文摘
咖啡因是咖啡的主要成分和世界上最消耗精神兴奋药,无毒剂量作为非选择性腺苷受体拮抗剂。流行病学证据表明,咖啡因的摄入减少几个神经和神经退行性疾病的风险。然而,尽管咖啡因摄入量的有利影响人类健康和行为的神经退行性疾病的病理生理学机制的影响仍有待澄清。一个有前途的假设是,咖啡因控制microglia-mediated神经炎症反应与大多数神经退行性条件。因此,它已经描述的腺苷酸受体的调制,即受体,可以通过控制小胶质细胞的反应性神经保护和神经炎症。在本文中,我们将总结的主要影响咖啡因在调制在神经退行性疾病的神经炎症。
1。小胶质细胞在神经退行性疾病中也起到关键作用
的一心多用者小胶质细胞活跃的感受器和监管机构在中枢神经系统(CNS)体内平衡。小胶质细胞不断调查周围的环境,主要居民免疫细胞在中枢神经系统,他们应对病原体的存在,压力,或伤害(1]。事实上,几十年来,人们认为在稳态条件下小胶质细胞不反应的休息状态,这可以转换成一个无功在病理条件下的状态。不过,小胶质细胞的关键作用在noninjured中枢神经系统近年来变得更加明显,而这些细胞不仅参与免疫病理反应,在中枢神经系统的发展至关重要,参与突触修剪的关键过程,如(2,3和突触可塑性4,5]。因此,所谓的休息的表型还应该反映一个活跃的状态,应该取而代之的是吗监控状态(6]。
对比组织高度密集的小胶质细胞监控状态活性小胶质细胞的特点是变形形态,这有利于吞噬作用[7,8]。这种转变更加活化表型结果增加释放促炎和细胞毒性因子,如肿瘤坏死因子(TNF)、interleukin-1β(il - 1β)、一氧化氮(NO)、活性氧(ROS) (9),以及增加表面分子的表达与先天免疫反应,作为主要组织相容性复合体(MHC)蛋白和抗原递呈受体(10]。
当在病理学的背景下,研究小胶质细胞反应的一个主要点是他们的贡献之间的二分法神经保护和神经退化。众所周知,小胶质细胞激活和炎症介质的生产是对神经功能障碍和死亡的回应来控制损伤和促进恢复(综述(11,12])。然而,持续的小胶质细胞的反应性有不利作用,有助于神经退化,神经元的损失是伴随着增加神经炎症条件(13- - - - - -16]。
去年几十年,在这两个重大进展的理解了小胶质细胞的中枢神经系统疾病的贡献。激活这些细胞被认为是一个标志的各种神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS),而在视网膜疾病、青光眼、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性(综述(9,17])。因此,抑制microglial-associated有害的影响已经成为一种很有潜力的治疗策略,防止神经退化18,19]。
2。Adenosinergic的调制系统在神经退行性疾病治疗干预
腺苷是一种无所不在地表示嘌呤核苷作为一个自我平衡的因素和一个至关重要的中枢神经系统神经调质。在生理条件下,细胞外腺苷的液体浓度低(30 - 300海里),但其水平增加到10μ米或更高版本中增强的神经活动,组织缺氧,缺血,或中枢神经系统损害20.]。在高浓度时,腺苷能够调节excitotoxic介质的释放,限制钙流入,超极化神经元,对胶质细胞起到调节作用[21]。
四种类型的G-coupled细胞外腺苷受体协调细胞反应:抑制一个1和一个3受体和facilitatory和受体(22]。这些受体表达在星形胶质细胞、小胶质细胞和免疫细胞浸润和调节这些细胞在中枢神经系统的免疫反应(23- - - - - -31日]。腺苷在免疫细胞介导的操作可能对神经保护,但腺苷也可能促进促炎反应,导致神经损伤(综述[32])。
