文摘
小胶质细胞是中枢神经系统内负责免疫监视。他们应对有害刺激释放炎症介质和安装一个有效的炎症反应。这是紧随其后的是抗炎介质的释放和炎症反应。改变这种微妙的过程可能会导致组织损伤,神经炎症和神经退化。慢性疼痛,如炎症或神经性疼痛,伴有神经免疫激活,神经胶质细胞的作用的启动和维护慢性疼痛一直增加的主题研究在过去的二十年。神经肽是小氨基酸性分子调节神经活动的能力,从而影响体温调节等各种功能,生殖行为,食物和水的摄入量,昼夜节律。神经肽也可以通过调节影响炎症反应和疼痛敏感性神经胶质细胞的活性。过去十年目睹了越来越感兴趣的研究小胶质激活及其调制的神经肽,希望开发新的疗法治疗神经退行性疾病和慢性疼痛。本文总结了当前文学的几个神经肽调节小胶质活动和组织损伤和这种调制可能如何影响人们对疼痛的敏感度。
1。介绍
小胶质细胞是中枢神经系统的居民macrophage-like细胞(中枢神经系统)。他们负责免疫监测和采样的微环境通过他们的许多细胞过程。当面对侮辱或病原体快速响应通过开发一个典型的促炎的程序(称为M1),释放炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF)α白介素- 1 (IL)β白介素,活性氧(ROS),一氧化氮(NO)、前列腺素(后卫),和趋化因子,帮助招募其他免疫细胞区和放大炎症反应中受了伤。一旦处理有害刺激,这是至关重要的,炎症反应是抑制和解决;这是通过积极重定向小胶质表型向另一种免疫调节或后天失活配置文件(称为M2),以释放抗炎细胞因子如转化生长因子- (TGF)β和il - 10的表达Arginase-1 (AG1) [1]。这些免疫调节介质从免疫抑制促炎因子的释放和多发地细胞,促进组织再生,从而促进恢复体内平衡。炎症反应的决议阶段时改变,过度损伤组织可能产生的影响,可能导致细胞死亡和退化。事实上,小胶质促炎的激活已涉及的病理许多神经退行性疾病如帕金森病(PD) (2),阿尔茨海默病(AD) [3)、多发性硬化症(MS)和艾滋病痴呆(4),神经损伤发生由于长期促炎反应,最近,在一些神经精神疾病(5]。因此,小胶质激活的调制是非常重要的上下文中的炎症和中枢神经系统退化性疾病。
在过去的二十年里,越来越多的关注一直带到胶质细胞的作用在慢性疼痛的开发和维护,累积证据表明慢性疼痛可能是神经胶质特异表达活动的结果(6]。介质如促炎细胞因子、趋化因子、铂族元素2,没有生产主要由小胶质细胞和其他nonneuronal细胞神经和免疫系统的已知导致疼痛过敏通过激活疼痛的神经元在中枢神经系统和周围神经系统(pn) [7]。想法一致,形态特征的变化和表达的分子标记的特点一个激活小胶质表型曾被观察到在不同的动物模型的神经损伤和疼痛8),强烈建议反应小胶质细胞可能参与这些病理过程的神经系统。特别是,许多研究证明的核心作用小胶质p38增殖活化蛋白激酶(MAPK)在神经性疼痛的发病机制7]。这在小胶质信号激酶的作用至关重要,因为它可以由多个小胶质激活受体,并调节许多炎症介质的合成与疼痛便利化。此外,p38 MAPK选择性脊髓小胶质细胞激活后脊神经结扎(SNL)和管理p38 MAPK抑制剂明显变弱异常性疼痛(7在痛觉过敏),凸显其作用。神经性疼痛的另一个公认中介microglial-neuron通信传输脑源性神经营养因子(BDNF),诱导和小胶质细胞释放ATP的刺激,并协调阴离子逆转潜力脊髓神经元的去极化转变潜在神经性疼痛(9]。痛觉过敏,进一步强调小胶质细胞的角色管理小胶质抑制剂二甲胺四环素可以减弱疼痛过敏模型中痛苦的便利(10),脊髓损伤(SCI) (11)、烧创伤性疼痛(12],SNL [13),inflammation-evoked痛觉过敏(14),和慢性收缩损伤(CCI) [15),等等。,证据表明小胶质激活的调节器可能用作antinociceptive代理在疼痛管理。
神经肽是小分子氨基酸性主要产生,虽然不完全,神经系统的细胞。通常,他们有能力调节神经活动和可能影响各种各样的中央和周边功能,如温度调节、生殖行为,食物和水的摄入量,昼夜节律(16]。神经肽也主要监管机构的免疫和炎症反应;他们影响人们对疼痛的敏感度,并发挥重要作用在神经发生,表演不仅对神经细胞还在胶质细胞。小胶质细胞表达多种神经肽和神经递质受体调节小胶质功能(17,过去的十年目睹了越来越感兴趣的研究小胶质激活,他们的神经炎症和神经退行性变的作用,他们通过神经肽调制。
在这里,我们审查的角色神经肽在小胶质函数的调制(图1)。我们有选择的神经肽的小胶质细胞表达一种特定的受体(表1),因此这可能直接影响小胶质活动和影响过程,如炎症、神经衰弱,疼痛的敏感度。虽然主要焦点设置小胶质细胞,巨噬细胞是为了获得一些数据讨论这些细胞类型之间的异同。重要的是要记住,小胶质细胞组成一个异质人口,这异质性神经肽也适用于他们的反应能力;使用孤立的小胶质细胞的体外研究表明,只有一小部分的人口实际上对某些神经肽和这一部分可以改变取决于细胞的激活状态(18]。因此,应采取谨慎解释数据时从孤立的小胶质细胞,更重要的是,当比较初级的行为小胶质细胞的周围巨噬细胞或小胶质细胞/巨噬细胞细胞系。
2。POMC-Derived肽
在中枢神经系统,proopiomelanocortin (POMC)基因主要表达在神经元的下丘脑弓状核(ARC)项目进入室旁核、外侧下丘脑、大脑和其他地区如扁桃体、皮质,海马,髓质,中脑,和脊髓19]。通过行动组织激素原转化酶,转译后的处理产生促肾上腺皮质激素(ACTH),α促黑激素(α-MSH),β-MSH,γ-MSH,统称为肾上腺皮质,内源性阿片样物质β脑内啡(β端)。肾上腺皮质系统参与调节的各种功能,比如食物摄入和能量消耗,性行为,外分泌腺分泌,热控制、色素沉着、学习和记忆(20.,21]。这个系统也紧密相连的控制炎症,中央和周边地发挥抗炎行动在免疫系统细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞,以及多发地细胞如黑色素细胞,角质细胞和脂肪细胞[22]。肾上腺皮质还可以调节巨噬细胞分化成组织细胞如破骨细胞、枯否细胞和小胶质细胞23),进一步强调这些神经肽免疫调节器的作用。
尽管长期公认的肾上腺皮质消炎,对直接影响小胶质细胞,是中枢神经系统先天免疫的重要组成部分。此外,大多数研究的影响POMC产品小胶质细胞细胞系而不是使用初级小胶质细胞和关注ACTH和的影响α-MSH,连同几个这些肽合成的类似物,而带来的影响γ-MSH,β-MSH,β研究了端更少。近二十年前,α-MSH证明大脑抑制TNF -的生产α在一个小鼠模型引起的脑部炎症细菌脂多糖(LPS)注入(24]。作者建议α-MSH是通过受体的激活星形胶质细胞和小胶质细胞,肿瘤坏死因子的主要生产商α在大脑。一年后,ACTH、α-MSH,α-MSH COOH-terminal三肽(α- - - - - -)被证明抑制LPS +干扰素(IFN)γ全身的肿瘤坏死因子-α、il - 6和没有释放N9小胶质细胞,最有可能的机制包括营生产(25]。作者也表明小胶质细胞释放α-MSH与LPS刺激+干扰素-γ,从而创建一个自分泌抗炎循环。这一发现放置小胶质细胞群nonneuronal免疫细胞表达POMC mRNA和生产α-MSH作为自身调节的因素,类似于先前在原始264.7小鼠巨噬细胞(26),在人类THP-1 myelomonocytic细胞(27]。随后,α-MSH和α- - - - - -也证明了减少释放肿瘤坏死因子-α并没有和TNF的表达α和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)诱导聚集有关的N9与淀粉样蛋白-细胞β(一个β)和干扰素-γ(28),进一步支持其作为抗炎剂作用。从那时起,肾上腺皮质已被证明是在几个实验模型抗炎和神经保护体内的神经组织损伤,包括脑缺血(29日- - - - - -31日)和创伤性脑损伤神经保护作用α- - - - - -与减少小胶质激活(32),表明当地免疫调节整个神经保护作用的贡献。
