文摘

客观的。家族性地中海热(FMF)是一种常染色体隐性疾病由于MEFV基因突变。自幽门螺杆菌感染被认为增加FMF攻击的严重程度和频率,我们评估如果小肠细菌过度生长(SIBO),与释放细菌相关产品,会影响对秋水仙碱FMF患者缺乏对秋水仙碱。方法。我们修订周期热中心数据库检测FMF患者缺乏对秋水仙碱,耐药性的没有一个明确的原因。他们评估SIBO的存在,然后用净化疗法治疗。结果。223 FMF患者中,49个受试者表明秋水仙素抵抗,没有其他已知的秋水仙碱的原因没被发现在25个病人。所有25名患者接受了葡萄糖呼吸试验;20(80%)都是积极的,因此受到SIBO的影响。成功后净化治疗,11例(55%)没有显示FMF攻击在接下来的三个月( ),而其中9显示显著减少攻击的数量比前三个月( )。结论。FMF的根除SIBO提高实验室和临床特征的病人。因此,患者没听见秋水仙碱治疗应该追究SIBO。

1。介绍

家族性地中海热(FMF)是一种罕见的疾病由于MEFV编码基因的突变pyrin,一种蛋白质参与先天免疫反应调节通过交互inflammasome,大分子复杂IL -负责β1生产和释放。MEFV突变导致不平衡flogistic响应的控制。虽然被认为是基因遗传性疾病,家族性地中海热的诊断是完全基于Tel-Hashomer标准,这主要是基于标准的出现高烧和严重的疼痛,淀粉样变,和秋水仙素的有效性和次要标准为复发性发热性攻击,erysipelas-like红斑,相对受到FMF的影响。基因检测可以为诊断的支持,但不是强制性的,而需要的存在两个主要的标准或1大2小标准(1]。

秋水仙素是一种脂溶性生物碱具有约束力β微管蛋白,阻碍其极化与顺向抑制中性粒细胞趋化性,减少粘附分子的表达。它可以防止发热性攻击和FMF-controlling炎症。然而,5 - 10%的FMF病人秋水仙碱nonresponders。这种情况可能是由于伴随疾病(血管炎,炎症性肠病(IBD)) (2,3)或神秘感染作为触发因素减少药物有效性(4,5]。崔等人描述,缺乏pyrin诱发多动症的先天免疫反应对细菌抗原,如脂多糖(LPS) [6]。MEFV-mutated pyrin比野生型更有效pyrin绑定到半胱天冬酶1,因此调节免疫耐受对细菌感染。FMF患者,增加反应性炎症条件如观察细菌感染。事实上,一些作者描述FMF伴随患者的病例幽门螺杆菌(惠普)感染更严重和频繁的发热性攻击。此外,减少热攻击和细胞因子水平已经证明在惠普根除(7,8]。

小肠细菌过度生长(SIBO)是一种状态,其特征是在小肠微生物的增加超过10⁵CFU /毫升(9,10]。可能相关的特殊的解剖和功能状况导致缺陷宿主细菌去除机制。SIBO可以通过变量显示症状,从一个完整的吸收不良综合症,腹胀,消化不良,腹泻,或没有痛苦,这是一种绞痛和修改由食物和疏散的凳子,完全无症状的临床表现。重要的是要强调,尽管可能重叠的临床框架,FMF SIBO是不同的实体;FMF确实是表现为反复发作的高热伴有关节痛、胸和腹部疼痛、浆液性类型,刺伤,连续的。这种疼痛是如此的重要,更容易被与一个阑尾炎而不是疝气疼痛。

由于吸收不良和肠道菌群的改变,SIBO可能促进血液细菌代谢产品的扩散,充当pamp [11,12)和干扰许多药物的生物利用度13]。

因此,我们假设SIBO可能影响响应FMF的秋水仙碱。

2。这项研究的目的

我们评估,通过纵向回顾性研究,SIBO流行在我们colchicine-unresponsive FMF病人一起净化治疗药物反应的影响。

3所示。材料和方法

我们评估周期热中心数据库在1997年和2014年之间识别FMF的患者,根据Tel-Hashomer诊断标准(1,14),人不能够响应秋水仙碱服用适当的药物剂量(0.03毫克/公斤口服)。

我们排除所有定义良好的秋水仙碱抵抗患者(3),由于某些原因如血管炎和其他autoinflammatory综合症。其余患者,我们只登记病人已经评估了SIBO然后去污处理治疗。按常规临床实践,治疗一个月后,病人反复葡萄糖呼吸试验证实成功的去污和根除SIBO的成就。所有患者仍在同一剂量服用秋水仙碱之前使用去污。

