短期术后认知功能障碍和炎症反应的病人Cytoreductive手术和超热状况腹腔化疗:一个试点研究

文摘

目标。评估之间的关系短期术后认知dysfuction (POCD)和inflammtory响应cytoreductive手术的病人(CRS)和超热状况腹腔内化疗(HIPEC)。设计。前瞻性群组研究。设置。大学医学中心。参与者。51个成年病人经历了CRS-HIPEC和二十控制参与者。测量。的炎症标志物水平测量等离子体和认知功能。结果。20(39.2%,20/51)患者发达POCD CRS-HIPEC后1 w。POCD患者有更高的血清白介素1β(il - 1β)、血清淀粉样蛋白A (SAA) S100钙结合蛋白β(s - 100β),高机动组盒1蛋白质(HMGB-1)水平1和比没有POCD患者术后24小时。有一个POCD和最大il - 1之间的联系β和s - 100β血清浓度,调整年龄和后的边后卫。结论。在这个试点研究,围手术期炎症标志物水平显著增加在成人患者CRS-HIPEC之后,这样的海拔与短期的发展这个复杂手术后认知功能障碍。这些结果表明更大的个随机对照试验需要复制并证实了这些发现。

1。介绍

术后认知功能障碍(POCD) [1)是最常见的术后并发症在老年患者,发病率和死亡率增加有关2]。年龄、麻醉时间和多个手术牵扯POCD的风险因素(2,3]。然而,尽管POCD的临床重要性,其neuropathogenesis在很大程度上仍是个未知数。炎症在POCD的发展中扮演着重要的角色4]。手术引起的组织损伤,激活周围先天免疫系统,导致细胞因子级联激活和炎症介质释放(5]。过度系统性炎症触发大脑的炎症过程,产生神经毒性反应,影响神经功能,导致认知障碍。促炎细胞因子,如白介素1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α),已报告发挥重要作用在调解surgery-induced系统性和中央炎症,最终导致认知能力下降(4,6,7]。

cytoreductive手术(CRS)的出现与超热状况腹腔内化疗(HIPEC)在1990年代早期,极大的改变了治疗恶性肿瘤腹膜表面。综合治疗已被认为是标准治疗腹膜和间皮瘤卵巢和消化道癌症(癌症相关8]。CRS由一个复杂的外科手术,这是与大量失血,流体的变化,延长手术时间(9]。同样,HIPEC包括血流动力学和代谢扰动(10超热状况造成的化疗,可能导致脑组织氧供给的不平衡。正如我们所知,手术切口大小的严重性影响术后炎症反应的大小(11,12]。此外,手术的程度也会导致手术后认知功能受损(13]。因此,它是可能的,CRS的综合治疗和相关HIPEC严重的系统性和中央炎症反应,导致POCD。然而,炎症和CRS-HIPEC后认知功能障碍之间的关系尚未确定。

因此,我们进行了前瞻性试验研究测量血清炎症标志物水平和短期的认知功能在围手术期处理和判断系统性炎症引起的这种联合治疗与认知功能受损的患者接受CRS-HIPEC。我们假设这些患者的围术期全身炎症会增加与短期POCD的发展有关。

2。材料和方法

本研究已通过研究武汉大学中南医院的伦理委员会。以书面知情同意,我们进行了前瞻性研究,这是注册http://ClinicalTrials.govNCT02462564。

2.1。研究人群

研究发生在武汉大学中南医院(武汉,中国)2014年6月至2015年5月。符合条件的患者年龄在18岁到65岁之间,计划下CRS-HIPEC全身麻醉。总共有70名成年人中研究(图1流程图)。在检查病人医疗记录,患者被排除在外,如果他们有(1)神经系统疾病的既往史,(2)美国麻醉医师协会(ASA)得分大于4,细微精神状态检查(3)(MMSE)得分低于23岁,(4)术前心血管疾病(定义为纽约心脏协会iii iv),(5)严重的视觉或听觉障碍,(6)药物依赖或酒精滥用的历史。

