的贡献在活的有机体内和Organotypic 3 d模型来理解巨噬细胞和中性粒细胞在银屑病的发病机制中的作用

文摘

牛皮癣,常见的慢性皮肤免疫介导性疾病,是由一个快速角化细胞组织学特征的营业额和分化的缺陷。关键的见解支持认为T细胞并不是唯一的主要演员参与炎症过程。更精确地先天免疫细胞,中性粒细胞和巨噬细胞,提供特定的信号参与发病机制的启动和维护。从动物模型和当前的数据,在较小程度上,三维在体外模型证实了兴趣倾向于其他免疫细胞类型作为一个潜在的新疾病的细胞治疗的目标。虽然这些模型无法模拟出复杂的表型和牛皮癣的所有人类的特征,其发展是必要的和必要的,以便更好地理解互惠的皮肤细胞和先天免疫细胞之间的相互作用,强调当地lesional微环境的重要性。综述,通过使用在活的有机体内和3 d organotypic模型,我们的目标是阐明上皮之间的串扰和免疫组件和讨论分泌炎性分子的角色发展的慢性皮肤疾病。

1。介绍

牛皮癣是一种慢性自身免疫性疾病,影响2 - 3%的世界人口,表现为表皮角化细胞的增生和分化异常(1- - - - - -6]。牛皮癣患者皮肤损伤也表现为淋巴毛细血管的渗透性增加,血流量增加,angioproliferation [7- - - - - -10]。百分之八十的病人患有轻度到中度的疾病,而20%的患者出现中度至重度银屑病,影响超过5%的身体表面积(11]。也知道斑块性银屑病患者炎性疾病的风险增加影响noncutaneous网站,包括银屑病关节炎、心血管疾病和炎症性肠道疾病共同的病理生理机制。这些并发症是多因素疾病,在许多情况下与炎症有关,引起致病机制密切相关的细胞因子调节异常。

PSORS1是牛皮癣寻常的的主要易感位点和谎言在一个大约300 kb的主要组织相容性复合体6号染色体上3 (12- - - - - -14]。几项研究已经表明HLA-Cw6作为主要的PSORS1风险等位基因在候选区域内,连贯与MHC类分子发挥重要作用在CD8的功能⁺T细胞(15,16]。

超过32 PSORS已确定,包含基因参与炎症代谢途径和表皮增殖以及皮肤屏障功能,但没有完全展示了他们参与病理。此外,基因拷贝数的变化可能参与病理。例如,βdefensins,抗菌肽参与先天免疫,是基因的一个很好的例子与牛皮癣有关。8 defensins, hBD-2、hBD-3 hBD-4蛋白质编码,分别由DEFB2 DEFB3,和DEFB4通过促炎与角化细胞刺激白细胞介素8日18日和2017]。八defensin基因连接在两个不同的染色体,染色体20以及染色体8 p23.1。大多数defensin基因编码的8号染色体上p23.1较长基因重复单位,高度可变的拷贝数。一些研究认为牛皮癣和基因副本的数量之间的关系这些defensins [18]。在2012年,一个meta-GWAS(全基因组关联研究),旨在识别SNP(单核苷酸多态性)DNA与临床相关疾病定义(表现型)通过比较每个SNP的等位基因频率之间的一组银屑病患者与健康的病人,确认21单核苷酸多态性,并完成了15个新的单核苷酸多态性(19]。

目前的研究倾向于证明过程是由炎症免疫反应对自身抗原的皮肤,树突细胞、T淋巴细胞,巨噬细胞和中性粒细胞发挥关键作用。抗原递呈细胞,树突状细胞在银屑病病变出现在更大的数字。树突细胞淋巴原产地,如血浆树突细胞,将参与发起病变(20.),认识到自身抗原,导致干扰素-α由这些细胞(分泌21]。这将遵循先天免疫细胞的激活,如中性粒细胞、巨噬细胞、和适应性免疫细胞,如T淋巴细胞。持久的chronicization激活这些细胞会导致银屑病病变,如炎症的恶性循环(2,22,23]。