在我们的中心,所有FMF患者开始秋水仙碱治疗通常接受后续筛选治疗的第一年每三个月;然后,在响应性,它发生每6或12个月。响应性治疗是由身体和血液检查,评估如下报道。在FMF患者对秋水仙碱,它是不被认为是必要的屏幕SIBO的存在,因为他们是无症状的。

3.1。反应迟钝,秋水仙素的定义

没听见秋水仙碱是由FMF定义攻击复发,与通常的功能发生不止一次在三个月以来的秋水仙碱治疗,在最大剂量为0.03毫克/公斤/天,根据病人的特点(3]。

3.2。葡萄糖呼吸测试

搜索SIBO的存在,一个H2葡萄糖呼吸试验(GBT) 20患者行左(15]。我们验证GBT在标准条件下进行:(我)病人不应该收到了抗生素和/或泻药在月前测试。(2)受试者carbohydrate-restricted晚餐在考试的前一天,快速在接下来的12小时在测试前,为了减少基底H2的排泄和给稳定值。(3)GBT那天,患者冲洗嘴巴和洗必泰20毫升为0.05%。(iv)吸烟和体育锻炼不允许12个小时之前和期间的测试;结束肺泡呼吸样本收集two-bag系统立即之前,每15分钟2小时,之后摄入200毫升水等渗的溶液与50克葡萄糖(16]。

根据文献,GBT时被认为是象征SIBO的存在增加了H2水平基线值> 12件分对基底值(17]。

3.3。疾病活动评价

自当前文学没有验证量表疾病活动接受治疗,我们的PFC在日常医疗实践是指问卷有关的一些主要特征已经被普拉斯et al。18和铁道部等。19),在各自的严重程度得分,为了证明反应程度秋水仙素三个月后开始治疗。特别,我们使用普拉斯等人的分数来评估攻击的数量一个月观察,和铁道部等。年代得分腹部的存在和/或胸疼痛,关节疼痛,攻击严重性,局限在日常生活活动。因为一些主题的问卷主观参数的引用,视觉模拟的规模(血管)是用来确定腹部的严重性,胸,关节疼痛和日常活动的限制程度。

3.4。血液检查

所有患者随访在PFC每三个月进行血液检查,作为目标参数来评估疾病活动状态。尤其是急性期反应物,如红细胞沉降率(ESR)、血清淀粉样蛋白(SAA)和C反应蛋白(CRP),通常是在门诊检查方案,然后分析了Gemelli综合医院实验室根据国际公认的标准方法。

3.5。去污治疗

SIBO阳性患者接受rifaximin 400毫克一天三次连续吃七天,根据科学文献[20.]。它被认为是无用的治疗SIBO阴性患者避免不必要的治疗。

3.6。统计分析

配对样本t以及和NPAR测试和Wilcoxon符号秩检验进行分析的任何变化的临床和实验室特征FMF攻击。

3.7。道德方面

不知情同意是必要的因为匿名回顾性收集数据在常规临床实践和分析根据赫尔辛基宣言的原则。

4所示。结果

在PFC 223 FMF患者随访中,49个科目(M / F: 28/21;平均年龄为31.25±9.35 sd年;范围11-52)导致缺乏对秋水仙碱。24人排除对秋水仙碱抵抗或其他伴随疾病。特别是,14名患者惠普胃感染,2例显示呼吸道感染,1例患有肠道霉菌病,2例有炎症性肠病,2例血管炎(遗传病疾病),1例有陷阱,1边际淋巴瘤患者,1例膀胱肿瘤。

基因型的选择25例记录p。2例M694V纯合子,p。1例M680I纯合子,p。V726A 1例;11是杂合子(p。M680I, p。M694I 2 p。V726A, 2 p.M694V)其中5复杂的杂合子(p.M680I-p。V726A p.M694I-p。R761H p.M694V-p。I692del p.M694V-p。E148Q p.K695R-p.R202Q), 5例导致成为运营商的多态性,和5没有MEFV突变。

4.1。SIBO患病率在秋水仙碱Nonresponders

25例中离开,没有其他已知的原因被发现秋水仙碱反应迟钝。所有患者接受葡萄糖呼吸试验;20(80%)是积极的,因此受SIBO 5(20%)导致负面的。

4.2。去污治疗反应

SIBO阳性患者进行了净化治疗rifaximin剂量400毫克每天三次。一个月以后,葡萄糖呼吸测试结果-在这些患者中,意义完全净化。

4.3。评估疾病活动和秋水仙碱反应

4.3.1。临床特征

20名患者中产生的负面后葡萄糖呼吸试验控制治疗,11例病人(55%)没有任何FMF的攻击在接下来的三个月( ),而其中9显示的数量显著减少攻击相比,前三个月( )(图1)。