在过去的几十年,腺苷在中枢神经系统的神经保护性能都进行了广泛的记录(33- - - - - -41]。由neuromodulatory影响腺苷依靠平衡激活的抑制1受体(1R)和兴奋受体()[41]。大量的证据指向的神经保护作用1R激活,但这种受体是容易快速脱敏,限制行动的延时可能的神经保护治疗(41]。
有关有一个明显的悖论,这种受体介导的炎症的作用。在外围,激活的信号抑制炎症(42),减弱肺缺血性损伤(43,44),改善心脏功能障碍(45]。在中枢神经系统,从活化的小胶质细胞控制脑源性神经营养因子的释放46[],其封锁阻止海马LPS-induced神经炎症47),防止il - 1β全身的神经毒性的恶化(48]。拮抗剂防止视网膜小胶质细胞反应,提供保护视网膜神经细胞(26,27]。重要的是,封锁已被证明对广泛的中枢神经系统具有神经保护的侮辱(49,50]。
而在外围,激活的停止快速免疫反应(急性),中枢神经系统激活的加剧炎症反应(慢性病)(综述(51])。这种双重角色的可能反映出复杂的行为在不同的细胞类型出现在中枢神经系统,对中枢神经系统损伤(这可能会导致不同的影响41,52]。的封锁机制能够影响神经保护还有待澄清,但两个主要假说探讨:谷氨酸的控制会引起和microglia-mediated神经炎症的控制40,41]。
的封锁已经成为一个潜在的治疗策略,根据其能力调节扩散,趋化性和反应性胶质细胞,保护在几个脑部疾病(了40,50])。
尽管低表达,和一个3R也可以调节中枢神经系统的保护作用。通过作用于,腺苷增加生产的小胶质细胞和巨噬细胞il - 10,而防止释放促炎细胞因子(53]。的激活3R可以负担得起保护作用,也就是说,在脑缺血后(54),在视网膜神经退化55]。
3所示。咖啡因:腺苷酸受体的拮抗剂与中枢神经系统的保护功能
咖啡因(1、3、7-trimethylxanthine)是世界上最广泛的消费精神刺激剂物质,主要食物来源,这样的咖啡,茶,和能量饮料56]。咖啡因被描述为一种中枢神经系统兴奋剂,促进觉醒,提高情绪和认知,并产生刺激作用[57,58]。事实上,咖啡因对人类行为产生有益的影响,消费没有模仿的不含咖啡因的饮料(59]。
在世界范围内,据估计,咖啡因的摄入,从所有来源,大约是70到76毫克/天/人。单杯咖啡提供了一个剂量的0.4至2.5毫克/公斤的咖啡因,导致血清浓度的峰值0.25到2 mg / L或大约1到10μm .人类99%的咖啡因是胃肠道的吸收摄取后约45分钟(56]。代谢的第一步,代表平均80%的总过程,是通过n - 3脱甲基paraxanthine (1, 7-dimethylxanthine)细胞色素P450 1 a2酶[60),最近被发现与咖啡因消费个体间的差异性61年]。咖啡因代谢的其他两个重要的产品是可可碱(3 7-dimethylxanthine)和茶碱(1,3-dimethylxanthine),约占总数的16%代谢物(62年]。长期食用高剂量的咖啡因后,这些代谢产物还可以有助于其药理作用,因为它可以导致methylxanthines在体内的积累,由于成品脱甲基的抑制,从而调查时还应该考虑药理作用的咖啡因(63年]。
大多数关于咖啡的有利影响的研究还主要集中在咖啡因,但咖啡含有1000多个组件可能有神经保护作用[64年- - - - - -67年]。有趣的是,不含咖啡因的咖啡是保护果蝇PD模型(68年),这表明其他咖啡成分可能提供神经保护。Eicosanoyl-5-hydroxytryptamide,咖啡的成分,已被证实能改善PD模型相关的表型与降低蛋白质聚合和磷酸化,改善神经元完整性和减少神经炎症(69年]。同时,绿原酸、葫芦巴碱和类黑色素还能影响基因转录和体脂百分比的监管70年,71年]。
咖啡因的生化行为背后机制依赖于剂量。在大脑中,咖啡因的分子靶点无毒剂量是腺苷酸受体1和(56]。
