人的修改所述Lefering et al。18,19]。财政部评分≥4被猜测为多发性器官衰竭。如果临床数据集是不完整的,从这个subanalysis患者被排除在外。生存被定义为心脏骤停后30天的生存。病人没有生存复苏后的第一个24小时被排除在外。低温治疗(TH)尚未实现复苏指南的样本集合,因此不定期诱导。我们的病人在八个不同的医院接受治疗,一个标准化的协议因此不可用。为了减少异质性,患者回顾性分成两个子组。只有患者根据相同的TH协议包括到体温过低分组中。低体温是通过外部冷却方法(毯子,冰袋)和与常规使用神经肌肉阻断剂有关。目标水平的低体温是尺码°C和保持24小时。

2.2。病人管理

幸存者OHCA都承认在慕尼黑八个重症监护病房。所有患者接受了重症监护治疗根据当前的指导方针包括机械通气、流体替换,抗生素治疗,SIRS /败血症管理,和血管加压的治疗。患者镇静和接收足够的镇痛根据每个ICU的标准。经皮冠状动脉介入在必要时进行。

2.3。血液采样

血液样本被吸引后立即开始心肺复苏术的我们的一个救护车急诊医师(中央救护站/ LMU慕尼黑),随后6、12、24、48和72 h,这项研究的研究者之一。

2.4。RNA提取

血液收集PAXgene管,和总RNA提取使用PAXgene血液RNA工具包(PreAnalytix、Hombrechtikon、瑞士)根据制造商的指示。RNA数量与Nanodrop分光光度计测量nd - 1000(热科学)。

2.5。互补脱氧核糖核酸的合成

8.2的整除μl标准为1μ克与禽成髓细胞瘤virus-reverse反向转录RNA转录酶(AMV-RT)和oligo-p (dT) 15-primer-following制造商的指令(1日链cDNA合成装备,罗氏,曼海姆,德国)。变性后15分钟(Thermocycler 65°C),样本冰5分钟和孵化生产的混合液(11.8μl包括MgCl2 deoxynucleotide-mix, oligo-p (dT) 15-primer, lamv逆转录酶和核糖核酸酶抑制剂)。

2.6。实时定量PCR (RT-qPCR)

在这项研究中执行定量实时PCR。获得的互补脱氧核糖核酸是稀释1:25与水和10μl用于放大。目标基因表达的定量分析是进行实时PCR的LightCycler使用光周期计快速启动DNA主人Sybr绿色我装备根据制造商的指示(罗氏,曼海姆,德国)。标准和引物的设计搜索LC(德国海德堡;光周期计引物组);RT-qPCR是由变性和聚合酶激活10分钟(95°C),放大RT-qPCR产品在45一步PCR循环包括变性(95°C, s) /退火(68°C-58°C,−0.5°C /周期)/扩展(72°C, 16 s)为每一个圆。负控制样本的结果设置为基线水平。结果RT-qPCR标准化这个基线水平,并为/副本μlRNA。特异性扩增产品被融化曲线分析结合琼脂糖凝胶电泳。计算、数据处理和文档的LightCycler分析软件3.39版本(罗氏诊断、德国)使用。

2.7。统计分析

数据统计分析使用方差分析分析(克鲁斯卡尔-沃利斯)和事后邓恩的测试以评估关于时间点的显著差异(0 h (A), 6小时,12小时,24小时,48 h,和72 h)。子组进行测试使用方差分析和事后非参数Mann-Whitney等级和测试。结果被宣布与平均数标准误差平均值(SEM),被认为是显著的 。统计分析了使用SigmaStat(4.0版)/ SigmaPlot(版本11.0)。

3所示。结果

3.1。临床基线特征

25例(63±15年;范围:35 - 90年)从OHCA复苏的人包括(表1)。财政部得分计算在60%检测15例多器官功能衰竭(MOF < 4: ;财政部≥4: )。心脏骤停后幸存60%(幸存者 ;nonsurvivors )。TH诱导后六名病人是一个标准化的协议;七个病人不承认任何一种TH治疗(正常体温: ;体温过低: )。详细的信息关于病人特点,心脏骤停,postresuscitation治疗中描述表2。

3.2。信使rna表达谱的时间进程

基因表达的动态tnf,引发,il - 10, IL-1ra mRNA水平相比后立即ROSC (A)见图1。值给出了/副本μlRNA。

3.3。促炎细胞因子

最初心肺复苏后,tnf mRNA表达表现出很高的水平,随后减少时间与过程中一个重要的最低后24 h (889±335 (a)与257±74(24小时); )。引发mRNA表达水平显示心脏骤停后立即紧随其后的是峰值明显降低12 - 72 h后用最小的水平(1351±489 (a)和71±19(12小时),1351±489 (a)对12±2(24小时),1351±489 (a)和13±3(48小时),和1351±489 (a)和12±3 h (72); )。