我们招募病人的配偶的年龄对照组调整后的学习效果在当前的研究中使用的重复神经心理测试。控制参与者和患者对于排除标准相同。每个参与者接受了同样的神经心理学测试电池在术后1 w之前和7 d。

2.2。手术和麻醉

所有患者开腹探查术,CRS, HIPEC全身麻醉和血流动力学监测下使用前面描述的方法研究[14手术),由一个团队来排除不同的外科实践的潜在影响。简单地说,一个纵向中线切口是由耻骨的剑状的。之后,腹膜癌扩散的详细评估。然后,最大CRS进行,包括原发肿瘤的切除与可接受的利润率,任何涉及相邻结构,淋巴切除术,peritoneotomies [15]。CRS后,12 L加热盐水含有30毫克的丝裂霉素C和20毫克hydroxycamptothecin被用来执行HIPEC。灌注的温度的解决方案是43.0±0.5°C,和总HIPEC过程时间是60到90分钟。与放松缝合伤口被关闭,病人被送到重症监护室(ICU)。

全身麻醉是由麻醉医师,熟悉CRS-HIPEC过程。心电图、脉搏血氧定量法、capnography、中心静脉压(CVP),侵入性动脉压期间不断监测麻醉。全身麻醉诱导与咪达唑仑0.05 - -0.1毫克/公斤,0.5 - 1舒芬太尼μ克/公斤,异丙酚1.5 - -2.5毫克/公斤,rocuronium 0.8 - -1.0毫克/公斤。那么它与异丙酚维持4毫克/公斤/ h, remifentanil 0.2μ2.0 g / kg /分钟,cisatracuriumμ0.5 g / kg /分钟,dexmedetomidineμg / kg / h,吸入七氟醚0 - 4%,保持双频谱指数(BIS)在40 - 60之间。帕科₂被机械通风保持在35 - 45毫米汞柱。鼻咽的温度测量和变暖毯子和液体变暖集在手术中应用。十分钟HIPEC之前和期间,所有变暖设备关闭,冰袋放在脖子上,两边叶腋,腹股沟,为了防止高热。本量利可以帮助指导输液的速度,我们保持平均动脉压60毫米汞柱以上和基线值的20%政府内部的剂量麻黄碱(6 - 12毫克)。所有患者接受标准的术后疼痛管理(病人自控静脉镇痛:地佐辛0.4毫克/公斤和2.0舒芬太尼μ克/公斤)。没有重大并发症术后期间参与者之一。

2.3。认知功能的测量

神经心理学测试管理1 w之前和7 d CRS-HIPEC后临床心理学家与中国版本的letter-digit编码(LDC)测试16),Stroop颜色词测试(SCWT) (17、概念转变任务(CST)测试18),和视觉语言学习(VVL)测试19]。POCD诊断根据术后认知功能障碍的国际研究的方法论(ISPOCD)研究[2]。

我们收集了规范性的同龄对照组的数据(1)和评估术前基线测试性能的变化。在对照组中,均值和标准差(SD)的这些差异计算。均值变化代表估计学习效果。病人接受CRS-HIPEC,我们比较基线值和术后7 d测试成绩,减去平均学习效果的变化,并划分结果的SD性能的变化控制团体Z分数。复合Z分数计算的和4 Z分数和规范化的SD总和的控制。大量积极的Z分数建议术后认知能力下降。POCD被定义为一个复合Z分数≥1.96或至少2 Z分数≥1.96的4个单项成绩1]。视觉模拟量表(血管)得分为0到10(得分越低,表明低水平的痛苦20.)被用来评估术后疼痛的病人在手术后1 d。

2.4。样本收集和测量

中央静脉血液收集麻醉诱导前(基线),在30分钟后CRS (T₁),30分钟后HIPEC (T₂)和1 (T₃)和24小时(T₄)手术后和使用获得血清样本(5毫升/主题),离心,享年1000岁在室温下为20分钟。血清样本存储在−80°C的使用。血清il - 1的含量β肿瘤坏死因子-α高机动组盒1蛋白质(HMGB-1),血清淀粉样蛋白A (SAA)和S100钙结合蛋白(s - 100 Bβ)测量使用酶联免疫吸附试验(Elabscience生物技术有限公司),在制造商的指示。炎症标记物的检测水平和s - 100β在分析4.688 pg / mL il - 1β,TNF - 4.688 pg / mLα18.75 pg / mL HMGB-1 SAA 0.75 ng / mL, 18.75为s - 100 pg / mLβ。

