文摘

2型糖尿病通常是与大血管动脉粥样硬化有关。我们阐明是否常用抗糖尿病的药物二甲双胍、吡格列酮和sitagliptin将减少2型糖尿病患者的动脉粥样硬化。我们招收了176名患有2型糖尿病,它被分为四个治疗组根据不同的口服药物:二甲双胍,sitagliptin,吡格列酮,或二甲双胍和sitagliptin的组合。我们评估糖代谢的变化,脂质代谢,细胞因子释放,颈动脉内中膜厚度的读出改善动脉粥样硬化。糖化血红蛋白水平明显降低在所有治疗组( ),和光纤光栅的水平也降低了二甲双胍联合组( )。此外,我们发现在所有治疗组il - 6水平明显降低( )。吡格列酮治疗显示,体重指数显著增加,高密度脂蛋白,ADPN水平( )。我们也观察到显著减少NHDL水平联合治疗组( )。我们的数据显示,除了二甲双胍的降糖属性,sitagliptin,吡格列酮,这些药物也有可能促进抗炎反应。因此,联合治疗可能更有利于降低2型糖尿病患者的动脉粥样硬化。临床试验注册chictr——兽人——17010835。

1。介绍

动脉粥样硬化是一种最严重的并发症与2型糖尿病(T2DM)病人体内,通常发展到心肌梗死和脑卒中。因此,动脉粥样硬化是一个在2型糖尿病患者致残和致死的重要原因1]。风险因素导致动脉粥样硬化的发展包括高血糖、增加低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),和高甘油三酸酯水平(2]。之前,罗斯等人报道,炎症反应在动脉粥样硬化的发展(3]。

炎症与2型糖尿病主要由执行促炎细胞因子的释放,如白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),由多个组织。同时,antiinsulin抵抗细胞因子的分泌,如脂联素(ADPN)和il - 10,是减少4]。促炎细胞因子作用于血管内皮细胞(VEC)导致减少一氧化氮(NO)生产,紧随其后的是VEC损伤(5]。此外,这些细胞因子吸引和促进单核细胞的依恋,颗粒细胞和T细胞vec,导致动脉壁炎症,其次是动脉粥样硬化(4,5]。il - 6,这是由激活白细胞,脂肪细胞,和矢量,是一个至关重要的促炎细胞因子,通过多种机制会影响胰岛素敏感性。积极il - 6水平与胰岛素抵抗的程度(6]。相反,ADPN是由脂肪组织分泌,胰岛素敏感的激素。ADPN促进肝细胞和细胞中脂肪酸氧化,抑制炎性细胞因子的生产,VEC功能保护,减少动脉粥样硬化(7]。

颈动脉是最常受影响血管动脉粥样硬化,也可以作为测量的一个窗口。动脉粥样硬化的早期症状包括增加颈动脉的内膜的层的厚度。测量颈动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)与超声是一种安全的方法识别和量化在早期临床诊断动脉粥样硬化。

二型糖尿病的发病机理是由于损害胰岛β肽和胰岛素抵抗8]。二甲双胍降低肝葡萄糖和胰岛素敏感性增加的外围组织从而降低胰岛素抵抗。它可以作用于活化蛋白激酶(AMPK)调节多个能源通道,促进脂质代谢,进而减轻动脉粥样硬化(9]。DPP-4抑制剂sitaglipin增加胰岛素的分泌,增强活动的glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和glucose-dependent insulinotropic多肽(吉普赛人),延缓胃排空,保护胰岛β细胞功能(10]。之前的研究表明,sitagliptin减少促炎细胞因子的生产,增加了生物可用性不,和保护矢量,从而减少动脉粥样硬化斑块的形成(10,11]。吡格列酮是一种高度选择性PPARγ受体激动剂。它可以降低空腹胰岛素水平,糖化血红蛋白(HbA1c),和内稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。此外,关键转录因子参与炎症反应,如核factor-kappa (NF - BκB)和激活蛋白1 (AP-1),抑制了吡格列酮(12]。本研究的目的是调查是否这些抗糖尿病的药物降低动脉粥样硬化通过测量活动的糖代谢和脂类代谢,炎性细胞因子的释放,CCA-IMT。

