文摘
在炎症反应,免疫细胞从循环和出口趋化和haptotactic梯度组织内相互作用与基质中的矩阵组件和实质细胞,引导他们对网站的炎症。极化上皮细胞划分组织蛀牙和经常暴露于炎症如毒物或non-lymphoid感染组织的挑战。Apicobasal这些上皮细胞极性的专业功能至关重要。事实上,上皮功能障碍的一个共同特点是极性的损失。在这里,我们审查的证据表明apicobasal极性调节炎症反应:各种极化上皮细胞不对称介质分泌的趋化作用和极化粘附受体决定实质内的白细胞迁移的路线。我们还讨论最近的调查结果显示,失去apicobasal极性增加白细胞粘附上皮细胞和炎症反应的后果,这可能对受损,感染或转化的上皮细胞。
1。介绍
白细胞招募到红肿的实质需要连续的相互作用与细胞和基质屏障,建立机械,趋化和haptotactic梯度引导免疫细胞对炎症的焦点。这种免疫障碍赛的第一阶段,白细胞transendothelial迁移,是一个多步骤的级联的交互都进行了广泛的研究近年来在不同的血管床和实验模型,和一些全面的评论关于这个主题可以找到在这个特殊的问题1- - - - - -5]。遵循白细胞外渗的事件也许是更少的特征,虽然取得了显著的进步随着高分辨率活体的显微镜和更复杂的文化系统的开发研究白细胞迁移和在三维空间的交互。一直特别注意通过基质阐明白细胞如何迁移,这些细胞改造他们的形态和意义上的线索,引导他们对不正常的组织区域。这些领域通常是由极化薄壁组织的上皮细胞形成蛀牙的划分功能障碍肝、肠或肺(图1)。内皮细胞相比,分子机制参与的交互渗透或与实质障碍tissue-resident免疫细胞没有被广泛研究。极化上皮屏障建立两种类型的交互。一方面,类似于内皮细胞,薄壁组织的上皮细胞必须引导白细胞穿越他们为了达到局部炎症的焦点,例如,在肺或肠道粘膜。这些交互是如此短暂,常常发生在两个方向,从实质到腔和反之亦然6]。另一方面,这些障碍包含受损或被病毒感染的细胞炎症的一部分注意力和白细胞迁移旅程的终点,所以一些足迹,这并不是完全理解,必须存在于这些细胞推广优惠与渗透白细胞粘附。到目前为止,大部分的在活的有机体内和在体外方法研究白细胞游走在组织实质解决每一个组织屏障的作用,免疫细胞遇到在炎症的焦点。我们相信成功结合我们当前的知识白细胞外渗,三维迁移通过基质和顺序与实质细胞的互动障碍,其中包括采用统一的实验模型,将有助于阐明整个迁徙路线的免疫细胞类型和先天的特异性炎症反应在每种类型的组织。
2。长途跋涉向实质炎症焦点后白细胞Transendothelial迁移:离开船
大部分白细胞流出的血液发生在postcapillary小静脉,小型船舶由壁画和其他周围的周细胞和基底膜,这是一个次要障碍,渗出液白细胞必须遍历(9]。内皮细胞启动白细胞溢出,但皮下,leukocyte-pericyte交互所需的最后外出白细胞进入间质(图1)。类似于内皮细胞,对表达炎性细胞因子和粘附受体建立胶追踪至少在中性粒细胞(10]。很少有研究的贡献解决abluminal内皮表面,基底膜和外膜细胞白细胞壁垒贩运到组织,但最最近的报告表明积极的角色在控制周围的周白细胞导航到薄壁组织通过细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)的counter-receptorβ2-integrins,表达水平与周围的周发炎的内皮细胞(10- - - - - -12]。这种交互主要发生在postcapillary小静脉,骨髓白细胞出口通过地区之间对低密度矩阵的蛋白质(13]。的一个子集,白细胞与周围的毛细血管和小动脉周围的周。