常驻巨噬细胞和树突细胞是细胞最危险信号的“感应”。激活的巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子,如il - 6和TNF -α趋化因子,而且,如CXCL8(也称为引发),CCL5,处于受控,CXCL2,促进炎症细胞的招聘,如中性粒细胞(24]。可能会引发多个信号,通过互动与他们的受体(s),趋化因子的分泌,从而吸引中性粒细胞炎症。巨噬细胞和中性粒细胞可能充当T lymphocyte-dependent效应器,因为它们是出席的炎症甚至在特定的免疫反应。

因此明显,单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞炎症的早期阶段有一个特定的函数,和他们的角色在推动和维护这种炎症过程中必须阐明银屑病的发病机制。在这里,我们的目标是讨论先天免疫细胞的特定角色,如中性粒细胞和巨噬细胞,在起始和可持续性的慢性炎症性皮肤病,如牛皮癣,通过使用organotypic模型和小鼠模型。这些模型可以更好地了解细胞和分子机制,目的是识别新的潜在治疗靶点。

2。巨噬细胞

单核细胞可以分化成tissue-resident巨噬细胞和树突细胞。巨噬细胞吞噬细胞(25]在真皮内,重要组织内稳态和淋巴细胞的激活和增殖的规定(26]。一些巨噬细胞长期组织居民和发挥重要作用在控制修复(27,28和皮肤组织的再生29日]。炎症巨噬细胞,另一方面,参与先天免疫反应,起到双重作用的免疫系统吞噬细胞和抗原递呈细胞激活T淋巴细胞(图的能力1)。

早在1980年代,一些证据表明银屑病(增加巨噬细胞的活动30.)强调诱导psoriasis-like皮肤病的关键作用。

2010年,Fuentes-Duculan和他的同事观察到的分组人口CD163-positive巨噬细胞被发现主要在银屑病病变。CD163标记,清道夫受体干预消除hemoglobin-haptoglobin复杂,表达了两个表面的成熟组织巨噬细胞和血液单核细胞,是在正常人体皮肤,一个标志更多的同化了所谓的“另类”巨噬细胞或平方米(31日]。然而,CD163-positive巨噬细胞也表达干扰素-γ调节基因(STAT1 CXCL9)和干扰素-γ是一个“1型细胞因子。“这些结果表明巨噬细胞的表型可塑性在应对环境和获得新的属性和标记,同时保留其原始特征。

RFD7等巨噬细胞标记(32],CD68 [33,34],CD107 [35,36],马可[37],Stabilin-1 [38],MS-1 [39,40)通常不同时表示在他们的表面,但他们表达波动根据他们的位置在皮肤隔间。例如,CD68⁺细胞coexpress CD163上网状真皮而他们不colocalize CD163 dermoepidermal结附近。它也表明,在某种程度上这些标记coexpress CD11c髓系树突状细胞的标记,但CD163最弱coexpression CD11c,标签的理想候选,巨噬细胞在银屑病(31日]。lesional斑块的皮肤巨噬细胞可能没有一个表型,M1, M2而是混合,microenvironment-dependent表型,他们可以扮演不同的角色在一个上下文的慢性炎症。

Egawa等人也证明CCR2⁺单核细胞在炎症招募网站有可能获得对il - 4的M2表型,从而发挥抗炎作用[41],而表达CCR2 (MCP-1 / CCL2蛋白受体)的外周单核细胞牛皮癣或特应性皮炎患者比健康的病人增加(42]。它也表明,M1和M2巨噬细胞有能力再极化的Th2细胞因子或Th1淋巴细胞,分别为(43]。

