肿瘤浸润调节性T细胞的表型和功能特性

文摘

调节性T (Treg)细胞免疫内稳态维持通过抑制过度的免疫反应。Treg细胞诱导对自我和外国抗原,从而防止自身免疫、过敏,怀孕期间胎儿移植排斥和拒绝。然而,Treg细胞也渗透到肿瘤抑制抗肿瘤免疫反应,从而抑制抗癌治疗。耗尽整个Treg细胞群在体内增强抗癌治疗会产生有害的自身免疫性疾病。因此,了解肿瘤浸润的确切性质Treg细胞有效针对Treg肿瘤细胞至关重要。结果进行综述有关Treg细胞在肿瘤微环境中,特别强调他们的积累,表型和功能属性和目标,增强抗癌治疗的疗效。

1。介绍

调节性T细胞CD4 T细胞(Treg)抑制免疫反应。Treg细胞表达大量的CD25和转录因子Forkhead盒蛋白3(具体)1,2]。Treg细胞维持免疫内稳态通过抑制免疫反应。这些细胞不仅保护组织免受过度免疫反应,而且压制反对自体抗原的免疫反应,无害的环境抗原,抗原从食品和微生物群,怀孕期间胎儿抗原。

Treg细胞抑制免疫反应通过多种机制,包括抗炎细胞因子的分泌,如白介素- 10 (IL),肿瘤生长因子- (TGF)β,IL-35 [3]。此外,Treg细胞表达高水平的IL-2R,消耗2,效应T(苔麸)细胞的生长因子,在周围的环境中。Treg细胞也直接杀死画眉草细胞通过FasL-Fas通路以及granzyme - / perforin-mediated细胞毒性,扰乱画眉草细胞的新陈代谢。此外,Treg细胞可以抑制免疫反应的诱导耐受性树突状细胞(dc) [3]。

两种类型的Treg细胞已确定。Thymus-derived Treg (tTreg)胸腺细胞发育,而periphery-derived Treg (pTreg)细胞分化从天真的CD4 T细胞在外围。

早期的肿瘤细胞被免疫系统细胞;具体来说,CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞(ctl)杀死肿瘤细胞,CD4的帮助下⁺T细胞。肿瘤细胞表达肿瘤相关抗原(taa)、新表达或突变的自体抗原,并认出了被ctl,这种现象被称为“癌症免疫监视。“不断代的癌细胞和删除可以平衡和免疫细胞可以持续很长一段时间。其中一些癌细胞可能最终逃避免疫反应和肆意生长。因此,免疫系统在控制癌症细胞是至关重要的。

Treg细胞渗透肿瘤和肿瘤抑制抗肿瘤免疫反应的抗原CD8 T细胞和CD4 T细胞。因此,Treg细胞可以阻止癌症免疫疗法。因为消耗Treg细胞在整个身体引起暴发性自身免疫,针对肿瘤浸润Treg (TI-Treg)细胞可以增强免疫治疗没有诱导有害的自身免疫性疾病。理解的属性TI-Treg细胞和抑制抗癌治疗的方法是实现这一目标的关键。研究结果进行综述TI-Treg细胞属性及其治疗应用程序(总结在图1)。

2。TI-Treg细胞

癌细胞突变积累在肿瘤发生和收购建立自己的保护环境的能力,称为肿瘤微环境(时差)。时间包含许多类型的细胞,包括癌症细胞,免疫系统细胞,成纤维细胞,,和偶尔的脂肪细胞周围的周4,5]。时间包括CD8 T细胞的免疫细胞、CD4 T细胞,Treg细胞、DCs、巨噬细胞、自然杀伤细胞、B细胞、肥大细胞(4,5]。这些细胞建立一个环境高度免疫抑制,耐受性,缺氧,富含proangiogenic因素。因为Treg细胞免疫抑制特性,Treg细胞的时间通常认为抑制抗肿瘤活性由画眉草细胞和促进肿瘤生长6]。分泌和/或表面分子时间影响肿瘤细胞的生长。免疫抑制细胞因子,如TGF -β由画眉草和il - 10,抑制抗肿瘤免疫介导细胞和促进Treg细胞的活动。