微血管周在这些表达巨噬细胞抑制因子(MIF)、吸引完全,中性粒细胞和巨噬细胞,因此,这些白细胞引导网站(无菌)炎症12]。周不是唯一的血管周的细胞类型,调节白细胞贩卖。另外两个细胞已被证明为中性粒细胞外渗是至关重要的:首先,居民从真皮小静脉血管周的巨噬细胞中性粒细胞化学引诱物的主要来源和分泌趋化因子处于受控,CXCL2, CCL2, CCL3和亚兰在皮肤细菌感染的实验模型(14];第二,vessel-associated肥大细胞分泌化学引诱物处于受控和CXCL2诱导中性粒细胞外渗模型的腹腔内脂多糖(LPS)刺激[4]。
白细胞外渗构成一个二维迁移之间的过渡模式,在剪切应力的存在,一个三维的迁移模式渗透到结缔组织(图1)。免疫细胞在间质细胞外基质和基质细胞相互作用采用迁徙模式称为变形,与圆形细胞形态学可以很容易地改变形状,矩阵之间的挤压纤维基质重塑(15]。这种变形运动需要粘合度小于二维运动,并根据的能力主要是白细胞重塑他们的细胞骨架肌动球蛋白,发射伪足和诱导后细胞的收缩性。在组织的异质性,白细胞通常结合adhesion-independent和端依赖运动模式和快速适应它们的迁徙需求薄壁组织的微环境(16]。
各种纤维母细胞亚型驻留在基质和实质相邻上皮屏障。Pericryptal成纤维细胞,肝Ito支持细胞和肾小球系膜细胞上皮细胞功能(17,18]。这些成纤维细胞通过分泌调节组织内稳态和修复基底膜的因素导致内部上皮屏障的体系结构和调节上皮细胞增殖和分化19,20.]。间质成纤维细胞被认为保持健康环境的作用在淋巴和non-lymphoid组织拥有一个相邻内皮细胞和免疫细胞免疫调节效应17,20.,21]。间质成纤维细胞调节白细胞实质导航通过分泌细胞外基质受损区域组件以及细胞因子,趋化因子和生长因子作为可溶性趋化现象的线索。直接fibroblast-leukocyte交互的上下文中研究了过敏,炎症和癌症病理(22,23]。成纤维细胞在类风湿性关节炎患者可以将自身抗原t细胞渗透,相反地,这些细胞可以诱导的促炎状态呈synoviocytes [24,25]。也可能异常leukocyte-fibroblast交互发生在系统性硬化症,一种病因不明的疾病,免疫细胞导致皮肤成纤维细胞(由诱导纤维化胶原蛋白合成26]。然而,组织成纤维细胞的主要作用在白细胞迁移似乎是维护基质蛋白支架和介质的分泌,吸引或激活免疫细胞迁移。总之,白细胞不仅遵循趋化和haptotactic容器内的线索。免疫细胞的薄壁组织建立了一个完整的程序指导对炎症的焦点。许多细胞类型编排这个程序直接,与白细胞互动,或间接地分泌介质和细胞外基质成分。
3所示。达到实质的极化上皮细胞
在一些组织、薄壁组织的细胞需要建立流明执行特殊功能,包括过滤、吸收、分泌和保护。极化上皮细胞和底层基底膜形成不同的粘膜,血脑,胆管或肾功能障碍,这是暴露在内部蛀牙,因此容易感染和强烈的机械,有毒和炎症的压力。划分属性的上皮屏障出现两极分化和细胞间连接形式,顶端与基底膜分离领域。柱状上皮细胞把顶端领域面临的流明,形成相对较大的管腔(27]。其他极化上皮细胞,如肝细胞,形成小的顶端流明相邻细胞,导致小管形成胆汁小管,一个错综复杂的网络渠道胆汁排入胆管和最终进入小肠28]。重要的是,我们将在下面看到的,实质的划分属性上皮细胞也基本控制免疫细胞贩运。