咖啡因是最认可的行动减少睡眠和睡眠的能力。咖啡因,作用于促进觉醒,证明了遗传操作的在伏隔核72年]。
乙醇和含咖啡因的饮料经常消费的组合,这一事实可能是由于流行的信念,咖啡因可以抵消急性乙醇醉人的行动。事实上,它已被证明,咖啡因能够减弱ethanol-induced运动不协调在老鼠73年),也观察到有产生影响1R的对手,但不是对手的。有趣的是,咖啡因政府还防止乙醇引起的催眠效果,建议由产生影响对抗,因为这个受体敲除小鼠(KO)显示类似的行为(74年]。
咖啡因也涉及改变神经递质释放,增加神经元活动(通过1右),以及增强多巴胺传输(通过),在全球范围内影响情绪和认知相关的神经过程(了56])。咖啡因可以控制突触可塑性(75年),恢复记忆障碍(76年,77年,防止情绪改变引发的慢性压力(78年]。重要的是,这些影响也观察到在选择性的存在这种受体的拮抗剂促使关键作用行为的咖啡因。事实上,使用ko小鼠,最近表明,咖啡因在PD模型的神经保护效应依赖的存在(79年]。
几项研究已经证明保护作用的咖啡因在病人和神经退行性疾病的动物模型,主要是通过减少会引起细胞凋亡、神经炎症(综述(80年])。
4所示。调制的小胶质细胞反应和神经炎症和咖啡因
自1990年代末以来,多项研究表明,咖啡因能减少神经炎症在AD和PD模型(了80年])。另外,流行病学研究表明,咖啡因可能会起到神经保护作用在人类56,81年,82年]。
几项研究也将注意力集中到了咖啡因减少小胶质细胞反应的能力。在一个在体外系统,利用小鼠BV-2小胶质细胞细胞系,这是证明2毫米咖啡因变弱促炎介质的表达,没有和肿瘤坏死因子等,及其调控基因,引起脂多糖(LPS) (83年],众所周知诱导的神经炎症反应在大脑中(84年]。相同的研究表明细胞外的调制signal-regulated激酶(ERK)信号级联,顺向NF -κB激活对咖啡因的行为作为一个主要途径(83年),也有关activation-induced macroglial细胞反应性(85年]。在炎症动物模型,有限合伙人的注入在大脑中的两个或四个星期,咖啡因政府(每日腹腔内注射)减少LPS-induced小胶质细胞的激活在海马区三个区域,在剂量依赖性的方式86年]。
重要的是,咖啡因改变神经元在大脑生理功能条件下,增加自发发射(了56])。咖啡因的影响在nonneuronal细胞在非病理性条件下并没有被广泛地研究过了。已经描述了大脑的部分动物管理与咖啡因随意饮用水的小胶质细胞密度和形态改变,所观察到的过程细胞的收缩和扩张soma,表明一个更被动的表型(87年]。作者认为咖啡因可能'小胶质细胞,影响从反应的监测状态转换(88年]。值得注意的是,在视网膜上,咖啡因摄入量并不能改变小胶质细胞反应和炎性标记物的表达87年]。
5。有益的咖啡因在阿尔茨海默氏症:神经炎症和神经保护
阿尔茨海默病是世界范围内最常见的痴呆症,临床特点是逐步下降的认知功能和记忆缺陷89年]。广告的主要神经病理特征是β-淀粉样蛋白沉积extraneuronal (Aβ)蛋白质斑块的形式和intraneuronal聚合的过度磷酸化microtubule-associated tau蛋白细丝的形式,主要在大脑皮层、海马和杏仁核(90年]。此外,一个强大的神经炎症组件与广告有关病理学,增加神经胶质细胞反应(microgliosis和astrogliosis),经典和替代途径激活补体系统,upregulation炎症标记物,增加吞噬活动(91年,92年]。
的存在β寡聚物被描述导致microglia-mediated神经炎症反应,改变炎症介质的吞噬效率和持续的生产过剩,这可能导致神经毒性和神经损失(93年]。事实上,小胶质细胞反应不仅在大脑中被描述,而且在AD动物模型的视网膜94年和病人95年]。它还有待阐明小胶质细胞激活是一个原因或广告的结果,但小胶质细胞反应的作用在疾病的进展是毫无疑问的。因此,干预措施针对控制小胶质细胞反应性可能会延迟广告的发展。