2。材料和方法

2.1。病人

我们招收了176名2型糖尿病患者(男性160人,女性16)安徽省医院医疗中心(合肥,中国)在2015年1月和11月。所有的T2DM病人遇到了- 1999 2型糖尿病诊断标准。糖尿病是1 - 5年的时间。以下标准被用于排除病人:严重的肝脏和肾脏功能障碍;心脏功能等级3 - 4;任何系统性免疫紊乱;慢性炎性疾病或肿瘤;严重的糖尿病并发症;2个月内或急性应激状态(手术、活跃的感染)。他汀类药物,ARB(血管紧张素受体阻滞剂),ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)没有。 The protocol of this study was ethically approved by the Institutional Review Board of both Shandong University and Anhui Provincial Hospital in accordance with the Declaration of Helsinki.

2.2。抗糖尿病的药物治疗方案

176年招收2型糖尿病患者分为四个治疗组基于使用何种类型的抗糖尿病的治疗:二甲双胍组( ),sitagliptin组( )、吡格列酮组( ),联合治疗组( )。二甲双胍组,患者接受1000 - 1500毫克口服二甲双胍。sitagliptin组,患者接受口服sitagliptin每日100毫克。吡格列酮组,患者接受口服每日30毫克的吡格列酮。联合治疗组的患者接受1000 - 1500毫克口服二甲双胍和sitagliptin每日100毫克。饮食控制和运动选项提供。

2.3。血清细胞因子ELISA

血清获得病人静脉血通过离心10分钟在1500 rpm和存储在分析之前−80°C。血清il - 6和ADPN水平以酶联免疫吸附试验(ELISA)(研发系统明尼阿波利斯,美国)根据制造商的协议。

2.4。测量颈动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)

CCA-IMT值以双边颈总动脉的分支,在10 mm,在三个心脏周期总共六个测量。六个测量的平均值被用来计算CCA-IMT。任何低于0.9毫米的CCA-IMT没有记录。

2.5。监测参数

患者评估空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),尿酸(UA)、肌酐(Cr),记录收缩压(作为),CCA-IMT衡量,计算身体质量指数(BMI)、和non-high密度脂蛋白(NHDL, NHDL = TC-HDL)在招生确定基线和随后重新评估治疗后12个月。TC水平在2.3 - -5.6更易/ L或低密度脂蛋白水平不高,国际血脂指南建议NHDL脂质监控(13),尤其是在患者2型糖尿病。

2.6。统计数据

所有统计分析进行了使用Graphpad和Excel使用学生的t以及(双尾)。多组之间的差异比较采用单向方差分析。

3所示。结果

我们没有观察低血糖端点的研究中,虽然13患者选择由于血糖控制不佳。我们比较和分析四组(表的参数1- - - - - -4)。我们发现四个治疗组的糖化血红蛋白水平明显下降(图1, ),这表明所有三个抗糖尿病的代理显示良好的功效。光纤光栅水平显著降低二甲双胍组和联合治疗组(图2, ),这表明二甲双胍抑制光纤光栅水平升高有利于2型糖尿病。我们发现il - 6水平明显降低在所有四个治疗组(图3, ),这意味着每一个抗糖尿病的药物有抗炎性质。另外,我们观察到显著减少NHDL水平联合治疗组(图4, ),但不是在任何单一代理组织,这表明二甲双胍联合治疗与sitagliptin调节脂质代谢提供了额外的好处。最后,我们发现BMI、高密度脂蛋白和ADPN含量吡格列酮组显著增加(数据5- - - - - -7, ),这表明,改善脂质代谢和体重增加是吡格列酮治疗的效果。当il - 6水平下降在不同治疗组相比,各治疗组之间没有显著差异被发现。此外,我们没有观察到显著改善病人的血压和尿酸水平。