居民白细胞穿越实质上皮壁垒调查腔的表面暴露于extra-tissular材料(29日,30.]。上皮细胞功能障碍也可以产生炎症反应和额外的白细胞浸润。这样的渗透可能达到的最终目标内部蛀牙,如肠道内腔,腔的病原体,但白细胞也可能不正常上皮细胞相互作用,构成了炎症的焦点。因此,优先免疫细胞与上皮细胞受损,消除或接收信息,所以机制必须帮助白细胞歧视存在于相同的炎性微环境之间生病的细胞和炎症,但仍旧有效,邻近细胞。另一方面,白细胞,尤其是中性粒细胞在肠中扮演重要角色的分辨率上皮炎症。中性粒细胞轮回在发炎的单层上皮和释放的因素促进组织修复。因此关键理解信号调解leukocyte-epithelium交互在多种生理和病理情况下(图1)。
4所示。极化参与白细胞吸引上皮细胞分泌的信号
卓越的划分发生极化上皮细胞顶端基底和环境之间导致研究人员假设白细胞化学引诱物释放极化。引发的主要趋化因子驱动白细胞渗透进入小肠。在一个在体外人类肠道上皮细胞的模型,桑尼和同事,优雅的显示不同的影响引发分泌引起的极化TNFα刺激。基底而肿瘤坏死因子α刺激导致分泌引发顶端和基底膜区域,顶端刺激诱导的分泌引发专门从这些表面域。通过结合抗体阻断,作者提出了TNF受体2α(TNFR2)水、局限和负责极化引发分泌31日]。有趣的是,引发受体CXCR1也是水分布在这些细胞,表明这个趋化因子的分泌方式的存在腔的一侧的肠上皮细胞(32]。其他极化上皮细胞,如子宫内膜上皮细胞,也根据膜域接收矢量地分泌引发炎症刺激(33]。这些细胞也释放il - 6等炎症介质从顶端表面或前列腺素33,34]。
的偏振分泌炎症介质可能是由细胞类型和定义的性质和位置诱导分泌的刺激;事实上,引发和其他科学家的分泌趋化因子被发现在其他极化上皮基底优先与其他pathogen-derived床和刺激(35- - - - - -38]。趋化因子的分泌与引发极性已经详细调查,但是其他参与淋巴细胞趋化因子吸引肠道上皮细胞,如干扰素γ诱导蛋白(IP) -10年,monokine诱导干扰素γ(MIG)和MDC / CCL22管基底分泌和微分影响基底外侧和顶端环境,吸引淋巴细胞从上皮基底膜优先,至少对于CCL22 [39,40]。
趋化因子并不是唯一的极化实质化学引诱物。类花生酸的Hepoxilin A3 (HXA3)是一种促炎脂质也有选择地发布的顶端膜域极化在肠上皮细胞和肺。在这两个器官,HXA3强有力的中性粒细胞化学引诱物,是引发促进中性粒细胞transepithelial迁移的影响(41,42]。调节脂质介质的极化分泌的机制并不清楚,但是顶端上皮标记,多药耐药性相关转运蛋白2 (MRP2)显然是参与的顶端分泌HXA3肠。HXA3和MRP2都在实验模型中诱导慢性肠道炎症,所以构成了一个潜在的治疗目标43]。总之,这些化学引诱物的apicobasal极性是重要的高效白细胞指导对不同生理或病理组织的复杂的三维组织内炎性病灶。
5。Apicobasal极性的粘附受体参与Leukocyte-Epithelial细胞相互作用
薄壁组织的上皮细胞的白细胞chemoattracted终于取得联系。白细胞第一次遇到基底上皮细胞膜含有fucosylated能够与蛋白聚糖β2整合蛋白(44]。这个绑定通常是第一步的过程中白细胞transepithelial迁移。据报道,巨噬细胞导线从糖尿病大鼠视网膜色素上皮细胞通过caveolin-1-positive transcellular毛孔(45),类似于在transcellular血球渗出血管内皮细胞(46,47]。然而,这条路线的轮回没有观察到在其他极化上皮床。自从transcellular轮回发生在较低的膜电阻(48)柱状形状,许多极化上皮屏障获得免疫细胞可能很难以突破单一的上皮细胞。因此,免疫细胞优先谈判上皮轮回paracellular后两个单元之间的路线。