肾上腺皮质施加他们的行为通过mcr的五个亚型已经描述到目前为止(MCR1 MCR5)。这些都是G protein-coupled受体(GPCRs)与七个跨膜域,所有积极加上腺苷酸环化酶(AC) [33]。尽管如此,cAMP-independent途径也被证明调解MCR信号(了34])。在大脑中,最丰富的MCR亚型MC3R和中的(35,36]。受体的表达原始264.7中已经检测到细胞(26),人类单核细胞(37),和小鼠巨噬细胞38]。MC3R表达式被发现在小鼠和大鼠巨噬细胞(39,40)和原始264.7细胞(41)和受体的表达,MC3R MC5R中检测出THP-1细胞(27,42]。人类单核细胞表达受体信使rna, MC2R, MC3R, MC5R [43]。中的,然而,似乎没有在小鼠巨噬细胞中表达39264.7)和原始细胞(44]。另一方面,MCR表达式在小胶质细胞还没有彻底检查。林德伯格等人表明,人类小胶质细胞系CHME-3表达MC1 MC3 MC4, MC5受体α-MSH基底在这些细胞il - 6分泌增加45]。作者认为这种影响是由MC3R或者MC5R,自刺,肾上腺皮质系统的内生拮抗剂具有更大的亲和力受体和比其他mcr中的46),没有阻止α-MSH诱导il - 6,而是增强它。与巨噬细胞中描述,我们小组发现在大鼠初级小胶质细胞中的表达,而表达的受体,MC3R, MC5R不是rt - pcr检测到的这些细胞(47]。这些数据表明,一定程度的异质性存在关于MCR表达小胶质细胞和巨噬细胞外围之间当比较初级和转化细胞系统。
生264.7中巨噬细胞ACTH和melanotan II (MTII MC3/4R受体激动剂)诱导快速营积累和p38 MAPK磷酸化但不改变细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2和c-Jun n端激酶(物)磷酸化41]。ACTH和MTII也刺激通过蛋白激酶a - il - 10的生产(PKA -)依赖机制(41]。阵营也被观察到的快速增加N9细胞,提出了调节肾上腺皮质的抗炎作用[25]。在林德伯格CHME3细胞和他的同事们发现PKA没有参与α-MSH-induced释放il - 6,但当α-MSH结合PKA抑制剂,这导致细胞生存能力下降45),这表明特定的触发机制α小胶质细胞-MSH做涉及PKA活动。我们小组发现有Nle4,D-Phe7]-α-MSH (NDP-MSH)合成的模拟α-MSH,诱导显著减少过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR),β蛋白表达,避免ERK1/2抑制,从而表明该激酶的作用在肾上腺皮质信号主要小胶质细胞(47]。
α-MSH显示抑制toll样受体(TLR) 4-induced(但不是TLR2-induced)在巨噬细胞细胞系J774没有生产,它也促进了il - 1受体相关激酶-(伊拉克共和国)米IRAK-1绑定,从而抑制TLR4-dependent应对有限合伙人在近阶段信号级联(48]。NDP-MSH减少TLR4基因表达在大鼠小胶质细胞(49),而α-MSH降低LPS coreceptor CD14表达THP-1-derived巨噬细胞(50]。证据也表明,肾上腺皮质抑制NF -κ活动通过阻止我κB退化和p65核易位(51]。在u - 937年单核细胞的细胞系这些影响似乎由cAMP-PKA通路(51264.7),而在原始细胞抑制NF -κB的α-MSH似乎cAMP-independent机制(52]。认识提高,NDP-MSH阻止LPS-induced p65和:易位细胞核主要培养大鼠小胶质细胞(49]。
的重要性α-MSH维持免疫抑制眼部微环境中被确认很久以前(53]。最近,一项研究表明α-MSH视网膜产生的健康是必要的AG1表达诱导的视网膜小胶质细胞(54]。由于AG1 M2或者激活小胶质细胞和巨噬细胞的标志(1),α-MSH,合作与神经肽Y (NPY)和其他当地的神经肽,可能是负责维护眼部免疫特权由当地或者激活巨噬细胞和小胶质细胞对免疫抑制或耐受性表型(54]。同样,我们小组研究了NDP-MSH对鼠小胶质细胞的影响,发现它诱发释放抗炎细胞因子il - 10和表达的PPAR -γ(47AG1]和[49),所有标记替代激活(1),以进一步加强这种神经肽的作用在促进另一种小胶质细胞激活程序。
吞噬作用的碎片、病原体或凋亡细胞是炎症的resolutory阶段的一个重要组成部分。它通常被认为是一个有益的现象及其蚀变与自身免疫性疾病和神经退行性疾病75年]。然而,吞噬作用也可以激活呼吸爆发和增加活性氧的生成,这可能会导致神经毒性(75年]。事实上,古典M1(由干扰素-γ)和替代M2(由il - 4和IL-13)小胶质激活模式被发现诱导凋亡细胞的吞噬作用和纯化的髓鞘,分别为(76年,77年]。在初选小鼠巨噬细胞,MCR兴奋剂AP124促进酵母聚糖颗粒的吞噬作用和凋亡中性粒细胞的作用主要是通过MC3R [78年]。然而,治疗264.7原始细胞α-MSH减少凋亡细胞的吞噬作用[79年),大肠杆菌bioparticles,当结合NPY也减少了革兰氏阳性bioparticles吞噬作用[80年]。我们小组发现,治疗主要鼠小胶质细胞与NDP-MSH并不影响基底或LPS-induced乳胶颗粒的吞噬作用;然而,NDP-MSH抑制TLR2受体激动剂Pam引发的吞噬作用3埋头4小胶质细胞(49]。很明显,神经肽的影响等吞噬作用是高度依赖变量涉及的细胞类型,刺激,研究吞噬作用(即系统的选择。乳胶珠子,调理和unopsonized bioparticles,凋亡细胞)。
证据表明,痛觉过敏和POMC-derived肽发挥重要作用,在脊髓水平肾上腺皮质和阿片系统交互和相互合作的疼痛感的说法,在MCR激活似乎通常增加疼痛的敏感性而阿片受体的激活β端产生镇痛(81年]。POMC表达式,β端、ACTHα-MSH,内生拮抗剂Agouti-Related蛋白质(AgRP),和中的涉及的地区发现了脊髓痛觉过敏,凸显出该系统的作用在疼痛的传输82年- - - - - -85年]。认识提高,多项研究表明,拮抗肾上腺皮质系统减少神经性疼痛(86年- - - - - -88年),防止吗啡戒断痛觉过敏(89年]。它已经建立脊髓小胶质细胞扮演着重要的角色在神经性疼痛通过释放介质,激活疼痛的神经细胞(90年]。然而,他们也可以的β端和释放它,以应对不同的刺激,如-促激素(CRH)或去甲肾上腺素刺激91年),glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体激活(92年]。感应的β端通过GLP-1受体激动剂被发现由p38 MAPK-dependent机制在脊髓背角小胶质细胞(93年]。小胶质β端,反过来,介导glp - 1在疼痛过敏状态通过激活antinociceptive影响阿片受体位于神经元(92年]。此外,β端(和其他阿片受体配体)可能对小胶质细胞直接作用,虽然不知道直接的影响β端在这些细胞。阿片受体的发现到目前为止,小胶质细胞表达μ- - -κ受体,但不是δ受体,和一个额外阿片receptor-independent途径也可能存在内源性阿片受体配体(17,55- - - - - -57]。然而,GLP-1受体的激活/β端路径不抑制促炎细胞因子刺激小胶质细胞培养生产有限合伙人(94年]。相反,β端可以直接提高基底和gp - 120诱导肿瘤坏死因子-α,il - 1β,il - 6在大脑血管周的小胶质细胞,它也增强了复制人类免疫缺陷病毒(HIV)的影响,被阿片受体拮抗剂(95年]。想法一致,长期治疗吗啡诱导小胶质激活和upregulation等促炎细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β在大鼠脊髓背角96年,97年]。因为这些炎症介质可能反过来激活脊髓疼痛的神经细胞,提高疼痛敏感性[7),阿片类药物对小胶质细胞的直接影响可能部分占宽容长期阿片类药物治疗的发展。支持这个观点的证据表明发展的宽容是由激活的小胶质p38 MAPK [98年)与小胶质抑制剂二甲胺四环素治疗预防吗啡耐受(99年]。