3.4。抗炎细胞因子

il - 10 mRNA表达水平显示布鲁氏菌低价值无意义的渐增12 h后,后跟一个无意义的减少。IL-1ra mRNA表达水平在一个低的水平开始CPR,后跟一个显著增加后立即开始后6 h (2629±335 (a)与6940±1055(6小时), 2629±335 (A)和6144±1055(12小时), ,2629±335 (A)和5900±948(48小时); )。

3.5。基因表达水平和临床结果

引发、il - 10和IL-1ra mRNA水平高于来自多个器官衰竭的病人没有暴露的显著差异(图2)。Nonsurvivors表达明显高于引发mRNA水平后立即启动CPR相比幸存者(719±349(幸存者)与2300±1157 (Nonsurvivors); ;图3)。48 h后il - 10 mRNA水平明显升高(23±8(幸存者)与40±13 (nonsurvivors); 16)和72 h(±5(幸存者)与37±9 (nonsurvivors); 在nonsurvivors)。tnf和IL-1ra mRNA水平没有任何明显的两组之间的差异。

3.6。基因表达水平和低温治疗

IL-1ra mRNA表达水平高在所有患者低体温后,48小时后达到显著水平较高(3369±640(正常体温)与9629±2330(低温); )和72 h(3588±1040(正常体温)与10886±2183(低温); 低温组(图)4)。TH显示患者明显高于12 h后il - 10 mRNA水平相比,正常体温组(20±6(正常体温)与48±9(低温); )。tnf和引发mRNA水平没有任何明显的变化。

4所示。讨论

据我们所知,这是第一个研究评估mRNA表达变化开始后立即开始心肺复苏术。通过检测早期mRNA表达支持和抗炎细胞因子的变化,我们可以证明一个特征基因表达心脏骤停后动能。此外,我们可以发现重要的细胞因子改变心脏骤停后直接取决于临床结果。低温治疗导致重大IL1-ra mRNA水平较高患者相比,正常体温。

4.1。感兴趣的介质

一些细胞因子已经被确认在postresuscitation免疫学变化发挥关键作用,因此被选为目前的调查。tnf和interleukin-8放大高潜力的主要系统性反应后ROSC [2,4,20.,21]。白细胞介素- 10”被认为是一个重要的差别PCAS-related抗炎细胞因子控制对这些促炎细胞因子(13]。抗炎IL-1ra postresuscitation研究都集中在发挥il - 1活动的标志(22,23]。

4.2。结果

这次调查的亮点可能证明早期的mRNA表达变化这样脆弱的心肺复苏后患者人群。因此,我们可以表明tnf和心脏骤停后立即引发mRNA水平已经意味深长地高之后,明显降低未来72小时。这些结果证实先前的发现证明快速upregulation ROSC后炎症标记物。在这种背景下,Adrie等人,伊藤等人报告了类似的时间进程的变化tnf,引发他们的军团显示早期细胞因子释放后缺血性事件(20.,24]。然而,在我们的研究相比,两组时才开始观察患者住院/重症监护室。在他们的实验设置,Niemann等人可以检测早期变化表明tnf水平增加ROSC后30分钟内(25]。有关细胞因子释放特点,我们的观察与Adrie等人也记录随后降低tnf和引发后来的三天以下(24]。Bro-Jeppesen等人也发现高初始tnf浓度明显降低紧随其后ROSC(在第一个72小时后3]。在抗炎方面,il - 10表达开始不断在我们的队列而IL-1ra低水平较低的基线水平,显著增加开始ROSC后6 h。总之,细胞因子mRNA表达构成立即的特征时间进程在我们群显示赞成和upregulation差别明显对这些抗炎细胞因子反映两者的共存PCAS。这可能被理解为postresuscitation有机体的企图削弱进步促炎细胞因子介导的炎症通过提高抗炎免疫防御(26]。与众多调查血清或血浆细胞因子变化的研究,这项工作的主要力量是评价mRNA表达的变化。这是基于这个想法改变基因组水平可以提高潜在的免疫功能的理解。据我们所知,仅仅有一些可用的实验研究,评价心脏骤停后信使rna表达水平。Meybohm等人证明了类似upregulation tnf, ICAM-1, IL-1b mRNA水平在大脑组织(14]。相比之下,桃花心木等人解释tnf和- 2 mRNA水平的差别,对这些基因的研究作为一种免疫麻痹心脏骤停后(1]。这两项研究的主要力量是mRNA和蛋白水平的评价。失踪的蛋白质分析可能因此被视为限制我们的工作mRNA水平不一定与蛋白质水平。特别是il - 10是基础转录后的调控过程很有影响后蛋白质含量。这也许可以解释不同数据涉及il - 10表达水平在我们的系列。然而,在研究的一个主要优势基因表达谱的检测早期转录组变化。通过评估这些变化开始在临床环境中,我们可以证明这些基本功能免疫变化已经心脏骤停后立即开始。