高Treg细胞的数量和低CD8 T细胞Treg细胞比率已发现与不良预后,减少了许多类型的癌症患者的生存,包括卵巢癌(7,8),肺癌9),胰腺导管腺癌(10,11),非霍奇金淋巴瘤(12),胶质母细胞瘤(13)、黑色素瘤和其他恶性肿瘤(14,15]。相比之下,大量的Treg细胞被发现与结肠直肠癌患者预后良好(16),头部和颈部17),和胃18癌症)。一种解释这种差异的Treg细胞,减少炎症可能抑制某些类型的癌症的生长依赖于炎症(19]。炎症发生和发展已被证明导致癌症,肿瘤转换和转移(20.]。替代的解释是,这种差异是由于无法量化异构Treg细胞子集或伴随炎症肿瘤(21]。Treg细胞异质性已被证明在结肠直肠癌22]。

3所示。招聘和扩张Treg细胞的时间

Treg细胞数量的增加优惠的时间可能导致招聘TI-Treg细胞/传统T (Tconv)细胞,增加Treg细胞增殖和/或转换Tconv细胞Treg细胞。

3.1。Treg细胞招聘的时间

优先招聘Treg细胞到时间可能由于趋化因子及其受体之间的相互作用。趋化因子产生的肿瘤,包括CC趋化因子配体22 (CCL22) CCL17,科学家趋化因子配体12 (CXCL12)和CCL28,招募Treg细胞肿瘤(23]。癌症cell-produced CCL22或CCL17吸引CC趋化因子受体4-positive (CCR4⁺)Treg细胞的时间,这似乎是最普遍的Treg肿瘤细胞迁移的机制(7,24]。阻塞CCR4减少瘤内Treg细胞的数量,增强抗肿瘤免疫(25,26]。CCL5 / CCR5轴在Treg细胞招聘中也扮演了重要的角色27,低氧诱导CCL28吸引CCR10被发现⁺Treg细胞在卵巢癌(28]。

3.2。扩张Treg细胞的时间

TI-Treg细胞表现出增强的扩散,高表达的ki - 67,相比之下,Treg细胞从外周血和健康组织(29日]。增加扩散TI-Treg细胞可能与自体抗原的识别和培养环境的时间。高数量的前列腺特异性Treg细胞积聚在前列腺比其他器官,这表明自体抗原的存在可能会触发Treg细胞在肿瘤的扩张30.]。TI-Treg细胞显示高的表面表达CD25(高亲和性受体亚基- 2α),让这些细胞吸收环境中的可用2。这导致的高增殖Treg细胞但抑制Tconv细胞的生长时间。

最近的证据表明,代谢健康相关优惠扩大TI-Treg细胞时间(31日]。因为癌细胞优先从糖酵解获得能量,开心的富含免疫抑制代谢产物(32- - - - - -35]。这些条件抑制画眉草细胞功能,而加强Treg细胞的功能。Treg细胞的分化和功能优先参与脂肪酸氧化和氧化磷酸化36- - - - - -38),以及乳酸的吸收从周围的环境39,40),导致代谢TI-Treg细胞的健康。TI-Treg细胞特异表达一些脂肪酸结合蛋白在乳腺癌中,但不是在Treg细胞在外周血和正常组织(41]。然而,目前尚不清楚是否这些代谢物TI-Treg细胞的扩张。

3.3。Tconv细胞转化为Treg细胞

富含免疫抑制分子身上,包括TGF -β、il - 10和VEGF,表明Tconv细胞转化为Treg细胞通过耐受性的形成抗原递呈细胞(apc)的时间(42- - - - - -44]。Indoleamine2 3-dioxygenase——(IDO)表达装甲运兵车可能诱发Tconv转换通过芳基碳氢化合物Treg细胞受体(45]。Myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)时间也可能促进IDO-dependent地Treg细胞的分化。

然而,目前尚不清楚是否Tconv细胞可以转化为Treg细胞在时间。在小鼠肿瘤模型中,注入MCA-38结肠细胞腺癌导致浓缩neuropilin-1——(Nrp1) pTreg细胞,而4 t1乳腺癌细胞引起Nrp1的浓缩⁺tTreg细胞,这表明tTreg和pTreg细胞可以丰富的时间取决于类型的肿瘤(46]。分析表明,TI-Treg细胞和Tconv细胞有一个很大程度上不重叠的T细胞受体(TCR)曲目和TI-Treg细胞来源于组织Treg细胞在胸腺中生成(30.,47,48),这表明转换并没有发生。还需要进一步的研究来解决这个问题。