3所示。NPY
NPY 36-amino酸性神经肽来自其前体pre-pro-NPY。它属于胰多肽和肽YY的家庭(PYY组)和胰多肽(PP),广泛分布在中枢神经系统和pn。NPY的生理功能是多种多样的,包括血压、调节昼夜节律,摄食行为,焦虑,和记忆One hundred.]。
在哺乳动物中,五个描述了Y的亚型受体(Y1R, Y2R, Y4R, Y5R, Y6R Y)。1R, Y2R, Y5R是优惠NPY受体和肽yy, Y4R结合PP, Y6R是一个假基因在人类已经迷失在大鼠(了101年])。他们都是GPCRs的主要信号通路包括耦合蛋白质和抑制营地生产,尽管其他可能的信号通路包括细胞内钙动员、调制的Ca2 +和K+通道电导激活PKC、PKA、磷脂酶A2 (PL), MAPKs, guanylyl酸环化酶,磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) [102年]。
NPY的表达和Y1R, Y2R, Y5R中已经检测到N9鼠小胶质细胞(58]。在这些细胞中,基因和蛋白质表达的NPY和Y1R与有限合伙人增加治疗(58),这表明神经肽可能监管功能LPS-induced小胶质激活。按照提出的抗炎作用,NPY抑制LPS-induced伊诺表情,没有,il - 1β释放,它还能抑制il - 1β全身的细胞活性,伊诺表情,没有生产,NF -κB在N9细胞激活(58,103年]。NPY N9小胶质细胞免受甲基苯丙胺(冰毒)诱导细胞凋亡机制部分依赖于Y2R和独立于Y1R, Y2R受体激动剂减少小胶质CD11b免疫反应性与冰毒海马孵化organotypic文化,从而提出通过Y NPY的保护作用2R METH-induced小胶质功能障碍(104年]。炎性细胞因子释放的神经胶质细胞,提出了协调当地神经元兴奋性增加和凋亡死于癫痫的实验模型105年]。认识提高,从LPS-treated鼠小胶质细胞条件培养基(il - 1的水平升高β和肿瘤坏死因子-α)增加神经元NMDA电流,当过度可能导致excitotoxic神经损伤(106年]。在相同的研究中,小胶质细胞的cotreatment有限合伙人+ NPY防止LPS-induced il - 1的增加β和肿瘤坏死因子-α通过一个机制涉及生产Y1r .此外,小胶质LPS-conditioned NMDA当前媒介的影响时没有被观察到神经元与介质从有限合伙人+孵化NPY cotreated小胶质细胞,这表明NPY对小胶质细胞的抗炎效果可能反过来神经通过防止NMDA受体hyperactivation [106年]。
NPY似乎扮演着特殊的角色在视网膜生理102年]。它是表达在不同的视网膜神经元和神经胶质细胞,包括小胶质细胞(107年]。NPY受体Y1R和Y2R还在视网膜小胶质细胞中表达59),暗示可能的调节作用神经肽在视网膜炎症性障碍。此外,它已建议NPY发布的眼后房,主要是从视网膜色素上皮细胞促进(在合作α-MSH)骨髓的发展在视网膜小胶质细胞和巨噬细胞迁移抑制细胞样的特征(54]。此外,NPY调节职业吞噬细胞吞噬作用和抗原递呈细胞108年]。264.7原始细胞,NPY抑制吞噬unopsonized bioparticles,吞噬溶酶体激活,Fc受体介导代ROS (80年]。小胶质细胞的治疗与NPY抑制LPS-induced肌动蛋白细胞骨架重组和调理吞噬作用乳胶珠子代理通过Y1R (109年]。也能减少有限合伙人NPY和il - 1β全身的Fc受体表达和防止激活p38 MAPK和HSP27由有限合伙人的N9细胞(109年]。NPY对小胶质细胞和采取行动的能力负调节吞噬作用进一步支持这种神经肽(连同一个角色α-MSH)维护immune-privileged眼部微环境。
NPY系统是一个关键的元素在疼痛调制。证据表明,鞘内NPY管理减少行为的迹象炎症和神经性疼痛,行动在脊髓Y1R和Y2R (110年,111年]。考虑到NPY减少小胶质促炎的激活,这将是有趣的研究小胶质细胞的潜在作用的介质NPY镇痛效果,一个地区,据我们所知,尚未解决。
4所示。贵宾,PACAP
——血管活性肠肽(VIP)是一个28-amino酸在肠道中提取多肽在1970年发现,能够诱导血管舒张(112年]。贵宾是一种免疫调节神经肽产生的神经元,内分泌、免疫细胞,广泛分布在中枢神经系统和pn,心里还发现,肺、甲状腺、肾脏,尿和胃肠道,生殖器官和免疫系统113年]。VIP结构相关肽和激素的分泌素/胰高糖素的家人,分享70%的序列的身份与神经肽垂体腺苷酸cyclase-activating多肽(PACAP) [114年]。前体分子pre-pro-VIP是加工成成熟的贵宾和相关肽c端甲硫氨酸酰胺(榜单)在人类与氨基端组氨酸肽c端异亮氨酸酰胺(φ)在其他哺乳动物物种115年]。
PACAP近二十年后被发现38-amino酸下丘脑神经肽,刺激垂体细胞交流活动,增加营水平(116年]。PACAP-38包含一个内部裂解位点的序列导致27-amino酸片段对应PACAP-38的氨基端部分,称为PACAP-27也能够诱导垂体细胞(交流活动117年]。在中枢神经系统中,主要形式是PACAP-38,主要表达在下丘脑也广泛分布在几个extrahypothalamic地区。在外围,PACAP-38也是主要形式和被发现在许多器官和组织,包括免疫系统(117年]。
PACAP发现后,发现VIP和PACAP作为同一受体的内源性配体,这是三个heterotrimeric GPCRs: PAC1, VPAC1(或VIPR1),和VPAC2(或VIPR2),每一个都有不同的表达模式。PAC1 PACAP比贵宾有更大的亲和力,而VPAC1和VPAC2可以绑定PACAP和VIP可比亲和力(118年]。PAC1最高的表达在中枢神经系统,特别是在丘脑、下丘脑、海马、嗅球和小脑。VPAC1也广泛分布在中枢神经系统,特别是大脑皮层和海马,在几个周边器官(118年]。VPAC2表达式中已经检测到丘脑,视交叉上核,海马体,脑干,背根神经节,和一些外围组织平滑肌等心血管、消化道和生殖系统(118年]。与Gs和激活这些受体结合,主要是交流和PKA,尽管VPAC / PAC1激活也被报道激活或抑制其他几个信号通路(119年,120年]。