2.5。统计分析

没有权力进行了计算,考虑到这是一个试点研究。我们招募了几乎所有的病人的包容,我们估计为50。数据表示为均值的平均值±标准误差(SEM),中位数和四分位范围(IQR, 25 - 75%百分位),或数(%)。POCD发生提出了作为一个百分比。Kolmogorov-Smirnov方法首先测试正常使用的所有变量,我们发现数据近似正态分布。我们使用未配对,配对t测试比较数值变量,和卡方测试应用于分析分类变量。il - 1的差异β肿瘤坏死因子-αHMGB-1, SAA, s - 100β之间的水平随着时间的推移,或没有POCD患者相比,双向重复测量方差分析与Bonferroni调整。我们还进行了逻辑回归模型POCD的二进制结果来确定炎症标记物的最大浓度之间的关系或s - 100β在血清和POCD。值小于0.05被认为是具有统计学意义。SPSS统计软件,版本21.0 (SPSS . n:行情)、芝加哥、IL)和GraphPad棱镜软件,版本6.01 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA)被用于数据分析。

3所示。结果

3.1。参与者的特征

七十年筛选合格的患者,其中54给书面知情同意。3例患者被排除在研究之外。辍学原因如图所示1。因此,51例( )进行分析。

特点和基线认知表演之前类似的病人和对照组CRS-HIPEC(表1)。表2展示了原始的认知测试成绩的病人。根据POCD的诊断标准,20例(39.2%)手术后发达POCD 1 w。

表3显示了人口和病人的临床资料。POCD患者年龄(中位数(差);63(-65 - 56.3)和44[30-51]年, ),有更高的空腹血糖(的边后卫)(8.85(7.68 - -7.98)和6.20(4.90 - -6.60)更易与L, 比没有POCD患者。POCD组17例(85%)和13 non-POCD组患者(41.9%)是女性( )。POCD患者有高血压(60%比16.1%, )。有5 POCD组糖尿病患者(25%),而没有糖尿病病人non-POCD组。更多的病人(60%和16.1%, )开发POCD比那些没有患有卵巢癌。没有其他明显的差异被认为在其他人口统计学变量和临床特点,如重量、教育、ASA分类、脉管分数,手术和麻醉,没有POCD患者之间的参数( )。HIPEC期间,13例(65%)POCD集团和21个病人(67.7%)non-POCD集团核心温度达到水平大于37.5°C,虽然已经采取冷却措施。此外,没有观察到显著差异之间的核心温度,没有POCD患者( )。

3.2。围手术期的炎症标记物和s - 100水平β在血清和POCD

我们检查了炎症标记物的浓度,如il - 1β肿瘤坏死因子-αHMGB-1, SAA,以及s - 100β麻醉诱导前(基线),在30分钟后CRS (T₁),30分钟后HIPEC (T₂)和1 (T₃)和24小时(T₄手术后)。有7个缺失值il - 1的炎症标记物(6β和1 SAA),由于检测极限下的测量。

我们发现,il - 1β在所有时间点均高于基线POCD集团( )和non-POCD集团( )。一个重要的区别,没有POCD患者观察到1到24 h后CRS-HIPEC(39.57±3.19和29.49±2.49 pg / mL 和43.33±4.23和31.80±2.78 pg / mL, 职责。)(图2(一个))。

肿瘤坏死因子的变化α浓度只是观察到T₃,而非POCD患者的基线值(27.76±1.96和23.88±1.59 pg / mL, ),但没有观察到在其他时间点,相对于基线值两组( 和 )。肿瘤坏死因子-的浓度α没有手术后患者认知功能障碍之间的不同和那些没有( )(图2 (b))。