受体的免疫球蛋白超科CD47位于侧细胞表面和与信号调节蛋白- (SIRP)α至少有中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞(49- - - - - -51)从而调解basolateral-to-apical transepithelial迁移。这些两个分子之间的相互作用可以抑制免疫和癌症之间吞噬细胞(51),因此这些分子可能调节的稳定性leukocyte-epithelial细胞相互作用促进白细胞从基底外侧运动的障碍。CD47也表达在白细胞和同事和调节整合素机械(52]。然而,一个可能的函数CD47调节白细胞从上皮细胞整合素激活尚未报道。
类似于内皮细胞,一些表面受体形成上皮和信息枢纽发挥双重作用,调解的过程paracellular transepithelial迁移通过指导免疫细胞在两种上皮细胞之间的界限。其中,联接的粘附分子(堵塞)排比受体的免疫球蛋白超科上皮之间切换信息连接到异形的内皮和上皮细胞和白细胞之间的相互作用。肠道上皮主要表达把一、JAM-C JAM4、柯萨奇病毒、腺病毒受体(CAR)轿车更远亲膜蛋白(CLMP) [53]。据报道,交互的desmosomal JAM-Cβ2-integrins介导中性粒细胞transepithelial迁移(54]。细胞桥粒管基底位于比紧密连接,所以这种交互可能先于上皮之间建立了汽车和JAM-L表示在中性粒细胞,也参与白细胞transepithelial迁移(53,55]。相比之下,把一帮助维持上皮的完整性单层但似乎并没有调解白细胞交叉极化上皮细胞(56,57]。
中性粒细胞也主动贡献paracellular开放空间在轮回等分泌serine-proteases弹性蛋白酶和组织蛋白酶g .这些serine-proteases激活基底上皮protease-activated受体(PAR) 1和258]。帕尔斯是g蛋白耦合的受体,激活细胞外蛋白水解乳沟的域(59]。活跃的PARs诱导actomyosin-mediated收缩和暂时性的减少粘膜屏障功能,促进transepithelial通过免疫细胞(58]。
总之,第一个极化分子复合物白细胞发现在他们abluminal与极化上皮的交互是本地化主要在外侧细胞间连接,起到双重功能维持上皮屏障功能和促进免疫细胞的轮回。
6。顶端粘附机制
一旦白细胞与上皮蛋白机械暴露在基底外侧域和遍历上皮单层,遇到粘附蛋白在上皮细胞顶膜域。细胞间粘附分子1 (ICAM)属于免疫球蛋白超家族的跨膜受体和与之交互β2整合蛋白的免疫细胞。与其他有选择地表达内皮细胞的粘附受体,如E-selectin或VCAM-1 ICAM-1广泛表达在不同的细胞在炎性刺激,包括周和薄壁组织的上皮细胞。在极化上皮细胞,刺激人类的肠道上皮细胞干扰素γ或接触致肠病的细菌顶端ICAM-1增加,表明腔的附着力的免疫细胞对胃肠道病原体的炎症反应很重要8,60,61年]。顶端ICAM-1促进中性粒细胞粘附和爬行在肠道上皮细胞的顶端表面61年)以及luminal-to-abluminal中性粒细胞transepithelial迁移(8]。肌动球蛋白顶端ICAM-1信号的参与细胞骨架在这些细胞,诱导收缩和影响细胞屏障功能在活的有机体内和在体外(61年)的方式与先前发现内皮细胞(62年,63年]。这表明一个病态的中性粒细胞积累细胞腔的小肠可能导致肠道屏障功能障碍在应对感染或慢性炎性疾病。只是注意ICAM-1-blocking抗体产生影响在apical-to-basolateral transepithelial迁移和不影响basolateral-to-apical迁移(8]。这表明与ICAM-1交互可能遵循白细胞穿越果酱和基底CD47表面和调节免疫细胞的上皮内腔的回归实质。