贵宾,PACAP证明是神经组织损伤的神经保护在各种模型(121年]。因为小胶质细胞是中枢神经系统的炎症介质的主要来源,有人建议,贵宾和PACAP可能发挥其保护作用的代理直接在小胶质细胞microglia-deactivating因素。表达VPAC1和PAC1(但不是VPAC2)在大鼠小胶质细胞检测,这些受体调节VIP和PACAP LPS-induced抑制TNF -α生产cAMP-dependent的方式(60]。同样,戴尔嘎多和同事们发现的表达VPAC1 PAC1,但不是VPAC2鼠小胶质细胞、VIP和PACAP抑制LPS-stimulated生产科学家趋化因子macrophage-inflammatory蛋白质——(MIP) 2和KC,和CC趋化因子MIP-1α,MIP-1β巨噬细胞化学引诱物肽1 (MCP),和咆哮,抑制外周白细胞趋化现象的活动(61年]。VIP和PACAP也防止生产LPS-induced TNF -α,il - 1β,il - 6,没有在鼠小胶质细胞(122年]。这些影响是通过激活获得VPAC1,诱导营地生产和抑制NF -κB (61年,122年]。VIP的机制和PACAP抑制NF -κB在激活小胶质细胞包括减少p65绑定到共激活剂CREB-binding蛋白质(CBP)和并行的刺激分子磷酸化,从而促进/ CBP复杂分子形成代替p65 / CBP交互(123年),最终导致减少转录经典的促炎NF -κB-regulated基因。VIP抑制环氧酶- 2 (COX)表达和铂族元素2在有限合伙人和有限合伙人+干扰素生产γ治疗鼠小胶质细胞(124年]。激活VPAC1-cAMP信号通过贵宾和PACAP还发现抑制MEKK1 / MEK4 /物途径和随后的绑定的转录因子AP-1 LPS-stimulated小胶质细胞(125年]。PACAP也显示,以防止LPS-induced BV-2小胶质激活诱导营地生产和抑制p38 MAPK信号通路(126年]。这种神经肽也减小胶质低氧诱导肿瘤坏死因子-α,进气阀打开,没有生产和p38 MAPK激活和阻止神经元死亡引起小胶质神经毒性(127年]。干扰素-γ治疗小胶质细胞激活的VPAC1 VIP和PACAP抑制干扰素的表达γ诱导蛋白- 10 (IP),进气阀打开,CD40通过抑制干扰素-γ全身JAK1-2 / STAT1途径[128年]。另一项研究表明,PACAP VIP mRNA表达下调和表面蛋白的表达costimulatory分子CD40和B7-2激活小胶质细胞。在这项研究中,CD40 PACAP的效果是由VPAC1激活,至少部分由PACAP-induced il - 10 (129年]。总之,证据显示强大的抗炎和免疫抑制作用的贵宾和PACAP小胶质细胞,主要通过VPAC1 PAC1激活。
整合与这些神经保护和抗炎行动,VIP或PACAP治疗保护小鼠免受致命的内毒素,保护作用被归因于endotoxin-induced抑制TNF -α和il - 6生产(130年]。除了抑制炎性介质、VIP和PACAP被发现LPS-treated巨噬细胞il - 10产量迅速增加,主要通过激活VPAC1,海拔营地和CRE绑定活动增加131年),贵宾的刺激效应和PACAP il - 10生产也是LPS-treated老鼠的体内观察(131年]。
最近的一项研究表明,内生PACAP可能神经发作期间通过作用于小胶质细胞和诱导极化转向另一种M2表型(132年]。VIP和PACAP也起到有益作用在几个体外和体内的神经炎症和神经退行性变的模型。VIP治疗预防机械诱导大脑精神损伤的一些特性,如小胶质激活、促炎细胞因子分泌,白细胞浸润,神经退化133年]。在大脑局部缺血模型,延迟intracerebroventricular交付PACAP-producing干细胞促进快速和稳定的功能恢复与减少炎症反应和AG1数量的增加+小胶质细胞,进一步支持角色的PACAP极化小胶质细胞对M2神经保护表型(134年]。在缺血性损伤的体外模型由氧气和葡萄糖剥夺(OGD)和再氧化,预处理与PACAP缓解BV-2细胞缺氧损伤的预防TLR4 / MyD88 / NF -κB信号和减少促炎细胞因子水平和BV-2凋亡[135年]。在青光眼的视网膜损伤的小鼠模型intravitreal NMDA注入,PACAP-38阻止NMDA-induced神经节细胞层细胞死亡,包括视网膜神经节细胞和Iba1+,大概是通过一种机制依赖于细胞il - 10释放由视网膜小胶质细胞/巨噬细胞(136年]。PACAP也增加了mRNA水平的抗炎介质TGF -β和il - 10部分与Iba1+细胞和CD11b+细胞,提供额外的证据PACAP诱导获得性失活在小胶质细胞/巨噬细胞。
德尔珈朵和她的同事发现,VIP抑制β全身的小胶质激活,TNF -的生产α,il - 1β没有,激活NADPH-oxidase,减少纤维引起的神经细胞死亡在小鼠neuron-microglia cocultures [137年]。这些影响被VPAC1-cAMP-PKA介导的信号通路抑制p38, ERK1/2, NF -κB信号级联(137年]。贵宾也抑制TNF -α也没有生产在鼠标主要刺激小胶质细胞β42+低剂量干扰素-γ,促进了小胶质的吞噬作用通过PKC-dependent机制,减少一个β存款在转基因PS1 /应用小鼠海马,广告的模型(138年),这表明VIP的保护作用的广告通过调制小胶质功能。
PACAP-38显示抑制NADPH氧化酶活性和小胶质细胞的活性氧产量。这种机制似乎是参与PACAP-induced神经保护和不是由经典VPAC或PAC1受体(139年]。这种效应在PD尤为重要,因为在黑质多巴胺能神经元极易氧化应激(140年]。在小鼠神经毒素1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),PD模型、管理的VIP黑质抑制小胶质细胞毒性介质的激活和表达TNF -α,il - 1β,进气阀打开,NADPH-oxidase和减少黑神经纤维损失和同侧黑质致密部多巴胺能神经元变性的(141年]。PACAP和VPAC1激动剂(但不是VPAC2受体激动剂)也阻止MPTP-induced小胶质激活和多巴胺能神经元变性能力类似于贵宾,这表明这些神经肽的保护措施主要是由VPAC1 PD的在这个模型141年]。
PACAP治疗显示,小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的有利影响)(实验性自身免疫性脑脊髓炎,推迟发病的疾病和降低其严重性142年]。PACAP的保护作用是认为,至少在某种程度上,它能够抑制促炎介质的生产如TNF -α,il - 1β,il - 12在小胶质细胞和巨噬细胞,减少抗原递呈疗效和Th1细胞分化[142年]。
VIP和PACAP已经很大程度上与神经性疼痛(143年]。在鼠模型引起的神经性疼痛CCI,封锁VPAC2减毒CCI-induced磷酸化p38和ERK1/2 MAPK在脊髓和行为反应敏感。相反,受体激动剂刺激VPAC2天真的大鼠脊髓p38的激活增加和ERK1/2和热痛觉过敏(144年]。此外,鞘内的胶质抑制剂propentofylline减少热痛觉过敏和机械触诱发痛CCI老鼠也减少MAPK激活CCI老鼠和天真的老鼠与VPAC2受体激动剂治疗,表明胶质细胞参与神经创伤性敏感(144年]。众所周知,星形胶质细胞表达VPAC2 (VPAC1和PAC1) [145年],VPAC2信使rna被显示在LPS诱导治疗小鼠腹腔巨噬细胞(146年],THP-1细胞[147年264.7),和原始细胞(148年]。然而,表达VPAC2尚未检测到小胶质细胞,休息或有限合伙人治疗后(60,61年]。总之,证据牵连到VPAC2-induced MAPK在脊髓神经胶质细胞活化机制导致慢性疼痛敏感,虽然具体的参与小胶质细胞尚未确定。
5。生长激素抑制素
循环肽生长抑素(SST)是一种由神经内分泌,炎症和免疫细胞,通常作为抑制剂的分泌和增生性反应各种广泛分布的靶细胞。海温合成的前体preprosomatostatin (preproSST),收益率在哺乳动物两种生物活性形式称为SST-14和SST-28。SST受体GPCRs五国的亚型(sst1 sst5)克隆。五个共同受体信号通路,如AC和阵营的形成,抑制酪氨酸磷酸酶磷酸化的感应,调制的MAPKs通过G-protein-dependent机制(149年]。