4所示。TI-Treg细胞的表型和抑制的机制

4.1。TI-Treg细胞的表型

TI-Treg细胞表现出比Treg高度活化表型细胞在外周血和健康组织(49]。TI-Treg细胞表达大量的不同的标记,包括CD25、细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4),激素性肿瘤坏死因子受体论基因(GITR),编程死亡1 (PD-1),淋巴细胞激活基因3 (LAG-3), T细胞免疫球蛋白和粘蛋白domain-containing-3 (TIM-3 / HAVCR2)和诱导T细胞costimulator(这个理事会)。这些细胞CD44^高、CD62L^低,CCR7^低,表明一个effector-memory表型(50]。TI-Treg细胞有更多比其他Treg细胞免疫抑制活性,可能由于taa刺激。taa来源于自体抗原和绑定更强烈,Treg细胞比画眉草细胞,比苔麸Treg细胞有较高的亲和力识别细胞,导致优惠Treg细胞的激活。

的稳定和抑制功能TI-Treg在肿瘤的生长非常重要。几个因素最近被证明是重要的在维护稳定和抑制活动TI-Treg细胞,无论是积极的还是消极的。TI-Treg细胞的稳定和加强免疫抑制功能的能力被证明涉及Sema4a-Nrp1通路,特别是在肿瘤而不是其他组织(51]。Treg-specific删除Nrp1阻止肿瘤生长被发现在一些癌症动物模型(51]。分子,Sema4a-Nrp1交互抑制一种蛋白激酶磷酸化磷酸酶和tensin同系物(PTEN),导致的核本地化Foxo3a [51]。PI3K对TI-Treg细胞的抑制的活动也很重要。CD8 T细胞活性增强,肿瘤负担减少Treg-specific PI3K p110δ有缺陷的小鼠(52]。Foxo1也被发现是重要的调节Treg激活细胞的生成时间。Treg-specific Akt-insensitive突变小鼠,Foxo1不是压抑,显示出强劲的抗肿瘤活动由于缺乏Treg细胞激活,以及随之而来的瘤内CD8 T细胞(53]。NF -κB:在TI-Treg细胞的抑制的活动也很重要。Treg-specific删除:降低激活Treg-specific标记基因的表达,包括Itgae,Tigit,Klrg1,Il1r2,Tnfsf8,以及抑制肿瘤生长的B16F1黑色素瘤移植模型;然而,这些细胞没有表现出明显的自身免疫表型(54]。Helios TI-Treg细胞也被证明是重要的稳定和抑制的活动(55]。Treg-specific Helios-deficient细胞增强抗肿瘤的活动时间,而系统性Helios-deficient Treg细胞没有。干扰素- Helios-deficient Treg细胞增加γ和肿瘤坏死因子-α表达,表示表型转换。相比之下,TI-Treg细胞活动是由干扰素表达下调γ画眉草细胞产生的时间。Nrp1-deficient Treg细胞产生干扰素-γ的时间,合成干扰素-γ减少Treg细胞的抑制活性不失Foxp3的表达,这种现象称为“Treg细胞脆弱性”(56]。

TI-Treg细胞显示特定的基因表达模式。最近的一项研究比较了基因表达谱的乳房cancer-infiltrating Treg细胞与Treg外周血细胞和正常组织41]。的整体基因表达模式TI-Treg细胞接近正常乳房tissue-resident Treg细胞比外围Treg细胞,这表明肿瘤周围组织Treg细胞基因表达的主要决定因素。TI-Treg细胞表达几个不同的基因,包括编码趋化因子受体CCR8和I型干扰素。类似的方法显示,upregulation Tl-Tregs在人类癌症基因编码的表面标记(57),包括编码几个免疫受体检查站,如IL1R2 PD-L1, PD-L2, CCR8。其中一些基因的表达水平的产品,包括蕾,MAGEH1, CCR8,被发现与不良预后相关。进一步说明和描述TI-Treg-specific基因将有助于精确瞄准这些细胞,在不影响总体Treg细胞活性在身体的其他部位。