hypomorphic PL / J CD18小鼠模型的特点是减少表达式(2 - 16%的野生型水平)常见的整合蛋白2 (CD11 / CD18)链,白细胞粘附分子所需的信息联系。转基因小鼠一般开发psoriasiform皮肤炎症:红斑、缩放、异常角化细胞增殖和分化,subcorneal微小脓肿,并增加炎症浸润。作者报道,激活皮肤的巨噬细胞的重组MCP-1或有限合伙人仅是不足以产生慢性炎症psoriasis-like观察在活的有机体内在人类皮肤损伤(44]。然而,联合注射重组小鼠MCP-1和TNF -αnonlesional皮肤面积hypomorphic CD18小鼠,分别聚集和激活的巨噬细胞,与cd4阳性T细胞。激活巨噬细胞会分泌更多TNF -α负责持续激活的巨噬细胞,从而导致积极的反馈回路。T细胞、肥大细胞和内皮细胞将直接参与chronicization病变通过TNF -α分泌。最后,损耗皮肤巨噬细胞的小鼠模型通过注入clodronate脂质体(特定损耗的巨噬细胞)和单个细胞因子的中和,TNF -α变弱,皮肤炎症的严重程度,强调了巨噬细胞在银屑病生理病理学的重要性。

一个特定的角化细胞NF -删除κB激酶抑制剂(IKK2)在小鼠体内导致炎症和hyperproliferative皮肤的表型。转基因小鼠的治疗与TNF-neutralizing抗体废除了炎性表型,因此改善了皮肤的表现型。注入clodronate脂质体在小鼠模型恢复早期和晚期的表达角化细胞分化标记和粒细胞和T细胞的数量减少,突出的重要性在积累粒细胞巨噬细胞和T细胞在炎症的皮肤区域(45]。此外,K14-Cre-IKK2^{fl / fl}小鼠模型显示,向上基因编码蛋白的表达受干扰素-γ。干扰素-的存在γ受体可能爆发加速K14-Cre-IKK2 psoriasis-like炎症性皮肤病^{fl / fl}老鼠但不是必不可少的。作者表明,巨噬细胞的迁移lesional皮肤区域及其随后的激活是一个必要的关键特性发展的银屑病炎症。激活巨噬细胞被能够启动和维护psoriasiform皮肤炎症。这些调查也在评论临床研究杂志2006年,克拉克和Kupper [46]。

咪喹莫特的局部应用程序模型(IMQ), 7/8 TLR (toll样受体)受体激动剂广泛应用于小鼠,激活免疫细胞,如巨噬细胞和血浆树突细胞。老鼠表现出增生性皮肤epithelial-squamous表型类似于人类牛皮癣。CX3CR1 Imiquimod-treated老鼠,KO (fractalkine / CX3CL1受体),开发小炎症而WT老鼠。事实上,il - 12的生产、IL-23 IL-17A, il - 22生成时,il - 6、il - 1、TNF -α在这些老鼠,IL-36细胞因子减少。CX3CR1的巨噬细胞^−−/老鼠表达CCR2,与WT老鼠接受IMQ、减毒产生的炎症,在某种程度上,Th1 / Th17淋巴细胞,功能变化(47]。作者假设CCR2可以部分弥补损失的CX3CR1指挥常驻巨噬细胞的迁移。令人惊讶的是,CCR2^−−/老鼠表现出尽管炎性改变招聘单核细胞炎症的恶化,皮肤的网站。CX3CR1^−−/老鼠表达少M1巨噬细胞标记WT老鼠相比,表明M1巨噬细胞数量的减少将有助于减少炎症造成CX3CR1缺乏症。最后,CX3CR1 WT小鼠巨噬细胞的转移^−−/老鼠规范化psoriasiform IMQ引起的炎症类型,强调炎症巨噬细胞在银屑病的规定的重要性。

KC-Tie2-overexpressing小鼠皮肤psoriasiform表型。这些小鼠自发发展人类牛皮癣的特征标志,包括棘皮症(表皮增生),真皮CD4的增加⁺T细胞,渗入表皮CD8⁺T细胞,真皮树突状细胞和巨噬细胞,增加细胞因子和趋化因子的表达与银屑病(IFN -有关γ肿瘤坏死因子-α,il - 1α、il - 6、il - 12、il - 22生成IL-23, IL-17)。抗菌肽,β-defensin, S100A8 / A9也调节hyperproliferative皮肤(48]。

管理clodronate脂质体在皮肤上的转基因导致消除F4/80 KC-Tie2老鼠⁺巨噬细胞,CD11b⁺髓细胞,CD11C⁺树突细胞。根除这些细胞会导致棘皮症的消失,T细胞的数量减少,显著降低生产TNF -αIL-23, il - 1、il - 6和S1008/9,强调髓细胞和细胞因子的重要性在维护病理学(49]。