消费的咖啡因与减少有关健康受试者的认知能力下降(老年)以及AD患者(96年- - - - - -99年]。在AD动物模型的咖啡因摄入量的有利影响包括改善认知障碍(One hundred.,101年)和老年痴呆症(102年]。
描述,咖啡因含量增加等离子体与海马的炎性细胞因子水平降低(103年]。值得注意的是,慢性咖啡因的转基因小鼠模型管理进步广告τ病理学,缓解了一些促炎和氧化应激标记在海马体和防止[空间记忆障碍的发展104年]。
破坏血脑屏障(BBB)是早期病理事件在广告105年,106年),会增强的积累β在大脑中,允许的运输β在外围生产(107年]。咖啡因政府防止AD-associated BBB功能障碍(106年,108年),减少胶质细胞反应的网站BBB泄漏(106年]。咖啡因的影响在BBB完整性的控制与腺苷酸受体的敌对行动和顺向抑制环腺苷酸(营)活动和控制细胞内钙的商店(108年]。咖啡因会增加控制AD-associated炎症介质通过减少胶质细胞反应BBB泄漏网站(106年通过减少渗透外围的免疫细胞(109年]。
此外,使用动物模型显示与年龄相关的中枢神经系统病变,包括认知障碍、神经炎症标记物增加,神经退化、慢性病管理的咖啡因可以提高内存赤字和减少ROS和促炎细胞因子TNF和il - 1的表达β,进一步赋予凋亡效应(110年]。同样,咖啡因的影响被选择性拮抗剂的模仿(111年),这表明咖啡因的行为是由封锁。根据药理封锁和基因的失活负担得起神经保护与β毒性(112年]。
这些报告加固的重要性在一个β毒性和在小胶质细胞反应和神经炎症反应相关的上下文广告,展示也预防属性的咖啡因和治疗的潜力拮抗剂治疗广告(113年]。
6。咖啡因在帕金森病:调节神经炎症可能的神经保护策略?
帕金森病(PD)是第二个最常见的进行性神经退行性疾病。它的特点是累进黑的多巴胺神经元损失途径与路易小体(存款异常的发生α-核蛋白)临床翻译在肌肉僵硬,静止震颤、动作迟缓,姿势不稳定(114年]。PD的发病机制一直是[还伴有慢性神经炎症115年和氧化应激116年),导致BBB破坏(116年,117年]。
大脑是特别容易受到氧化应激由于氧的高消费116年]。氧化应激与几个有关神经退行性疾病,包括帕金森病。的确,有证据表明从后期人类样本中,氧化应激可能是一个主要的侮辱导致神经元损伤PD (118年,119年]。提出了在黑质,小胶质细胞的主要细胞产生氧化应激产品(120年),这表明这些细胞的参与在帕金森病的病理生理学。在PD的参与神经炎症建议后的观察反应小胶质细胞数量的增加和主要组织相容性复合体upregulation二类(mhc II) PD患者[121年]。事实上,活性小胶质细胞和神经炎症反应密切相关,多巴胺能细胞损失PD(了122年- - - - - -124年])。此外,高浓度的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(125年),il - 1β,il - 6 (126年)被描述在PD患者的纹状体。1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)的PD动物模型有证据证明的神经毒性贡献microglia-produced肿瘤坏死因子(127年),il - 1β(128年),il - 6,没有129年多巴胺神经元的损失。这些促炎细胞因子以及因子释放多巴胺能细胞死亡,似乎会增加和维持神经炎症,导致不可逆损失的多巴胺能神经元(了130年])。因此,未来的治疗策略应考虑microglia-mediated神经炎症的抑制作用,可能与亲神经的因素相结合,旨在延缓帕金森病的进展。