HMGB-1的血清水平高于基线值POCD小组T₂T₃,T₄( , , 、职责)。此外,HMGB-1 POCD患者血清水平是高于没有POCD患者T₂T₃,T₄(532.83±36.32和343.54±30.98 pg / mL, ,555.72±42.17和399.50±55.27 pg / mL, 和561.94±52.14和396.36±42.15 pg / mL, 职责。)(图2 (c))。

在两组中,SAA T水平₂T₃,T₄高于基线值(POCD组: , , 分别;non-POCD组: , , 、职责)。手术后患者认知功能障碍有更高SAA T水平₃和T₄,相比之下,那些没有(19.47±2.04和14.46±1.49 ng / mL, 和23.19±2.33和15.99±1.63 ng / mL, 职责。)(图2 (d))。

s - 100的浓度β增加所有的或没有POCD患者围手术期的时间点,相对于基线值(POCD组: ;non-POCD组: )。有显著差异的血清s - 100的浓度β在T₃和T₄POCD患者和那些没有(827.34±89.16和527.56±45.75 pg / mL, 和802.11±69.75和593.65±55.75 pg / mL, 职责。)(图2 (e))。

根据逻辑回归分析,优势比(或)血清炎症标志物水平估计和s - 100βPOCD显示在表4。il - 1的最高水平βHMGB-1, SAA血清中发生后24 h CRS-HIPEC (T₄)和血清s - 100β手术后水平达到最大值1 h (T₃)。有一个POCD和最大il - 1之间的联系β(T₄)和s - 100β(T₃)在血清浓度,但不是最大的血清HMGB-1 (T₄)或SAA (T₄)浓度。此外,当混杂因素如年龄和的边后卫被包括在多变量模型中,il - 1的或β适度增加从1.26到1.41,或为s - 100β分别从1.13增加到1.25。

4所示。讨论

在本试验研究中,我们发现接受CRS-HIPEC POCD患者中很常见。在认知功能障碍发生在20 51例(39.2%)。此外,血清il - 1的浓度βHMGB-1, SAA,以及s - 100βCRS-HIPEC期间及之后,增加。更重要的是,高水平的il - 1β和s - 100β与认知能力下降有关手术后1 w。总的来说,这些发现表明,增加系统性炎症与CRS-HIPEC后认知障碍的发生。

在目前的研究中,POCD评估根据汉森等的研究。21从ISPOCD],方法2]。穆勒et al。1)发现,25.8%的老年患者POCD在场主要非心脏手术后1 w。在我们的研究中,我们发现,POCD的发病率为39.2%,CRS-HIPEC 7 d后,发现发生率高于早期POCD的ISPOCD集团(1]。众所周知,更复杂的手术更有可能表现出POCD出院。因此,POCD发病率越高在当前的研究中可能与手术的类型,由于CRS-HIPEC是一个复杂的手术。然而,这样的差异也可能来源于不同的间隔在术前MMSE测试会话和排除标准,以及小样本大小在我们的研究中,等待进一步调查。

年龄已经有牵连的一个风险因素和早期POCD的预测1,3]。在目前的研究中,患者短期POCD CRS-HIPEC后比那些没有。这一发现是一致的结果从纽曼et al。3]和ISPOCD1研究[1]。目前尚不清楚为什么卵巢癌患者倾向于开发手术后认知障碍。一个可能的解释这一发现可能切除的程度之间的CRS遭受fromovarian癌症和胃肠道癌症的病人是不同的。然而,在我们的研究中,或没有POCD患者统计类似的失血,手术时间、输血量。此外,POCD non-POCD集团之间的性别差异最主要的原因可能与(卵巢癌与胃肠道肿瘤)的患者。此外,在当前的研究中,更多POCD患者有高血压或糖尿病史。糖尿病(DM) 2型与加速大脑认知能力的衰退和结构异常(22]。同样,据报道,高血压中风和痴呆的一个主要危险因素和与核磁共振相关证据(负责人)和减少大脑的白质高密度卷(23]。更重要的是,在海马神经元损失被发现糖尿病和高血压相结合(14]。这些发现表明,患者高血压或糖尿病可能有一些特殊的历史基础脆弱的大脑变化促进CRS-HIPEC后认知功能障碍的发生,虽然糖尿病没有被确认为一个独立的危险因素POCD [24]。我们也注意到,患者表现出认知障碍在CRS-HIPEC更高的围手术期的边后卫。血糖越高可能反映在POCD患者更严重的炎症反应,从细胞因子的释放之后手术创伤术后胰岛素抵抗的监管中发挥作用(25]。