小鼠模型的使用,尤其是咪喹莫特在老鼠的局部应用,可以模仿的主导地位单核细胞,中性粒细胞,和树突细胞来源于单核细胞在病变早期阶段,后来,中性粒细胞和单核细胞数量的减少和真皮的平行增加巨噬细胞和朗格汉斯细胞(50),然后耗尽。朗格汉斯细胞被发现主要在表皮的尖尖的层。据估计,他们占2 4%的表皮细胞群(51]。来源于骨髓,他们由血液输送到表皮(52]。捕捉外抗原后,他们迁移到淋巴结,将启动一个特定的免疫反应通过展示这些抗原T淋巴细胞。因此,朗格汉斯细胞抗原递呈细胞(52]。同样,在小鼠DKO模型,小君和JunB转录因子被删除,导致psoriasiform类型炎症、朗格汉斯细胞的数量增加(LCs)扩散其次是随后的减少将复制增殖朗格汉斯细胞的存在人类lesional上下文(53]。在这个模型中,作者指出,LCs将发挥免疫调节作用通过增加il - 10的表达和PD-L1。没有LCs,缺乏监管的信号将导致增加了这些老鼠的皮肤炎症。LCs的消耗并没有改变皮肤调节性T细胞的数量,因此排除的可能性的调节性T细胞数量的减少可能会负责病理恶化。此外,遗传损耗在炎症阶段LCs的老鼠用咪喹莫特治疗脓疱的嗜中性粒细胞浸润和扩展增加斑块引起的,建议在银屑病LCs炎症的抗炎作用[50]。

最近,雷特Dantas本人交出密码等人专注于巨噬细胞和T细胞的贡献psoriasiform炎症发展的转基因小鼠模型中的ihTNFtg(强力霉素-(阿霉素)诱导人类TNF-transgenic鼠标线)。在小鼠模型中,作者发现,只有巨噬细胞(M1和M2), Th1和大量Treg在场。虽然消耗巨噬细胞大大减少疾病的发展,Treg损耗增加巨噬细胞的浸润到银屑病炎性领域,导致病理的恶化。过继转移的Treg RAG-1-deficient老鼠,没有成熟的B、T淋巴细胞或免疫活性的老鼠产生相反的效果,衰减的症状。因此,亚将限制移民的巨噬细胞受伤区域,从而减少有害影响组织这些转基因小鼠的巨噬细胞(54]。

IL-35最近,由调节性T细胞,表明银屑病的免疫抑制效应在小鼠模型。事实上,IL-35可能减少巨噬细胞减少的地方渗透皮肤的水平表达的巨噬细胞M1,相反增加M2巨噬细胞。同时,IL-35可能调节促炎CD4的生产⁺T细胞的细胞因子,可能会减少当地Th17细胞淋巴细胞浸润K14-VEGF-A-Tg老鼠和imiquimod-induced牛皮癣的小鼠模型55]。IL-37,表达了在巨噬细胞、上皮细胞和effector-memory细胞,同样证明了免疫抑制作用在K14-VEGF-A转基因小鼠表达下调促炎细胞因子的生产,如CXCL8, il - 6, S100A7 [56]。IL-37充当了负反馈抑制炎症反应,降低IL-37蛋白质合成与特定PBMCs siRNA增加生产多种促炎介质(57)(表1)。

3所示。中性粒细胞

多形核中性粒细胞(中性粒细胞)、白细胞吞噬细胞的特点是一个分段小叶核和胞质颗粒降解酶。循环白细胞和中性粒细胞是最丰富的是第一种细胞参与细菌感染(急性炎症反应58]。这些微生物吞噬细胞摄取和释放活性氧,抗菌肽,蛋白酶,中性粒细胞胞外陷阱59,60]。