在鼠主要培养小胶质细胞,存在sst2 mRNA, sst3, sst4已经证明(62年]。受体功能活跃,因为SST-14影响小胶质蛋白磷酸化和抑制小胶质细胞增殖引起的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)和IL-362年]。免疫反应性,sst2 sst3, sst4 BV-2后来发现,N9、海温诱导迁移和鼠标主要小胶质细胞,在BV-2 N9细胞(63年]。激活sst2、sst3 sst4在新生儿鼠小胶质细胞抑制LPS-induced铂族元素2生产(150年),这表明海温在小胶质细胞的抗炎作用。然而,在皮质鼠小胶质细胞文化进行的一项研究显示没有海温在基底或il - 1的影响β全身的铂族元素2合成(151年),结果的差异归因于不同的实验设置和使用的类型的炎症刺激。
风场刺激的表达insulin-degrading-enzyme (IDE),一个细胞外蛋白酶参与β退化,BV-2和鼠小胶质细胞(152年]。另一项研究表明,海温存在剂量依赖的相关性BV-2吞噬,N9,主要鼠小胶质细胞,支持保护作用对SST的发展广告通过调节小胶质函数(63年]。然而,这项研究显示没有影响的SST单独或结合β在IDE或neprilysin(另一个酶参与β退化)表达BV-2 N9细胞(63年]。差异可能是由于使用的第二项研究更低浓度的SST兑0.5 - -10(100海里)μM浓度用于第一项研究或孵化次蛋白质差异评估。
在最近的一项研究中执行产生的PD大鼠模型向大脑的黑质注射LPS,海温预处理能显著降低激活小胶质细胞的数量(153年]。在这项研究中,海温也能够防止神经细胞死亡和降低生产TNF -α,il - 1β,铂族元素2,ROS黑质(153年),所有这些都是由激活的小胶质细胞在PD模型(154年]。因此,建议在神经保护作用的海温PD的生存在这个模型与减少小胶质激活的能力。
除了其抗炎行动STT疼痛的敏感度中发挥着重要作用。它产生镇痛效应集中和外围地(了155年])。然而,无论是小胶质STT调制的介导STT-induced镇痛仍有待确定。
6。Cortistatin
最初Cortistatin (CST)是一个环肽分离大鼠大脑和其主要的名字命名的皮质表达和抑制神经元电活动的能力156年]。其前体preprocortistatin (preproCST)是112 -氨基酸蛋白质可能在多个站点遭受蛋白水解分裂,产生不同长度的产品。中科属于同一家族风场;14-amino酸鼠中科同种型和人类同种型17-amino酸与SST-14分享11种氨基酸,包括主题负责SST受体相互作用,从而能够绑定所有五个已知SST受体在体外具有类似、亲和力的海温作为受体受体激动剂和抑制营地积累(157年]。虽然有些中科生物行为的海温受体,似乎是由几个春秋国旅在中枢神经系统的影响、明显的海温感应等慢波睡眠和减少运动活动,建议选择信号通路的存在对春秋国旅(157年]。支持这一概念,其他GPCRs已被证明与选择性亲和力结合CST SST,如胃促生长素/生长hormone-secretagogue受体(GHSR),结合春秋国旅与胃促生长素(亲和力比较相似158年),和人类孤儿受体Mas-related G-protein-coupled受体成员X2 (MrgX2) [159年)也结合proadrenomedullin和相关肽(160年]。最近,截断函数形式的描述了sst5显示不同信号资料针对中科海温(或161年,162年]。
preproCST mRNA的表达在中枢神经系统似乎局限于大脑皮层和海马156年]。除了作为监管机构的睡眠节奏和运动活动,事实表明春秋国旅在炎症和免疫调节的作用。preproCST mRNA的表达(但不是preproSST)中检测出人类monocyte-derived巨噬细胞和树突细胞。此外,春秋国旅是绑定sst2展示的,preproCST和sst2期间调节巨噬细胞分化与LPS刺激后,建议中科sst2可能是内源性配体的人类免疫系统(163年,164年]。在腹膜巨噬细胞,中科防止LPS-induced TNF -生产α、il - 12、il - 1β,il - 6,不,MIP-2和咆哮。因为这些影响只是部分阻止了sst拮抗剂cyclosomatostatin也部分被GHSR拮抗剂,证据表明春秋国旅是通过sst-dependent和sst-independent途径在这些细胞(165年,166年]。春秋国旅也显示出剂量依赖性抑制基底和il - 1β全身的铂族元素2释放和减少il - 1β刺激cox - 2 mRNA表达主要鼠小胶质细胞(151年]。
春秋国旅的保护作用已经演示了体内实验模型的溃疡性结肠炎、关节炎、内毒素,春秋国旅的抗炎作用主要是由其禁用居民的能力和巨噬细胞浸润,以及其他免疫细胞(165年- - - - - -167年]。春秋国旅还显示模型的有利影响脑膜脑炎所致肺炎克雷伯菌感染;它减少白细胞浸润到脑脊液(CSF)、减毒的临床症状的疾病,抑制肿瘤坏死因子-α,il - 1β大脑,il - 6表达和释放入脑脊液,和减少在皮层和海马神经细胞死亡(168年]。有趣的是,在减少k .肺炎中科治疗后全身的促炎细胞因子的生产也观察体外neuron-glia cocultures,表明胶质的差别直接对这些活动可能部分占春秋国旅的抗炎作用168年]。
春秋国旅也施加有益的持久的影响,模型慢性和复发缓和实验性自身免疫性脑脊髓炎,全身治疗与神经肽减少疾病的发病率和严重程度(169年]。中科治疗减少脊髓炎症浸润,减少autoreactive Th1 / Th17细胞活化,抑制促炎介质的表达,同时促进调节性T细胞分化。春秋国旅的保护作用与促进发展的能力的神经胶质神经表型,通过诱导脑源性神经营养因子和活动依赖性neuroprotector蛋白质释放neuron-glial cocultures,减少星形胶质细胞和小胶质il - 6、TNF -α没有释放,防止氧化应激少突细胞死亡(169年]。
中科表示从脊髓中间神经元,在疼痛的背根神经节神经元,它colocalizes大多与肽能的降钙素相关基因肽(CGRP怎样)/ P物质(SP)表达痛觉受器。它被认为是一个内源性镇痛因素,疼痛的反应在中科基因敲除小鼠炎性疼痛会加剧,管理中科诱发镇痛,减少nocifensive行为在一些炎性疼痛的实验模型170年]。然而,春秋国旅的镇痛效应似乎是独立的消炎物质,通过直接抑制疼痛的肽的释放,而对CGRP怎样和SP等从初级痛觉受器,主要是通过激活sst2和GHSR1170年- - - - - -172年]。尽管如此,春秋国旅的可能性小胶质细胞上的抗炎作用可能导致其止痛特性不能被排除。
7所示。速激肽
速激肽肽来源于家庭结构的相关蛋白水解pre-pro-tachykinins乳沟,编码在3tac整个神经和免疫系统的基因和表达。他们管理许多不同的生理过程包括炎症和痛觉过敏和也参与许多病理条件173年]。主要的哺乳动物速激肽SP神经激肽A (NKA),来自tac1,来自神经激肽B (NKB)tac3,和hemokinin-1 (HK-1),来自tac4。所有速激肽GPCRs称为NK-1R信号通过三个亚型,NK-2R, NK-3R。NK-1R优惠SP受体(173年]。在人类中,tac4编码蛋白的前体,它有四个描述拼接变体叫endokinin (EK), EKB, EKC, EKD。HK-1、类和EKB SP-like生物行为和可以与NKRs交互,而EKC和EKD NKRs亲和力和被认为是速激肽相关基因肽而不是真正的速激肽(173年]。虽然一开始是相信tac4表示只有在造血细胞174年),后来证明tac4显示一个广泛的表达模式相似tac1和tac3(175年]。