4.3。结果

几组阐明PCAS-related细胞因子变化的相关性及临床结果。我们的研究结果与以往研究结果,我们可以发现引发的一个重要upregulation nonsurvivors mRNA水平与心脏骤停后立即幸存者(20.]。这种现象只是检测早期postresuscitation时期的差别之后对这些幸存者和nonsurvivors引发细胞因子表达。同样,tnf显示更高的初始mRNA水平nonsurvivors但没有统计学意义。而促炎的免疫反应心脏骤停后立即开始在我们的研究中,抗炎细胞因子动态开始最低限度暂时延迟证明显著更高的il - 10 mRNA水平后48 h和72 h在nonsurvivors心肺复苏的开始。然而,il - 10 mRNA水平很低在整个观测期间我们的队列。因此,这些结果仍让人怀疑的价值。Peberdy等人最近记录重要IL-1ra更高,il - 6,引发,nonsurvivors il - 10水平和功能差的患者结果类似于我们的研究结果显示高IL-1ra nonsurvivors表达水平(21]。然而,IL-1ra水平并未显示统计学意义大概的小样本大小。关于devolvement多个器官衰竭,两组之间没有统计学意义可以检测到。的趋势,从多个器官衰竭患者表现出更高的mRNA水平的引发,il - 10, IL-1ra。

4.4。低温治疗的影响

通过研究早期心脏骤停后细胞因子的变化,我们可以进一步显示出显著增加抗炎患者TH IL-1ra mRNA水平。同时,促炎tnf mRNA水平降低体温过低组的趋势没有统计学意义。从我们的观点,这些发现可能支持postresuscitation炎症之间的关系参数和诱导体温过低。这种温度效应可能被视为TH有益的影响变弱的促炎细胞因子动态“受伤”通过提高抗炎机制。本研究的主要力量是性常温对照组的研究当尚未实施的指导方针。根据一些研究,低体温是大力提倡减少PCAS-related postresuscitation患者神经功能障碍和改善结果5- - - - - -7]。然而,对增强系统性免疫反应的影响还没有被完全理解,可用的数据仍然是相互矛盾的。Meybohm等人表现出显著减少促炎细胞因子升高的体温过低(14]。他们得出的一个积极影响通过降低细胞凋亡率和促炎细胞因子表达的结果。类似的抑制效应的代表通过减少炎症反应已经说明Yanagawa et al。27]。在他们的研究中,大脑缺血性孵化在33°C显示il - 6水平相比下降36°C。相反,桃花心木等人不能证明任何TH对细胞因子表达的影响1]。关于可用的临床研究,结果和结论广泛不同。薯条等人表现出抑制释放CRP但不是由诱导il - 6 TH (13]。Aibiki等人已经证明降低促炎的免疫反应和改善结果由于TH (28]。相比之下,Bisschops等人得出的结论是,体温过低无法阻止高促炎细胞因子水平(29日]。同样,卡拉威等人并没有发现任何细胞因子变化之间的联系和神经功能恢复后体温过低和得出结论,抑制炎症反应可能不是TH的有益作用的原因(30.]。Bro-Jeppesen等人,在他们的随机对照试验,介质的赞成和抗炎反应没有显著影响TTM 33°C相比36°C (15]。在评估这些相互矛盾的数据,大多数出版物表明体温过低的好处是“锅抑制”ischaemia-induced破坏性的通路。然而,赵等人最近强调的另一个潜在的有效性。他们猜测可能带来有益的影响诱导保护性基因,不仅从流媒体的有害的(31日]。指这,希克斯和他的同事们发现,实验诱导体温过低与不同的应激蛋白表达的变化(8]。关于我们的结果,因此,我们得出这样的结论:TH减少促炎细胞因子mRNA表达所看到的tnf水平较低和大量upregulation IL-1ra表达式,6 - 72 h后变得尤其显著,可能代表一种保护性的抗炎免疫反应。然而,积极影响通过修改抗炎细胞因子的表达谱尚不清楚,因此可能只作为试图解释我们的结果。IL-1ra mRNA水平(比如趋向更高nonsurvivors和MOF患者TH抗炎反应可能不是唯一的原因。由于小样本大小,进一步亚组分析(幸存者与nonsurvivors有或没有TH)是不可能的。

4.5。本研究的局限性

主要的限制我们的工作是小样本大小和异构群体由于具有挑战性的临床设置。我们的急救医生收集第一个血液样本临床后立即启动CPR为了尽早评估细胞因子的变化。之后,患者承认各种镇上医院主要列举了治疗和困难完成所有数据集。的感应不同医院之间存在着显著的差异。为了减少异质性subcohort,只有患者根据同一协议包含在集团导致小的子组。

5。结论

早期postcardiac逮捕区间的特点是一个重要的职业——抗炎细胞因子表达时间进程。Nonsurvivors表达明显高于心脏骤停后立即引发mRNA水平。成功的复苏后,低温治疗是伴随着很大upregulation IL-1ra信使rna可能暗示保护作用的通过提高抗炎postresuscitation免疫防御。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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