中性粒细胞浸润银屑病从真皮内血管病变早期,形成微小脓肿,叫做Munro脓肿在人类中,由于微生物集群的形式积累在增厚和parakeratotic角质层(61年)(图1)。中性粒细胞积聚在皮肤,吸引了梯度的趋化因子,这可能是小诱导分泌细胞因子,如引发,NAP-2, NAP-3;膜脂质衍生物如白三烯和platelet-activating因子(PAF)参谋长;或物质的细菌来源(有限合伙人)62年- - - - - -65年]。

肖恩等人指出,中性粒细胞减少的片状皮肤(烟度)/烟度psoriasis-like病变发展的突变小鼠模型有助于减少表皮厚度、中性粒细胞浸润,表皮微脓肿,CD3-positive T细胞的数量,从而改善psoriasiform皮肤损伤(61年]。

溢出的中性粒细胞被整合素的结合成为可能α_米β₂(CD11b / CD18) ICAM-1 (CD54)内皮细胞。ICAM-1将新创hyperproliferative银屑病角质细胞表面表达,从而导致中性粒细胞迁移表达α_米β₂表皮(61年]。

一些neutrophil-derived T细胞引诱剂,如defensin-1,defensin-2,或者CAP37 / azurocidin [66年),可以解释组织T淋巴细胞数量的减少在活的有机体内损耗在SCID小鼠中性粒细胞。然而,中性粒细胞的涌入到表皮间通过化学引诱物似乎遵循大量淋巴细胞。

此外,中性粒细胞减少的患者中度到重度的广义通过体外循环治疗脓疱性银屑病,选择性地消除骨髓血统白细胞升高导致红皮病减少,脓疱,水肿治疗10周后(67年]。

中性粒细胞代表IL-17[的主要来源68年- - - - - -70年],通过细胞外陷阱的形成[71年),其生产的过程被定义为终极阶段中性粒细胞多形核的激活。的局部应用白三烯B4 (LTB4),发现在高浓度银屑病病变,是一种化学引诱物为中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞和效应T细胞。LTB4诱导迅速涌入多形核细胞的表皮和真皮,紧随其后的是一个单核细胞的渗透69年]。此外,最近的一项研究表明,LTB4受体1 (BLT1)和CXCR2促进了中性粒细胞在银屑病lesional的招聘网站,这些细胞分泌il - 1β,延续银屑病炎症72年)(表1)。

此外,这个中介的释放,IL-17, NETosis放大的积累中性粒细胞(73年通过增加处于受控的表达,CXCL2,引发。IL-17抗菌肽的表达增加β-defensin-2 (HBD-2) S100A7, S100A8 S100A9, LL37-by角化细胞(74年- - - - - -76年]。这些抗菌肽可以刺激免疫细胞浸润,NET-derived DNA-LL37核酸复合物促进干扰素-α血浆树突细胞(分泌21]。干扰素-α和肿瘤坏死因子-α将刺激炎症树突状细胞和巨噬细胞的大量涌入,这将产生细胞因子,包括IL-23和il - 1β在干扰素-的存在γ。

通过中和抗体阻断IL-17A (secukinumab)减少角化过度,棘皮症,和增生,趋化因子的基因表达水平显著降低了来自角质细胞,如处于受控(GRO)和CXCL8(引发),并引发几乎完全消除IL-17-positive表皮中性粒细胞。作者建议IL-17A将间接块的抑制中性粒细胞的涌入由于缺少IL-17A角化细胞反应(70年]。

此外,具体删除的连锁IL-17受体小鼠造成了延迟和衰减的银屑病治疗炎症小鼠咪喹莫特但并没有阻止它的发展。KO小鼠IL-17RA显示延迟和变更现场外围中性粒细胞的伤害。作者推测,il - 6,强烈表达KO小鼠IL-17RA咪喹莫特和治疗,可能扮演一个角色在病理学的发展缺乏IL-17RA [77年]。然而,毫无疑问,补偿机制确保中性粒细胞炎症网站的吸引力没有IL-17RA信号通路。

il - 6的重要性也被证实在小鼠模型中IL-17A和GFP coexpressed角质细胞,导致psoriatic-like病变的形成。堵塞的il - 6信号将会减少这些小鼠的病理通过减少中性粒细胞在表皮微脓肿的形成,减少myeloperoxidase-positive细胞的数量(78年]。