SP一直被公认为一个中心和外围神经肽刺激免疫细胞上的属性。生产SP和SP受体的表达NK-1R发现在人类胎儿小胶质细胞(64年),这表明SP可以作为一个在这些细胞自分泌调制器。在M4T NK-1R蛋白表达也被检测到。4和EOC13 microglial cell lines and in primary murine microglia [65年]。符合其作为免疫刺激器,SP BV-2细胞刺激释放il - 6 (176年),诱导易位的NF -κB亚基p65 M4T细胞核。4细胞(65年),刺激凝血恶烷释放(177年和小胶质趋化作用178年),和增强LPS-induced il - 1β在大鼠小胶质细胞释放,尽管它没有提高LPS-induced TNF -α生产或诱导细胞因子释放本身在这个研究[179年]。然而,SP最近显示增加本身表达的补体受体3,释放肿瘤坏死因子-α和il - 6,在大鼠小胶质细胞中活性氧的生产,它的影响由NK-1R, NK-2R, NK-3R [66年]。SP强二类MHC (MHCII)表达在脑干的小胶质细胞干扰素-γ治疗大鼠产生影响,阻止了添加NK-1R拮抗剂(180年]。然而,对干扰素- SP没有显著影响γ海马的全身MHCII表达式,表明区域差异小胶质反应神经肽(180年]。SP也增强小胶质NF -κB激活,cox - 2表达,铂族元素2生产和铂族元素的表达式2受体EP2 EP4,引起的包柔氏螺旋体burgdorferi,莱姆病的病原体181年),以及b . burgdorferi- - -脑膜炎奈瑟氏菌全身的小胶质il - 6和TNF -的生产αNK-1R-dependent地(182年]。
证据表明,SP可能发挥重要作用在PD的发病机制183年]。这种神经肽在特别高水平在大脑的黑质(184年),结合NK-1R出现在各种各样的细胞,如内皮细胞、神经胶质细胞,和多巴胺能神经元,增强纹状体多巴胺的释放(183年]。SP了提高小胶质细胞外超氧化物和细胞内ROS生产通过NADPH氧化酶的活化,导致多巴胺能神经元的神经毒性185年]。删除小鼠内源性SP减弱LPS-induced多巴胺能变性,以及nigral小胶质激活和表达促炎因子(186年]。此外,添加SP小胶质文化强LPS-induced TNF -α和亚硝酸盐生产、MAPK和NF -κB激活并增强有限合伙人,1-methyl-4-phenylpyridinium-induced多巴胺能变性在混合neuron-glia文化(186年]。
NK-1R激活与疼痛的敏感性增加。在模型的长期吗啡管理,封锁NK-1R减弱吗啡withdrawal-mediated痛觉过敏和脊髓小胶质细胞的激活187年]。同时,腹腔内管理NK-1R拮抗剂缓解fracture-induced触诱发痛和减少脊髓小胶质激活在老鼠模型中复杂区域疼痛综合征(188年]。在脊髓致敏大鼠模型,鞘内注射的SP诱导热痛觉过敏和脊髓小胶质细胞p38磷酸化作用增加;阻止了痛觉过敏和p38抑制剂预处理,支持角色小胶质p38激活疼痛的行为(189年]。在老鼠遭受机械触诱发痛,细胞因子TNF -α扮演着一个关键角色,在神经性疼痛190年),增加脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞191年]。整合pronociceptive作用,治疗与SP诱导小胶质细胞肿瘤坏死因子-的生产α信使rna和跨膜完整的TNF -α(mTNF -α),进而激活小胶质细胞,通过增加表达OX-42释放MCP-1,建议一个可能的机制SP-induced小胶质mTNF -α表达式可以创建一个前馈回路,从而导致慢性疼痛的发展(192年]。
尽管公认促炎属性,最近的报告显示SP的抗炎和伤口愈合促进作用。在SCI大鼠模型,SP增强的功能恢复,减少M1标记伊诺的表达式,TNF -α、CD86和诱导表达il - 10平方米的标记,在受伤部位AG1, CD206。免疫反应性与CD11b CD206是与+SP-treated动物细胞,这表明从M1, M2小胶质细胞/巨噬细胞表型(193年]。SP也促进伤口愈合在1型糖尿病的小鼠模型和促进发展的替代激活程序,由皮肤巨噬细胞M1 / M2标记率下降(194年]。
的表达tac4检测小胶质细胞系及其水平下降后孵化的b . burgdorferi溶菌产物(195年]。然而,另一份报告显示,治疗的老鼠与有限合伙人主要培养小胶质细胞增加tac4通过一种机制涉及NF - mRNA水平κB和p38 MAPK [196年]。在鼠模型CCI,封锁NK-2R(在较小程度上,NK-1R)减毒CCI-induced磷酸化p38和ERK1/2 MAPK在脊髓和行为反应敏感。相反,天真的老鼠与NK-2R受体激动剂治疗增加激活脊髓p38和ERK1/2诱导热痛觉过敏。MAPK激活NK-2R CCI或之后激活后,以及CCI-induced行为敏化,避免了添加胶质抑制剂propentofylline [144年]。另一个鼠模型引起的神经性疼痛CCI坐骨神经,tac4信使rna在背角增加也封锁NK-1R阻止这种效应和抑制疼痛相关的行为和小胶质激活(197年]。总之,数据显示的作用tac4在病理条件下与小胶质激活有关。
8。CGRP怎样和Adrenomedullin
CGRP怎样和adrenomedullin (AM)是属于CGRP怎样/神经肽降钙素肽总科,其中还包括降钙素,胰淀素,促黑激素(198年- - - - - -202年]。它们广泛分布在中枢神经系统和pn都有强力的血管舒张活性(203年]。他们发挥自己的行为通过特定的受体GPCRs由三个组件:7-transmembrane的降钙素受体受体(CRLR),蛋白质受体组件(RCP)和受体activity-modifying蛋白质(坡道)1 - 3204年]。交互的CRLR RAMP1形式CGRP1受体,具有更大的亲和力CGRP怎样比,而与RAMP2或RAMP3产生偏爱受体1和2,分别。CGRP怎样/ AM受体激活促进交流和营地生产,尽管其他信号通路被描述如PLC、细胞内钙离子增加,没有生产(203年]。功能的证据表明小胶质细胞表达CGRP怎样/ AM受体,与CGRP怎样治疗移植即早期c-fos基因表达和诱导阵营积累(67年,68年),CGRP怎样和调节表达LPS-induced炎症介质在培养小胶质细胞(69年]。
累积证据表明CGRP怎样强大的保护性的抗炎作用,在一些疾病的模型,虽然一些促炎效应也被描述为神经肽(205年,206年]。显示保护作用在治疗多种实验模型的疾病如动脉、肺动脉高压、心力衰竭、感染性休克、缺血再灌注损伤(207年]。我表达诱导在各种细胞类型的大脑缺氧后,包括神经元,星形胶质细胞,内皮细胞和小胶质细胞208年- - - - - -210年),这表明一个角色的神经肽调节缺氧损伤中枢神经系统。此外,一些研究已经证明了一种强有力的抗氧化剂的作用是在不同的细胞类型,包括巨噬细胞(211年- - - - - -214年]。在一个短暂的局部缺血模型使用点敲除杂合的(点(+ /−))小鼠,作者显示增加伊诺表达小胶质细胞(+ /−)小鼠与野生型小鼠(215年]。此外,上层的小胶质细胞暴露于OGD有效保护神经元对OGD-induced死亡,并阻止了这种效应是受体拮抗剂(209年),这表明神经保护作用microglia-derived是在缺氧/缺血性压力。