每个症状分析,评价血管,认证在腹部明显降低,胸,关节痛和日常生活活动限制净化治疗后( 对所有的声音)(图2)。

减少疾病严重程度在所有的病人显示减少日常生活活动的限制(图2)。

4.3.2。实验室功能

急性期反应物的平均值相比之前净化处理(ESR 34.1±20.8, 21.8±42.2 c反应蛋白)和三个月后,显示明显降低(ESR 8.0±3.2, 2.1±0.3 c反应蛋白)( )(数据3(一个)和3 (b))。减少炎症参数被认为只有最好的控制基本autoinflammatory疾病而不是SIBO的根除,因为它并没有引起高度的系统性炎症标记物,但会导致当地海拔flogistic标记如粪便calprotectin浓度(21]。

5。讨论

考虑FMF罕见但也增加对细菌自然免疫力产品感兴趣,我们决定回顾性验证SIBO影响秋水仙碱反应和临床疾病的严重程度。

在我们的案例中,我们发现了一个更高比例的秋水仙碱比文献中所描述的:由21.9% 5 - 10%。不过,仍没有共识对其定义和没有可用的证据关于这种情况的管理。显示了一些空白的相同定义的秋水仙碱反应迟钝,因为它不关注部分响应能力。的确,没有疾病评价规模有关治疗反应。为了找到一个合适的解决方案,Ben-Chetrit等人建议采用ACR 20的方法,50岁,到70年,以建立秋水仙素有效性评估每年减少FMF攻击/百分比,前后药品监督管理局。作者还明确区分“真正的”和“假”nonresponders基于一些因素的存在导致这样的条件或秋水仙碱的改善公差(22]。

事实上,可能有各种可能的解释的基础秋水仙碱反应迟钝。激光雷达等人在2004年发现的秋水仙素浓度显著减少单核细胞(跨国公司)nonresponders而反应者。据报道,这种差异在第一组少秋水仙碱治疗依从性。出于这个原因,秋水仙碱治疗失败FMF患者与秋水仙碱不足有关跨国公司的浓度。因为这个条件也被观察到的病人完全坚持治疗,这可能进一步无关的基因缺陷可能造成的潜在FMF可能改变药物浓度在跨国公司23]。

秋水仙碱治疗范围不足也可能来自一个受损的药物吸收,当观察到在其他疾病(SIBO24]。事实上,细菌过度生长可能干扰正常的吸附的物质,如碳水化合物,蛋白质,脂肪,维生素;这种情况可能是由于细菌发酵的糖,还由于肠上皮细胞损伤。根据这些考虑,秋水仙素水平剂量的可能性,为更好的理解跨国公司可能是有用的药物没有反应机制。不幸的是,在临床实践中,秋水仙素浓度测定在跨国公司目前没有患者知道他们对治疗的反应成为净化治疗后或更好的药物吸收。

另一方面,跨国公司可能不是秋水仙素生物利用度不足的唯一原因药物没有反应。崔et al。25)报道,pyrin基因突变引起内毒素flogistic反应升高,因为MEFV mutated-pyrin效果低于野生型pyrin在绑定到半胱天冬酶1和抑制,导致toll样受体激活后半胱天冬酶- 1的主要活动,因此,il - 1β对简单的刺激生产与系统性炎症反应。因此,细菌抗原产生或释放来自SIBO可以作为触发因素,增强炎性细胞因子il - 1生产β并保持持久的或神秘的炎症,产生一个FMF表型显然对秋水仙碱(11,26]。我们也认为可能rifaximin抗炎活动的可能性,但我们可以排除这个假说的科学文献,似乎一致认为它不是吸收系统,而是公开其功能仅在地方层面。

之前在我们的系列中,急性期反应物高净化疗法和rifaximin治疗后下降。实际上,所有的病人显示明显减少临床、实验室和其他疾病活动参数,恢复秋水仙碱反应。回顾性研究结果分析的基础上PFC寄存器,即使缺乏对照组,鼓励建立多中心前瞻性研究以建立SIBO患病率在一般人群和FMF人口也证实根除SIBO的角色在FMF差对秋水仙碱的反应。

6。结论

我们可以得出结论,SIBO影响响应秋水仙碱和临床严重程度患者受到FMF的影响。我们可以假设受损的肠道细菌的产品先天免疫过敏症患者肠道菌群可能FMF或节段性回肠炎,强调autoinflammatory疾病的临床表现。第二,我们不能排除SIBO减少秋水仙碱的吸收,可能导致缺乏其有效性。

在本研究的基础上,我们得出这样的结论:患者FMF应该追究一个疑似SIBO如果提出减少或没有响应与秋水仙碱治疗。在我们的研究中,细菌净化恢复响应性药物治疗和改善疾病的临床过程。

此外,这项研究表明,肠道菌群调节FMF的临床表现和秋水仙素有效性。此外,这些结果在卫生经济学方面产生重大影响,因为改善秋水仙素的有效性autoinflammatory疾病患者可以减少更多的昂贵的药物生物制剂的使用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。