2011年,Garcia-Romo等人报道,网络会产生更大数量的LL37 PMA和干扰素-γ在系统性红斑狼疮79年]。的分泌LL37促进DNA的吸收和认可血浆树突细胞。抗菌肽LL37也在lesional银屑病皮肤,参与细胞的激活先天免疫(80年]。

中性粒细胞参与炎症介质的分泌,包括il - 1α引发,TNF -α和干扰素-γ细胞因子(81年- - - - - -84年]。中性粒细胞和成纤维细胞之间的相互作用可能会增加引发的分泌85年]。此外,白介素,单核细胞表面表达,如表皮中性粒细胞,是银屑病病变中。虽然成纤维细胞分泌il - 12, fibroblast-neutrophil交互移植il - 12的分泌,强调考虑合作的重要性和必要性的不同细胞更好地理解这些交互。此外,白介素提升Th1细胞的生存和生长,以及他们的分化,抑制Th2细胞的形成。

形成neutrophil-containing微小脓肿会依赖IL-1R1。证明imiquimod-induced小鼠模型中,il - 1的信号通过IL-1R1监管本构和诱导趋化因子表达咪喹莫特,参与在活的有机体内招募中性粒细胞。然而,删除IL-1R1没有阻止微小脓肿的形成,这意味着其他细胞因子参与他们的形成86年]。CEACAM-1表达表面角化细胞中发现银屑病病变也会导致中性粒细胞的持久性和底层牛皮癣患者的炎症87年]。

Aldara奶油修改免疫应答通过刺激身体的防御对抗某些类型的皮肤的感情。Aldara局部施用的老鼠缺乏IL-17A IL-17F或il - 22生成大幅减少银屑病的严重程度。然而,γδT细胞数量和天生的RORγt-positive淋巴细胞产生大量的炎性细胞因子,是必要的和足够的银屑病病变斑块形成的小鼠模型。反向RORγt受体激动剂,已经证明了它的有效性,由詹森在小鼠银屑病模型和类风湿性关节炎。Th17细胞分化的封锁导致的减少生产IL-17A的记忆T细胞,减少生产IL-17A和NKT细胞il - 22生成的γδ(88年]。

此外,mannan-activated联合行动,巨噬细胞和T细胞IL-17A引起中性粒细胞的浸润皮肤隔间,导致组织病理学特征(89年]。

IL-17F会诱导的分泌引发的角化细胞,中性粒细胞的浸润到真皮。另一方面,中性粒细胞浸润的阻塞一个anti-IL-8抗体强调的重要性IL-17F /引发轴在银屑病的病理生理学90年]。

最后,治疗与ustekinumab(人类单克隆抗体针对il - 12和IL-23p40)或英夫利昔单抗(单克隆嵌合抗体针对肿瘤坏死因子),用于治疗牛皮癣,牛皮癣患者在严重减少中性粒细胞和单核细胞的活动。CD62L的表达,细胞粘附分子,接受生物治疗的患者中恢复,虽然表情CD11b(也称为整合素αM)和CD66b,另一个粘附分子,治疗后下降。此外,激活CD14的比率^高单核细胞是标准化在接受治疗的病人中91年),再次强调这些免疫细胞在银屑病的重要性。

在活的有机体内模型展示了不同免疫细胞之间的相互关系复杂,但明显的银屑病病变,并提供一个更好的理解的影响细胞对彼此和可能的调节作用的细胞因子和趋化因子的功能邻近细胞在局部微环境(图1)。

4所示。3 d Organotypic皮肤模型

目前,一些organotypic模型强调巨噬细胞和中性粒细胞牛皮癣的重要性,但对这种模式可能会导致我们做出新发现的。

有些型号已经证明了T细胞在银屑病的发病机制中的作用。在1990年代,人类在免疫缺陷小鼠银屑病皮肤移植92年)和注射自体T细胞,从外周血或病变部位,表明只有后者能够维持银屑病移植小鼠的表型(93年]。2010年,为了应对此类模型的局限性,Guerrero-Aspizua等人孤立和皮肤cells-keratinocytes fibroblasts-and银屑病患者外周血和复制皮肤的等价物,生物工程(94年]。这些等价物被移植到免疫缺陷小鼠。作者表明,表皮内的注入激活人体免疫细胞诱发银屑病皮肤病变的形成异种移植模型。作者观察到的结合由Th1细胞和细胞因子分泌的因素来自Th17细胞必不可少的银屑病表型的全面发展,强调T细胞病理学的重要性。