流行病学研究已经将咖啡因的消费与降低患帕金森病的风险(131年- - - - - -134年]。注射使用MPTP药物小鼠模型,结果表明:每日腹腔内政府的咖啡因变弱小胶质细胞反应,防止BBB失调,导致降低多巴胺能神经元的损失(135年,136年]。因此,即使神经退行性的介绍了后阶段过程中,咖啡因还能减弱的炎症过程和小胶质细胞表达CD68(活性小胶质细胞的标志),这表明它能够逮捕或延迟神经炎症和神经退行性变的(135年]。同样,咖啡因,即使在低剂量,是能够逆转功能电动机赤字在PD动物模型137年,138年]。
虽然咖啡因的潜在的神经保护机制仍然是一个有争议的问题,它已被广泛认为咖啡因的神经保护效应涉及的对抗(79年,139年,140年]。值得注意的是,药理的封锁提出了类似的保护作用的观察PD的咖啡因在几个实验模型(35,140年- - - - - -142年]。事实上,的重要贡献caffeine-mediated神经保护最近被证实在小鼠缺乏基因注射(KO小鼠)和暴露于MPTP药物。在这些动物中,注射咖啡因没有影响MPTP药物毒性,即,在纹状体神经元损失和运动活动障碍(79年]。
选择性拮抗剂istradefylline(6002千瓦)143年)和preladenant(原理图420814)144年)研究了在过去的几年中为PD的临床试验。的拮抗剂显著改善运动症状,但需要更多的研究来建立这些药物的临床效用(143年,144年]。
考虑的贡献microglia-mediated神经炎症的病理生理学PD和咖啡因的有利影响对手,我们可以假设药物的封锁可以提供潜在的治疗PD的好处的运动变化,神经炎症反应和神经保护。
7所示。咖啡因在多发性硬化的影响
多发性硬化(MS)是一种自身免疫系统,中枢神经系统炎症性疾病和慢性神经系统残疾的最常见的原因在早中期开始成年生活(145年]。女士的主要病理特征包括BBB的失调,促进巨噬细胞和淋巴细胞浸润,僵化的斑块的存在在中枢神经系统146年]。在更高级的阶段,退化阶段的特点是脱髓鞘和轴突损伤导致神经功能障碍在大脑和脊髓。髓鞘脱失过程与炎症有关,可以通过激活居民星形胶质细胞和小胶质细胞浸润的炎性细胞因子产品免疫细胞(淋巴细胞或巨噬细胞)147年]。
虽然小胶质细胞的确切作用不是完全阐明,女士承认,这些细胞能够维持和传播在自身免疫性炎症炎症反应(148年]。小胶质细胞产生反应,表达mhc ii,女士在发挥功能的抗原呈递细胞,因此促进炎症过程的传播和分泌细胞因子和趋化因子(149年]。事实上,小胶质细胞激活的有害作用在MS模型已经证明,这些细胞的抑制导致减少髓鞘和轴突损伤,并在神经退化148年,150年- - - - - -152年]。
尽管如此,小胶质细胞不仅导致神经退行性过程中,也扮演着重要的角色在促进神经保护,downregulation炎症过程,刺激组织修复。这个复杂和双重角色可能是由于骨髓的高异质性群体(小胶质细胞,单核细胞浸润t细胞),与不同的亚型和不同的国家的小胶质细胞反应(M1和M2)与不同的病理或保护作用[153年- - - - - -155年]。
正如前面提到的,一些报道与腺苷酸受体的调节免疫细胞的抑制炎症反应(看过的156年])。事实上,腺苷水平降低等离子体的MS患者和的表达和一个1R -和表达下调,分别157年,158年]。研究在动物模型的女士证实了的表达下降1R小胶质细胞和支持和增加抗炎介质(159年,160年]。咖啡因来管理这些动物恢复的水平1R和变弱的神经炎症过程和髓鞘脱失(160年]。按照研究动物模型的女士,高消费的咖啡可能会降低患MS的风险(65年,161年]。作者提出的抑制促炎细胞因子的神经炎症过程和后续生产的机制观察协会(65年]。