CGRP怎样,我也抑制LPS-induced TNF -α在大鼠小胶质细胞培养,il - 6,没有释放,防止LPS-induced MIP-1的表情α和MCP-1 cocultures小胶质细胞和星形胶质细胞。抗炎效应似乎stimulus-specific因为无论是CGRP怎样还是抑制il - 6,没有释放细胞因子诱导的肿瘤坏死因子-组成的混合α干扰素-γ,il - 1β(69年]。神经肽的释放抑制细胞因子和趋化因子在炎症情况下尤其在神经炎症相关性疾病如MS,当地发布的这些因素促进中枢神经系统浸润的白细胞和autoreactive T细胞,进而延续和放大炎症反应216年]。认识提高,在小鼠模型中,chronic-progressive实验性自身免疫性脑脊髓炎的治疗是减少炎症浸润和中枢神经系统的髓鞘脱失,部分是由于损害激活autoreactive Th1 / Th2 Th17细胞,增加细胞和调节性T细胞和防止氧化应激少突细胞死亡和抑制表达astroglial和microglial-derived促炎介质如il - 6、il - 12, TNF -α,没有(217年]。在另一个小鼠模型中,慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎注入CGRP怎样也减少了疾病的临床症状和预防小胶质激活,减少变形Iba1比例+细胞(218年]。,证据表明小胶质激活的调制CGRP怎样/ AM信号也许可以解释,至少在某种程度上,这些神经肽在神经炎症疾病的保护作用。
CGRP怎样被紧密的联系在脊髓疼痛敏感性增加。绑定的CGRP怎样CGRP1受体在大鼠脊髓痛觉过敏产生的机制包括PKA和PKC信号通路的激活219年]。注射CGRP怎样刺激脊髓小胶质细胞的激活在模型中颞下颌关节紊乱,就是增加OX-42疣状(220年]。管理CGRP怎样拮抗剂()变弱机械,减少过敏microgliosis胶原诱导的大鼠模型arthritis-induced过敏(221年]。此外,CGRP怎样被证明为宽容的发展吗啡镇痛的部分是通过感应p38 MAPK磷酸化,upregulation il - 6,激活的NF -κB信号通路在脊髓小胶质细胞(222年- - - - - -224年]。我也认为作为pronociceptive中介在脊髓水平。宽容的发病机制治疗慢性吗啡是涉及信号,与AM-induced促炎激活脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞96年]。总之,在痛苦的实验模型,证据表明CGRP怎样/ AM之间强有力的联系活动,促炎小胶质激活。
9。瘦素
瘦素是一种cytokine-like 167 -氨基酸的肽ob基因(或地蜡基因),主要在脂肪组织,产生和释放到循环(225年]。血液中瘦素的浓度精确规定的营养状态;它增加抑制食欲,减少食物摄入后禁食,瘦素水平与肥胖程度呈正相关在啮齿动物和人类226年,227年]。鉴于肽的大小,中央访问瘦素的大脑主要取决于其退出流通通道穿过血脑屏障(BBB)通过饱和交通系统228年]。然而,一些研究表明,大脑中的瘦素也可以合成,更具体地说,在小脑皮层,和下丘脑,暗示特定的瘦素和本地函数(229年]。
有六个已知亚型的瘦素受体(LepR或Ob-R), LepRa-f,推导的可变剪接lepr(或db)基因。他们都共享一个公共leptin-binding域但有不同的胞内域。来普利是唯一可溶性同种型,缺乏一个跨膜域,结合循环瘦素,抑制其中央运输。LepRb LepR的长对碘氧基苯甲醚,是一个类细胞因子受体,瘦素受体的主要信号形式(225年]。配体结合LepRb JAK-2导致招聘和激活,进而启动下游信号通路可能涉及MAPKs或不同属性的转录因子家族的成员,如STAT1 STAT3和STAT5 [225年,230年]。LepRb广泛表达于大脑,特别是专业在几个下丘脑和脑干核的神经元子集231年,232年]。在稳态条件下,瘦素调节生产POMC、AgRP和NPY的弧233年- - - - - -235年),在下丘脑抑制食物摄取作用;它也可以调节神经发生、突触发生、神经兴奋性,神经保护extrahypothalamic网站(236年]。
瘦素显著影响免疫系统的正常功能通过刺激等多种功能细胞因子生产、趋化性、细胞毒性和免疫细胞的生存和还在调节自身免疫反应中发挥作用在几个模型的疾病(了237年])。反过来,瘦素可以调节细胞因子表达。治疗的小鼠促炎介质TNF -α或者增加il - 1血清水平的瘦素(238年]。啮齿动物脂肪组织瘦素mRNA和循环的瘦素水平也升高系统性有限合伙人注射后(238年,239年]。此外,LPS-induced发烧和食欲不振是由瘦素通过诱导il - 1β在大脑中(240年),找到后证实了别人(241年),所有证据支持瘦素作为调停者厌食症和恶病质的炎性疾病。
瘦素的影响可能是由于,至少在某种程度上,其行为对小胶质细胞。表达式的短期(麻风)和长期(LepRb)亚型的瘦素受体在小鼠中发现主要培养的神经胶质细胞(242年),在大鼠小胶质细胞激活LepRb瘦素和诱导il - 1β通过STAT3-mediated机制独立于caspase-1-mediated劈理(70年]。BV-2细胞瘦素治疗,也表达麻风和LepRb,诱发释放il - 6的机制涉及胰岛素受体底物/ PI3K / Akt / NF -κB信号通路(71年]。瘦素也能诱导il - 6和TNF -α释放鼠标主要培养下丘脑小胶质细胞(243年]。预培养的大鼠小胶质细胞与瘦素治疗前有限合伙人强il - 1的生产β肿瘤坏死因子-α和趋化因子如CINC-1 MIP-2 [244年]。总的来说,数据显示瘦素可以敏锐地激活小胶质细胞,这可能是直接参与的炎症影响瘦素在中枢神经系统病理条件。这种效应可能是特别感兴趣的在肥胖或代谢综合征,发病的生产管制。发病在这样的条件下能促进炎症,ROS生产,甚至中断的BBB通透性和影响不同的大脑结构像海马体,增加患痴呆症的风险,比如广告(245年]。同时,肥胖是引起瘦素抵抗,导致更高的循环的瘦素水平,并进一步导致肥胖相关神经退行性疾病的发病机制。在小鼠受损的瘦素信号或高脂肪饮食的老鼠,小胶质功能改变或受损,说明发病之间的联系和免疫在中枢神经系统243年]。此外,瘦素水平明显升高在脑脊液和海马组织的广告患者瘦素和瘦素受体信使rna却降低了,这表明大脑信号也解除广告(246年]。因此,恢复瘦素信号可能导致更好的功能结果在神经退行性疾病,特别是那些与肥胖和代谢紊乱(247年]。
瘦素已被证明导致神经性疼痛的发病机制。CCI在老鼠模型中,政府的瘦素拮抗剂预防创伤性的发展机械触诱发痛和热痛觉过敏(248年]。在这项研究中,瘦素水平增加的同侧脊髓背角和CSF CCI之后,和LepRb表达也增加了脊髓。有趣的是,在体外暴露organotypic腰椎脊髓文化瘦素诱导il - 1β生产和增加OX-42免疫反应性,表明脊髓小胶质细胞的il - 1β瘦素治疗后(248年]。与部分小鼠坐骨神经结扎(PSL),这个过程引起瘦素生产从脂肪细胞出现在受伤的坐骨神经的神经外膜,和瘦素PSL-induced触觉异常性疼痛证明是必要的。此外,瘦素增强生产pronociceptive介质如cox - 2,进气阀打开,从神经周的巨噬细胞和矩阵metalloprotease-9,发病与神经性疼痛的发展通过巨噬细胞激活249年]。然而,另一份报告显示瘦素的保护作用在SCI模型,在急性损伤后瘦素管理增强功能汽车复苏,阻止热痛觉过敏和机械触诱发痛的发展,增强神经基因的表达,减少炎症介质,减少脊髓小胶质细胞/巨噬细胞激活(250年]。之间的分歧中瘦素的影响这一研究和之前的可能解释为不同的实验模型。因此,进一步的研究需要阐明瘦素在神经性疼痛的作用,可能参与脊髓小胶质细胞瘦素作为调停人的行动。
10。生长激素释放多肽