2002年,德尔里奥和他的同事进行的长期随访gene-transferred生物工程人工皮肤基于fibroblast-containing纤维蛋白真皮基质orthotopically移植到小鼠(95年]。这基础的方法,考虑更多的临床相关的和更好的预测模型的药物功效,肯定会识别治疗牛皮癣的新目标。此外,局部应用nanosomes包含siRNAs抑制hBD-2的表达在这样一个小鼠模型提高了皮肤的表型和减少的数量和大小血管真皮车厢(96年]。

建模银屑病炎症免疫组件需要密切关注。一些organotypic 3 d模型,没有免疫成分,试图模仿银屑病炎症。在我们的实验室中,我们已经表明,皮肤等价物从人类银屑病的一代成纤维细胞和角质细胞产生的自组装方法显示牛皮癣的主要特点(97年]。同时,尽管鸡尾酒添加细胞因子(94年,98年- - - - - -One hundred.),或一个单一的蛋白质(101年),模仿牛皮癣银屑病的炎症已经演示了一些组织病理学方面,不太可能所有介质释放的免疫细胞将生成的一些炎性细胞因子。虽然重要,动物模型不能反映牛皮癣的病因或代表人类的复杂性与病理相关。

替代动物实验的发展相当于从人类皮肤细胞生成的三维模型。这些organotypic模型,快速扩张,使它成为可能,通过添加一个或多个皮肤组件,来解剖每个细胞类型的特定角色。相反,当前的模型,通常只有一个免疫成分,不能概括所有的细胞和分子的相互作用发生在活的有机体内由于缺乏其他组件的情况下,当然是重要的病理生理学牛皮癣。此外,删除一个元素(clodronate巨噬细胞的脂质体,例如)很少导致一个完整的表现型的降级,因此这意味着其他选民参与病理发展。

到目前为止,太少在体外三维模型包括的主要细胞成分参与自身免疫性疾病的病理生理学,如牛皮癣或过敏性皮肤炎,目前正在研究进一步了解微环境的作用在维持炎症。组件的调制的影响可溶性和不溶解的因素构成当地lesional微环境可以被代的3 d模型。然而,将免疫细胞整合到皮肤模型的困难,随着复杂性参与三维建模环境充分必要维持细胞生存能力和尊重细胞的结构安排,代表着一个重大的挑战。

2006年,Dezutter-Dambuyant等人优化重建皮肤的发展模式,结合造血祖细胞在一个endothelialized皮肤等效。团队证明,树突细胞前体为朗格汉斯细胞的分化取决于角化细胞细胞的分化状态。在这种情况下,朗格汉斯细胞的分化程序开始只有角质细胞分化。成纤维细胞和角质细胞之间的相互作用在一个三维的皮肤模型还支持自己的差异化的监管和解剖关系密切的细胞(102年]。

树突细胞的封装在一个琼脂糖和纤连蛋白凝胶,成纤维细胞与角质形成细胞直接接触的一层之间的区分和二氯苯处理24小时,可以研究皮肤敏化的细胞间的相互作用和机制(103年]。除了维持生存和水平和垂直迁移,树突细胞维持一个不成熟的表型出现在纤连蛋白的存在,表达高水平的内吞作用的受体,和有一个更大的潜在诱导T细胞激活。

2011年,Bechetoille等人开发了一个真皮的等效模型牛胶原蛋白、壳聚糖、硫酸软骨素、成纤维细胞和真皮巨噬细胞来源于单核细胞(104年]。巨噬细胞,“古典”梭状形态、CD14表达,CD163,和DC-SIGN / CD209标记和产生大量的il - 10有限合伙人,但小肿瘤坏死因子。在LPS刺激免疫反应与膜受体CD14交互和诱导促炎细胞因子的分泌,如肿瘤坏死因子-α、il - 1和il - 6, LPS刺激的巨噬细胞在体外提升他们的抗炎活动模型。