急性术后疼痛和POCD的关系报道(26]。在我们的研究中,所有患者术后疼痛控制和标准没有血管分数两组术后1 d之间的差异,这表明术后疼痛可能不会导致认知功能的差异。

在HIPEC,高温(43.0±0.5°C)灌注的解决方案是使用。然而,核心温度之间没有差别,没有POCD患者。很少有研究显示高热和POCD的关系。然而,一些研究表明心脏手术期间缓慢复温之间的关系和更好的术后认知结果(27]。大脑可能可以从体温过低容易受到侮辱时复温,特别是当大脑自动调整机制无法弥补突然代谢活动增加后续温度的变化(28]。在目前的研究和研究苗族et al。28),核心温度的变化是短暂而温和的。因此,这些变化并没有导致术后认知障碍。

炎症反应中起着至关重要的作用在POCD的发展。手术创伤参与先天免疫系统释放促炎细胞因子,il - 1β和肿瘤坏死因子-α。这些细胞因子信号可以通过直接传送到大脑,导致神经炎症神经通路(主要通过自主传入),运输跨越血脑屏障(BBB),或通过中断BBB条目。大脑促炎细胞因子可以增加overactivate小胶质细胞,导致进一步的大脑细胞因子释放和燃料存在的恶性循环(29日,30.]。此外,应对小胶质细胞产生神经毒性反应,导致神经损伤,影响神经功能,导致POCD [31日,32]。术后炎症反应的强度取决于手术的切口大小和严重程度11,12]。CRS-HIPEC大切口和复杂的手术过程,反映了长时间,戏剧性的血流动力学障碍,例如,心动过速、低血压和代谢扰动,如气体交换的恶化和酸中毒过程期间,尽管这些变化是可变的和短暂的28]。因此,在当前的研究中,炎症标志物水平的增加CRS-HIPEC期间及之后,以及高浓度的炎症标记物之间的关系和认知能力下降1 w手术后,支持我们的假设,即炎症反应中发挥着重要作用后CRS-HIPEC POCD的发展。

等细胞因子il - 1β和肿瘤坏死因子-α已报道,在surgery-induced炎症发挥关键作用,认知功能障碍(4,6]。在最近的研究中,我们发现POCD患者有较高的血清il - 1的水平β级别1和后24 h CRS-HIPEC比没有POCD患者。我们还发现POCD的关系和最大的il - 1β在血清浓度。这些发现表明,增强il - 1的水平β术后与POCD的发生有关。在目前的研究中,TNF -的细微变化α只是观察到浓度1 h没有POCD患者手术后,并在TNF -没有明显差异α如果没有POCD患者之间的浓度。这些结果符合最近的一项研究中,发现血清TNF -α浓度没有增加的腹部手术,1,2,3 d术后(33]。在我们的研究中,我们没有发现一个明显的改变在肿瘤坏死因子-α水平与il - 1的增加有关β。这种差异可能来自于不同的时间点和类型的手术。Terrando等人的研究表明,肿瘤坏死因子-α是第一个细胞因子释放,而等炎性细胞因子il - 1β和il - 6,整形手术和手术后达到30分钟后在成年老鼠6]。值得注意的是,在这个试点研究,我们没有测量血清TNF -α在这个时间点上。此外,小样本的大小可能会导致不一致,需要进一步调查。