4.2。TI-Treg细胞的抑制机制

尽管许多研究已经评估的机制Treg细胞抑制免疫反应在一般情况下,这些细胞的机制所知甚少抑制抗肿瘤免疫。此外,Treg细胞获得不同的免疫调节机制当驻留在不同的外围组织(58]。因此,了解TI-Treg-specific抑制机制发展中治疗癌症的治疗策略是至关重要的在不影响Treg功能。

在许多类型的癌症,包括肝癌、胰腺癌和卵巢癌,TI-Treg细胞分泌抑制抗肿瘤活性的抗炎细胞因子TGF -β和il - 10和移植的表达抑制免疫受体检查站,包括CTLA-4 GITR, TIM-3,这个理事会(7,29日,59- - - - - -64年]。CTLA-4有较高的活动性比CD28 B7.1、B7.2 DCs,从而防止苔麸细胞的激活。TIM-3, LAG-3, PD-1也抑制画眉草和CD8细胞⁺ctl。TI-Treg细胞诱导ctl的疲劳特点是效率低下的释放细胞毒性颗粒的低效应细胞因子的表达,表达coinhibitory受体PD-1和TIM-365年]。这些结果表明TI-Treg细胞使用机制共同Treg细胞,以及优先涉及免疫抑制性受体(66年]。

语言产生重要的肿瘤免疫抑制效应。CTLA-4和DCs之间的相互作用可以诱导IDO的表达,导致免疫抑制代谢物的生产犬尿氨酸(67年]。犬尿氨酸可以支持Treg细胞分化但影响T细胞细胞毒性活动(68年,69年]。语言表达在肿瘤和其它免疫调节细胞的高水平,从而增加时间和犬尿氨酸水平可能增强Treg细胞活性(70年]。

CD39 TI-Treg细胞显示高表达,将ATP转换成AMP, CD73,把AMP腺苷酸(66年]。腺苷是一种强大的抗炎因子,抑制免疫细胞的功能,绑定的腺苷受体2 (₂R)对画眉草细胞,移植细胞内营水平(66年]。腺苷还强化了分化、增殖和抑制Treg细胞活动和MDSCs [66年]。

5。细胞免疫疗法针对TI-Treg

因为Treg细胞抑制抗肿瘤免疫介导CD8和CD4画眉草细胞免疫疗法针对Treg细胞功能在开心的积极追求。方法目标Treg细胞包括Treg细胞的损耗,阻止免疫受体检查站,招募Treg细胞,细胞治疗和抑制细胞因子(66年,71年,72年]。

5.1。消耗Treg细胞

CD25是一个著名的Treg细胞标记。消耗Treg细胞通过瞄准CD25产生了相互矛盾的结果。anti-CD25单克隆抗体daclizumab据报道,有利影响胶质母细胞瘤和乳腺癌患者(73年,74年),但据报道,边际效应在转移性黑色素瘤75年]。同样,IL-2-diphtheria毒素融合蛋白denileukin diftitox患者是有效的肾细胞癌(RCC) [76年),但在转移性黑色素瘤有不利影响77年]。这些相互矛盾的结果可能的原因是这些药物对画眉草细胞的影响,快速的重新Treg细胞在停药,或不承认Treg细胞的免疫治疗后配合denileukin diftitox。最近,表达CD25优先被发现在体内肿瘤(78年]。常用的鼠IgG1-depleting抗体pc - 61不有效地消耗Treg细胞肿瘤,因为它结合抑制FcγRIIb。治疗Fc-optimized anti-CD25抗体(即。,the Fc region of PC-61 was replaced by murine IgG2a andκ恒定区)导致Treg细胞的有效损耗和Teff-to-Treg比率的增加,导致肿瘤回归和增加生存(78年]。

5.2。免疫抑制剂检查站

CTLA-4是免疫受体Treg细胞中高度表达的检查站。免疫检查点受体免疫抑制性受体经常高度表达的时间(79年]。使用免疫抑制剂检查站的基本原理是阻断抑制信号来画眉草细胞,恢复其抗肿瘤活性。免疫抑制剂在临床试验中重要活动检查站的黑色素瘤患者,nonsmall细胞性肺癌(NSCLC),和碾压混凝土80年- - - - - -83年]。近年来,四个免疫抑制剂检查站被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤,非小细胞肺癌,先进的碾压混凝土,与霍奇金淋巴瘤:单克隆抗体针对CTLA-4 (ipilimumab和tremelimumab)和PD-1 (nivolumab和pembrolizumab)。