2014年,van den Bogaard等人开发了一个三维健康在体外皮肤替代模型,他们健康同种异体T淋巴细胞注入皮肤隔间。作者证明了T细胞的极化向Th1或Th17表型,然后注入皮肤替代品,诱导的表达与银屑病相关的分子标记,尽管没有增生或观察棘皮症。炎性表型从而开发类似于人类lesional银屑病表型观察斑块(105年]。

在另一个上下文中,它也表明,糖化皮肤的等价物的生成促进了分化的单核细胞的细胞向巨噬细胞和树突状细胞表型。这将是有趣的”来形容这些分化细胞的影响调制的分泌在糖化替代品(106年)(表2)。

5。未来的发展方向

本文的目的是分析免疫细胞的重要性,尤其是白细胞细胞,中性粒细胞和巨噬细胞在银屑病的病理生理学。重点往往是T细胞,然而,其他免疫细胞对淋巴细胞和角化细胞的影响必须更好的特点。每个细胞类型的特定角色必须切割,以更好地理解细胞层次结构建立在牛皮癣。我们还需要开发新的讨论在体外模型与三维微环境和适当的和相关的细胞成分更好地模仿病理学和提高我们对它的理解。除此之外,它还将有利于整合其他类型的免疫细胞,树突状细胞等对人类皮肤的三维模型,考虑到他们的角色在表示对T淋巴细胞抗原。虽然是一个巨大的诱惑,开发一个更完整的模型包括免疫、皮肤,和内皮细胞,以更好地反映演员参与炎症,通常很难知道一个观察到的效果是由于单个细胞类型或结构上关闭细胞之间的相互作用。

复杂的三维模型的开发是一个重要的问题在药理学研究。今天,大多数可用的模型复制只有非常部分在活的有机体内情况,因为他们的架构不考虑组织接口的复杂性和血管灌注。最近,一些公司已经开始开发器官或组织相关工具重复评估药物的药理作用。例如,Organovo,总部设在美国,在2014年首次商业化肝脏模型,包含肝细胞、星状细胞,内皮细胞,印在一个矩阵。这个模型将比2 d文化歧视,可以模拟病人对药物的反应(107年]。是明智的关注这些在体外模型,考虑到道德和金融约束与动物模型的使用。

最近,出现了新的antipsoriatic疗法,如apremilast (Otezla, Celgene公司),磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂,这也是第一个口服抗炎治疗牛皮癣超过20年。PDE4抑制也是一个潜在的系统性硬化症的目标,作为其堵塞减少皮肤纤维化的差别通过对这些profibrotic介质从M2巨噬细胞108年]。

其他的有前景的药物正在进行第三阶段在美国,专门针对磷脂酶A2 (PLA2)的抑制,控制炎症介质的生物合成,白细胞三烯和前列腺素等。其他生物制剂,如服用依那西普(恩利,安进公司),英夫利昔单抗(Remicade, Merck & co .) /詹森生物技术),和adalimumab(抗AbbVie)、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,是更常见的管理,虽然有些副作用常常观察到患者(> 10%):病毒感染、呼吸困难、偏头痛、恶心。自2009年以来,生物制剂对牛皮癣针对白介素,IL-17, IL-23,发挥关键作用的细胞因子在炎症和免疫反应,市场上已授权。Ustekinumab是第一个药物专门设计针对信号通路抑制炎症的细胞因子家族interleukin-12 (il - 12)和interleukin-23 (IL-23)。

另一种治疗方法,封装antipsoriatic代理在纳米粒子109年,110年),目前正在研究,目的是提高疗效,安全性和遵从性的潜在代理。

银屑病研究进展继续导致新的治疗策略,承诺在未来更好的管理这个复杂的疾病。可以肯定的是,发展在体外模型和小鼠模型将有助于改变牛皮癣的护理。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版审查。

作者的贡献

伊莎贝尔Lorthois写的手稿,已更正和修正Daniel Asselineau娜塔莉Seyler,和罗克珊Pouliot。

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