类似于其他大脑疾病的水平已被证明是在大脑中调节162年)和MS患者的淋巴细胞(163年]。激活与一个强大的抗炎反应有关的免疫细胞(156年,164年]。相应地,基因的失活据报道提高炎性细胞浸润和小胶质细胞的激活在皮层,脑干,和脊髓MS动物模型,增加脱髓鞘和轴突损伤(165年]。这些结果表明,腺苷作用触发神经保护效应。有趣的是,使用的拮抗剂也提供神经保护的模型通过减少淋巴细胞浸润[女士166年]。事实上,一个双重角色在自身免疫性炎症已经描述,激活的导致预防疾病的早期阶段,而封锁在后期提供保护(通过减少神经炎症167年]。这些结果表明,活动会影响疾病的进展在多个细胞和分子的目标,但是我们必须牢记的可能性受体的基因缺失和药理失活病理学产生相反的效果。全球基因删除发生在所有细胞的元素,而药理封锁是建议目标优先中性粒细胞和淋巴细胞(168年),减少他们的渗透,因此发挥神经保护作用,以及减少小胶质细胞激活(40,165年]。因此,一直被视为一个潜在的目标还是女士的治疗方法,治疗慢性咖啡因在退化阶段的动物模型提供神经保护女士不管吗基因型,这意味着,在这个疾病,咖啡因在非行为端依赖的方式(169年]。
8。有益的属性的咖啡因除了大脑神经退行性疾病:观察视网膜
尽管大量证据关于大脑的咖啡因摄入量的影响,很少有人了解咖啡因的摄入在视网膜变性的影响170年]。我们已经表明,咖啡因政府减少视网膜神经炎症和小胶质反应在动物模型视网膜变性引起的缺血再灌注(ir)。值得注意的是,咖啡因治疗也能够防止视网膜神经细胞凋亡在这些动物171年]。因此,在动物身上进行ir、药理的封锁防止小胶质细胞反应和神经炎症反应(26]。使用视网膜organotypic文化和一个ir动物模型我们证明的封锁赋予神经保护视网膜通过[microglia-mediated神经炎症的控制26,87年]。因此,考虑到咖啡因的拮抗效应,我们可以假设保护神经元细胞凋亡在咖啡因也可能是由于提供的视网膜小胶质细胞反应和神经炎症反应的减少。
另外,最近,我们表明,咖啡因摄入量防止microglia-mediated神经炎症,增加视网膜神经节细胞的生存在青光眼动物模型(87年),这表明咖啡因可能在青光眼的预防效果。不过,咖啡因和所带来的影响的理解拮抗剂在视网膜神经炎症和神经退行性变的仍然处于非常早期的阶段,但现在看来是一种很有前途的视网膜神经退行性疾病的治疗策略(170年]。
9。结论
咖啡是世界范围内最消耗的饮料之一,其消费已被证实能影响人类健康。考虑在咖啡因的有益特性在神经和神经退行性疾病和咖啡因的分子靶点在中枢神经系统中,是非常重要的阐明和神经炎症咖啡因的影响。
腺苷受体的拮抗剂,即在神经退行性疾病,已经极大地研究。一个假设已经获得注意解释咖啡因和的保护特性拮抗剂(图microglia-mediated神经炎症的控制1)。咖啡因可能会阻止小胶质细胞从而控制加剧了小胶质细胞反应和有害的炎症,提供神经保护。然而,需要更多的研究来阐明咖啡因的细胞和分子机制及其代谢物的调制microglia-mediated神经炎症在神经退行性疾病。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
拉奎尔Boia接受者的博士奖学金的基础科学和技术(FCT,葡萄牙;PD / BD / 114115/2015)。这项工作是支持的FCT (PEst-C /分/ UI3282/2013和UID / NEU / 04539/2013),葡萄牙,竞争(poci - 01 - 0145 -菲德尔- 007440),和鲁伊·Azinhais Nabeiro Lda。安娜拉奎尔圣地亚哥收到的资助从拜耳医药保健有限公司的全球眼科学奖励计划。