从力学上看,anti-CTLA-4最初认为防止Treg细胞从DCs拦截costimulatory信号,导致DC-induced画眉草细胞的激活和增殖能力。Ipilimumab tremelimumab诱导显著激活和扩大苔麸CD8 T细胞(84年- - - - - -88年]。ipilimumab最近被证实的影响通过锁定消耗Treg细胞细胞介导细胞毒性(ADCC) [89年]。但是,tremelimumab没有ADCC活性,有着相似的治疗效果,这表明Treg损耗不得ipilimumab的主要机制。

另一个Treg-specific标记GITR TI-Treg也是一个目标细胞。与Treg细胞不同,GITR充当costimulatory画眉草细胞分子,表明癌症治疗的有益影响。在动物模型中,anti-GITR抗体诱导抗肿瘤活性增加画眉草细胞(90年]。综合治疗与anti-GITR anti-CTLA-4抗体诱导抗肿瘤活性增效剂在人类患者(91年]。OX40、肿瘤坏死因子受体家族的成员有一个GITR的作用机制相似;也就是说,anti-OX40抗体刺激画眉草细胞,但抑制Treg细胞。Anti-OX40抗体增强CD8 T细胞介导抗肿瘤免疫力在癌症动物模型92年]。抗体GITR和OX40正在临床试验(93年]。

结合Treg细胞耗竭与免疫抑制剂导致检查站协同效应在Claudin-low乳腺癌动物模型,三阴性乳腺癌的亚型(94年]。Treg细胞耗竭和免疫抑制剂每个检查站对肿瘤的生长几乎没有影响,而他们的结合大大减少肿瘤负荷(94年]。

5.3。阻塞Treg细胞招聘

Treg细胞渗透到肿瘤是他们的活动的先决条件。TI-Treg细胞表达多种趋化因子受体,包括CCR4 CCR5, CCR6, CCR7, CCR10, CXCR3,趋化因子受体CXCR4和有效地应对tumor-derived迁移趋化因子(23,95年,96年]。

CCR4优先表达在TI-Treg细胞而不是画眉草(25),在淋巴瘤CCL17/22-CCR4轴起着重要的作用,在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃和前列腺癌23,95年,96年]。一项针对CCR4单克隆抗体显示有前景的结果,有效地消耗Treg细胞,在体外和临床试验在人类癌症患者(96年,97年]。

CXCR3⁺Treg细胞选择性地积聚在卵巢癌和块之间的交互CXCR3及其配体CXCL9 CXCL10,和CXCL11,从而抑制肿瘤的生长98年]。

5.4。阻断抑制细胞因子

因为时差富含免疫抑制细胞因子,加强TI-Treg细胞的活动,中和这些细胞因子可能重建有效的抗肿瘤免疫。il - 10基因消融或阻断或TGF -β信号导致肿瘤回归(99年- - - - - -102年]。此外,中和IL-35或Treg-specific删除IL-35发现增强抗肿瘤T细胞反应,减少肿瘤的生长在各种小鼠肿瘤模型103年]。有趣的是,IL-35 Treg细胞产生的提升几个抑制性受体的表达,包括PD-1 TIM-3, LAG-3,导致T细胞的疲劳。较高的数字IL-35-expressing Treg细胞存在于肿瘤比脾可以利用肿瘤特异性的封锁Treg细胞功能不影响Treg函数一般(103年]。

6。结论和观点

近年来,肿瘤免疫疗法吸引了太多的关注,因为其特定的目标的能力和减少副作用。针对Treg细胞在癌症治疗是受限于缺乏知识TI-Treg细胞的性质。理解Treg细胞的表型和功能特性是必不可少的有效的和专门针对TI-Treg细胞癌症治疗不影响免疫内稳态。未来的研究应该包括搜索TI-Treg-specific基因在人类癌症和肿瘤进展阐明他们的角色。Treg细胞是异构的,具有不同的功能特性。同样,TI-Treg细胞可能具有不同的功能性质取决于身上,作为肿瘤有不同的环境。Treg细胞可能优先使用有限的抑制机制,最适合他们的环境。癌症特异性抑制机制的研究,包括致病因素,与其他细胞之间的互动时间,及其功能意义,是必要的。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

确认

这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府(NRF - 2017 r1a2b3008621)。

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