表1
病人的代谢组参数研究的起点和终点。

图1
比较四个治疗组的糖化血红蛋白水平。血清糖化血红蛋白测定的高效液相色谱(HPLC)。数据显示为平均数±标准差。糖化血红蛋白水平在每个治疗组明显下降( )。

图2
二甲双胍的光纤光栅水平的比较和综合治疗组。检测的光纤光栅希望患者禁食8小时或更多。数据显示为平均数±标准差。光纤光栅的水平都显著减少二甲双胍组和联合治疗组( )。

图3
在每个治疗组il - 6水平的比较。通过ELISA测定血清il - 6的。数据显示为平均数±标准差。在所有四组il - 6水平显著降低( )。

图4
联合治疗组比较NHDL水平。从TC-HDL NHDL得到。数据显示为平均数±标准差。在联合治疗组(NHDL水平下降 )。

图5
吡格列酮治疗组体重指数的比较。体重指数=体重(公斤)/身高(米2)。数据显示为平均数±标准差。BMI是吡格列酮组显著增加( )。
表2
联合治疗组患者在开始和结束时的参数的研究。
表3
Sitagliptin组参数的病人在开始和结束的研究。
表4
吡格列酮组参数的病人在开始和结束的研究。

图6
吡格列酮治疗组HDL水平的比较。数据显示为平均数±标准差。吡格列酮组高密度脂蛋白水平明显增加( )。

图7
吡格列酮治疗组ADPN水平。通过ELISA测定血清ADPN是。数据显示为平均数±标准差。吡格列酮组ADPN水平显著增加( )。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,这三种抗糖尿病的治疗,二甲双胍,sitagliptin,吡格列酮,显示效果在降低血糖水平。二甲双胍有效降低糖化血红蛋白水平。二甲双胍已被认为是治疗2型糖尿病的第一行在许多国家(14]。尽管许多研究已经发现二甲双胍可以降低2型糖尿病患者的体重指数,我们无法观察到相同的现象在这个研究。这可能是由于认为metformin-mediated减肥期间更加突出的早期治疗,而2型糖尿病患者在我们的研究中已经被规定为一年以上二甲双胍。

sitagliptin DPP-4抑制剂,是一种新型抗糖尿病的治疗能够降低餐后血糖水平和维持胰高血糖素水平,改善胰腺的敏感性α肽对血糖水平的变化(15]。两个荟萃分析研究评估DPP-4抑制剂影响血脂水平表明,他们可以降低TG, TC水平但未能提高高密度脂蛋白水平(16,17]。此外,这些研究暗示DPP-4抑制剂不直接行动血脂代谢,而DPP-4抑制剂激活交感神经系统,从而增加脂肪动员和氧化(16,17]。在我们的研究中,我们没有观察到的变化在sitagliptin治疗组血脂水平。这可能是由于小样本大小和短的治疗时间。而二甲双胍单独治疗或sitagliptin没有减少NHDL,二甲双胍和sitagliptin联合治疗显著降低NHDL。进一步调查才能阐明这种组合的分子机制减少NHDL功效。有趣的是,以前的报告发现二甲双胍可能增加GLP-1水平,并增强DPP-4抑制剂的影响(18]。在这里,我们表明,二甲双胍和sitaglipin联合治疗对2型糖尿病患者糖化血红蛋白,NHDL, il - 6水平。

之前它已经表明,吡格列酮治疗导致增加脂蛋白脂肪酶(LPL)表达和甘油三酸酯的加速退化通过激活PPAR -γ。吡格列酮也可以部分激活PPAR -α,从而导致效果类似于一类和增加高密度脂蛋白胆固醇(19]。我们没有观察到CCA-IMT的改善治疗组,这可能是由于治疗时间短、不严重的动脉粥样硬化患者人群。

5。结论

综上所述,我们的研究表明,二甲双胍,sitagliptin,和吡格列酮都显示安全性和有效性在降低血糖水平,以及在促进抗炎效果。我们的研究结果表明,联合二甲双胍,sitagliptin治疗可能更有利于改善患者2型糖尿病动脉粥样硬化;然而,进一步的研究将需要执行在时间延长或者招募病人人口增加的迹象之前CCA-IMT治疗潜在的观察效果直接在动脉粥样硬化的发展。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关的出版。