胃促生长素28-amino酸肽最初隔绝鼠胃的内源性配体GHSR能够刺激垂体生长激素(GH)释放(251年]。它表达高水平的胃,也产生电弧的下丘脑(251年]。胃饥饿素mRNA表达禁食后的胃和循环血浆水平增加和减少重新喂料后252年]。它充当一个orexigenic肽,得罪的影响瘦素通过激活下丘脑NPY对食物摄取/ Y1R通道(253年]。胃促生长素受体GHSR有两个亚型:GHSR1α和GHSR1β(254年]。胃饥饿素酰化在Ser3所需荷尔蒙活动和饥饿激素激活其同源受体GHSR1α(255年),这是在许多组织包括垂体和下丘脑中表达的256年]。尽管如此,unacylated发现胃促生长素浓度比饥饿激素循环,建议相关的生理作用(255年]。胃促生长素可以直接在下丘脑NPY和AgRP神经元,增加食物摄入量和身体体重增加通过GHSR-dependent GH-independent通路(257年]。然而,某些激素的影响被观察到在组织只有GHSR1β同种型表达,导致存在的假定小说称为胃促生长素受体特异性的饥饿激素受体受体和特定unacylated饥饿激素的受体。最后,GHSR已表现出形式与其他GPCRs如sst5形成,MC3R,多巴胺D1和D2受体。自从heterodimerization可以改变G蛋白偶联受体和配体效力,这些发现增加了复杂性的途径参与生长素信号(254年]。
胃饥饿素已被证实能起到神经保护作用在几个模型神经变性和炎症性疾病,其保护作用有关,至少在某种程度上,它能减少小胶质激活。在实验科学,小胶质p38 MAPK激活紧随其后pronerve生长因子(proNGF)释放已知调解少突细胞死亡(258年]。胃饥饿素已被证明,以促进功能恢复SCI后,部分是通过抑制小胶质p38 MAPK激活和proNGF释放在脊髓和防止神经元和少突胶质细胞的凋亡细胞死亡GHSR1α端依赖途径(259年]。小胶质激活胃饥饿素的抑制作用也被观察到在体外使用BV-2小胶质细胞。在这个试验系统,饥饿激素预防LPS-induced BV-2 p38 MAPK物激活和减毒proNGF ROS生产(260年]。然而,尽管GHSR1的表情α已经检测到在脊髓神经元和少突胶质细胞,它没有被发现在小胶质细胞和星形胶质细胞免疫组织化学(259年]或BV-2细胞通过rt - pcr和免疫印迹(260年),这表明该机制对小胶质激活潜在的饥饿激素的抑制作用可能是通过GHSR1间接或α独立的途径。的体外试验系统OGD随后复氧(OGD / RO)建模SCI,内皮细胞衍生MMP-3被证明调解BV-2小胶质p38 MAPK激活和proNGF释放。在这项研究中,上层清液的OGD / RO内皮细胞转染MMP-3 siRNA未能诱导BV-2小胶质激活而上层清液与控制核,细胞转染和小胶质激活也减毒MMP-3基因敲除小鼠。此外,除了激素OGD / RO内皮细胞抑制MMP-3 GHSR1生产α端依赖的方式(261年),提供一个可能的ghrelin-induced抑制小胶质激活的机制。在体内模型的海人酸(KA)诱导海马神经退化,系统性管理激素预防KA-induced神经元细胞死亡,衰减小胶质和astroglial激活,降低TNF -α,il - 1β在海马区,cox - 2的表达。此外,胃促生长素抑制KA-induced MMP-3表达式在海马神经元,和胃饥饿素的保护作用是通过GHSR1施加α端依赖途径(262年]。再次,证据支持一个链接小胶质激活和抑制MMP-3 ghrelin-induced调制之间的表达式。胃饥饿素也减毒organotypic鼠脊髓运动神经元损失文化接触threohydroxyaspartate(那),模型excitotoxic运动神经元退化,并阻止脊髓小胶质细胞的激活和il - 1的表达β和肿瘤坏死因子-α,暗示可能的治疗作用胃促生长素在肌萎缩性脊髓侧索硬化症263年]。胃饥饿素也显示出帕金森病的神经保护效应在动物模型。MPTP-induced小鼠模型的多巴胺能神经元损失,系统性胃促生长素管理改进的多巴胺能神经元的生存,使纹状体多巴胺能纤维的损失,并降低MPTP-induced小胶质激活,TNF的表达α,il - 1β、MMP-3伊诺激活。在饥饿激素的抑制作用小胶质激活被GHSR1阻止α拮抗剂,GHSR1的表情α没有检测到小胶质细胞从黑质致密部或鼠microglia-enriched文化通过免疫组织化学和rt - pcr,分别。因此,再次的证据表明,ghrelin-mediated抑制小胶质激活体内可能是间接的,可能由多巴胺神经元的减少MMP-3表达式(264年]。在小鼠模型的运算单元、管理激素减少疾病的临床症状和抑制TNF的表达α,il - 1β,il - 6在脊髓小胶质细胞和T细胞浸润从ghrelin-treated老鼠。特定胃饥饿素对实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响,很可能由GHSR1α,当unacylated胃促生长素缺乏GHSR1结合的能力α对运算单元,没有调节作用。有趣的是,饥饿激素还抑制LPS-induced TNF -α在培养小胶质细胞从老鼠大脑分离,表明胃促生长素可以直接调节LPS-induced小胶质激活(265年),但具体机制参与胃促生长素对小胶质细胞的直接作用不调查。胃饥饿素显示调节效应在记忆和学习过程中,因此提出了发挥相关作用在广告266年]。CD36是清道夫受体参与小胶质与纤维β和中介的β全身的小胶质激活(72年,73年),也可以作为GH受体促分泌素(267年]。Bulgarelli和他的同事们发现,unacylated饥饿激素和其他合成GH促分泌素抑制β全身的il - 6和il - 1βacylated ghrelin mRNA表达N9小胶质细胞,而不修改β全身的细胞因子在这些细胞生产。此外,N9细胞CD36表达但不表达GHSR1α。因此,数据显示GH促分泌素的作用除了acylated ghrelin的调制β通过替代GH受体全身小胶质激活,如CD36 [268年]。总之,证据显示胃饥饿素的潜在治疗作用涉及炎症和神经退行性疾病excitotoxic细胞死亡,部分是通过胃促生长素抑制促炎小胶质激活的能力。
胃饥饿素已被证明,以促进镇痛在神经性疼痛模型。在鼠模型CCI的坐骨神经,鞘内管理胃促生长素延迟机械触诱发痛和热痛觉过敏,同时减少p38 MAPK和p65 NF -κ激活,在脊髓背角和促炎细胞因子表达,通过GHSR1α介导机制(269年]。考虑的充分证据证明胃饥饿素的抗炎作用,其镇痛可能的行为可能是由于,至少部分,其microglia-deactivating效果。
11。结论
在过去的几十年里,小胶质细胞已经被认为是中枢神经系统内的炎症过程的重要参与者。众所周知,他们参与的开发和/或发展许多神经炎症和神经退行性疾病,包括广告、女士和PD。此外,研究发现的越来越重要的作用活化的小胶质细胞在各种神经精神疾病如精神分裂症、自闭症,抑郁症,焦虑症,等等。
小胶质细胞在疼痛敏感性的作用是一个相对较新的研究领域,还有很多值得了解内源性神经肽可能如何影响这种现象通过代理直接在小胶质细胞。尽管如此,越来越明显的是,这些细胞是发展的关键病理疼痛通过炎症介质的释放和神经递质,从而诱导持续的神经感觉通路的激活。
总之,累积证据表明小胶质细胞的主要作用病态目前最高的医学意义。因此,中央免疫调节介质或microglia-deactivating因素的研究已成为生物医学领域的一个重要的研究领域,推出的存在精确的内生机制由神经肽调节小胶质激活,并提供新的目标神经炎症疾病的治疗。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。