HMGB-1后期阶段细胞因子,释放细胞外地在全身炎症反应引起的感染,冲击,或创伤34]。最近,HMGB-1牵扯一个至关重要的炎症介质在手术应激(35]。越来越多的证据也表明HMGB-1升高水平之间的关系和手术后认知功能受损36]。例如,林等。37)报道,血清HMGB-1主要在老年病人胃肠道手术后显著增加,这样的高度与POCD的发生有关。我们的结果显示,两组的血清HMGB-1水平逐渐增加,达到峰值后24 h CRS-HIPEC,和POCD患者明显高于血清HMGB-1水平HIPEC后30分钟,1和手术后24小时相比没有POCD患者。这些发现符合之前的研究(37]。有趣的是,最大血清HMGB-1浓度之间的关系和POCD中没有观察到逻辑回归分析。这可能是由于研究样本量相对较小。

s - 100β已被确定为一个生物标志物的BBB破坏神经退行性疾病和创伤性脑损伤(TBI)。手术创伤后的BBB通透性的变化被发现在年龄POCD老鼠(38]。Terrando et al。32)还发现,手术创伤通过核转录因子参与先天免疫系统——(NF)κB-dependent信号激活促炎细胞因子BBB通透性变化。因此,在我们的研究中,POCD的关系和最大血清s - 100β浓度和s - 100的高水平β手术后患者的认知能力下降可能表明CRS-HIPEC BBB通透性的变化后,诱导的促炎细胞因子。

越来越多的证据表明,急性期蛋白质SAA在炎症中起着积极的作用。SAA是哺乳动物时产生有害环境因素,包括创伤、感染、肿瘤生长,手术,严重的压力39]。已发表的研究表明,南非航空公司可能对先天免疫产生深远的影响由于其趋化和cytokine-inducing活动(40]。另一方面,SAA可能与认知功能障碍。Trollor et al。41)发现有一个协会之间的高SAA水平和较低的性能在处理速度和精细动作域老年参与者。我们测量了围手术期SAA患者接受CRS-HIPEC,鉴于增强SAA可能与炎症反应和认知下降后,发现患者表现出认知障碍CRS-HIPEC SAA较高水平1和手术后24小时。

有一些潜在的限制我们的研究。首先,目前的试点研究没有足够的动力提供强有力的证据后认知功能减退的发生率CRS-HIPEC和系统性炎症的作用结合手术后认知功能的障碍,由于小样本大小。更大的学习足够的权力来验证我们的结果表示。第二,在我们的研究中,我们只关注四个时间点。这些时间点不能覆盖的时间进程接受CRS-HIPEC详细患者炎症细胞因子表达式。在这一点上还需要进一步的调查。第三,谵妄患者对注意力有困难,集中注意力,注意力分散和已被证明在神经心理学测试分数较低(42]。我们在研究中没有测量精神错乱。因此,我们可能高估了接受CRS-HIPEC短期POCD患者的发病率,鉴于事实我们不能区分的患者术后谵妄POCD患者。精神错乱诊断工具,如困惑评估方法(CAM),应该用于未来的研究。最后,众所周知,抑郁和焦虑与认知退化,可能产生负面影响动机和能力来完成神经心理测试(43]。我们没有评估情绪的变化在最近的研究中,虽然我们选择1 w之前操作的时间点测试基线认知功能来避免术前焦虑和抑郁的影响。

总之,在试点研究,我们发现,患者接受CRS-HIPEC患POCD的风险增加,这可能与增加的系统性炎症反应引起的这个复杂的手术。结果显示更大的个随机对照试验需要复制并确认这些发现,以及探索方法减弱后的炎症反应,提高POCD复杂手术。设计考虑这样的试验应包括需要多个站点,包含时间更长,以及促进适当的招聘更多类型的手术,和扩展的随访时间。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

回族Yu Zongze张,面彭的构思和设计项目。回族,瑞盾,陆Yayuan进行实验。习杨、陈Chang和陆Yayuan准备的数据和数据分析。回族Yu和彭面写的手稿。所有作者回顾了手稿。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(没有。81371195)和杰出的才华横溢的年轻医生的科研资助项目武汉(2014)。

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