透明质酸受体CD44也属于免疫球蛋白超家族,参与多种病理疾病(64年]。CD44显示显著的异质性由于可变剪接从单个基因的转录,和经历不同的糖基化,每个对碘氧基苯甲醚64年- - - - - -66年]。针对CD44的抑制性抗体同种型CD44v6抑制中性粒细胞的超然的顶端膜域极化肠道上皮细胞(67年,68年]。虽然分子机制调解的角色CD44v6在顶端膜没有详细描述,C44v6脱落在中性粒细胞似乎互动参与。特定的O-glycosylation同种型sialyl刘易斯中性粒细胞与CD44v6交互是必需的,但这并不是依赖于整合素的相互作用(巴西et al ., 2013)。CD44v6的表达增加变异在顶端膜领域已经检测到在溃疡性结肠炎患者结肠黏膜发炎,建议CD44在动员中性粒细胞的作用在肠道慢性炎症病变。相比之下,其他上皮细胞CD44亚型,CD44v13等与白细胞进行交互β2整合蛋白,肠道上皮细胞基底外侧用极化,因此可能调解其他步骤haptotactic梯度的肠道组织(69年]。
两个anti-adhesive分子也在顶端膜极化域实质的上皮。衰变加速因子,CD55, ecto-5′核苷酸酶,CD73, glycosylphosphatidylinositol (GPI)固定在肠道上皮细胞中表达的蛋白水70年,71年]。与CD44v6相似,CD55 anti-adhesive属性,尽管其配体渗透白细胞尚未被确认。CD73 AMP转换为腺苷酸,抗炎,至少在内皮细胞,减少白细胞粘附和轮回71年]。顶端CD73对白细胞的影响通道跨上皮屏障尚未详细调查。在上皮细胞,CD73参与生成腺苷,Cl-secretion所必需的。病理Cl-release导致分泌diarrea,所以提出了一个角色对CD73 PMN-mediated Cl-secretion和diarrea在病理条件下70年]。CD73也有助于新陈代谢的ATP分泌血小板与中性粒细胞白细胞穿过肠道屏障在一些黏膜疾病,促进细菌间隙在炎症条件下(6,72年]。总之,顶端CD73核心规范不仅粘连,而且免疫细胞上皮屏障功能的影响在一个病态的上下文。
综上所述,到目前为止的数据积累ICAM-1, CD44v6和CD55表明他们编排动员免疫细胞的腔的一侧肠,这决定了强度、持续时间和分辨率的炎症反应。然而,如前所述,CD55和CD44v6的特定配体luminally-infiltrated白细胞尚未确定,因此,所涉及的分子机器在白细胞从上皮细胞顶膜分离领域还有待充分阐明。
7所示。Apicobasal极性和白细胞粘附上皮细胞
大多数上皮病态的一个共同的特征就是apicobasal极性的损失。细胞死亡和癌症转变最明显的障碍,造成去极化,但失去极性也构成炎症性疾病,如炎症性肠病(IBD),从而打乱在肠道粘膜上皮细胞屏障功能(73年,74年]。在肝细胞,丙型肝炎病毒感染破坏紧密连接,减少感染的肝脏(微管的密度75年]。一些重要的肾脏疾病,如多囊肾疾病直接影响在肾上皮细胞顶膜的形成76年]。肾小管坏死或自身免疫性肾疾病导致的肾小球滤过通过改变故障上皮紧密连接(77年]。没有执行的研究到目前为止apicobasal极性如何影响作用CD44v6的先天免疫反应,CD55或CD73。然而,CD44v亚型和CD73间叶细胞标记和调节不仅出现在炎性疾病,而且在恶性转化的上皮细胞,如肝细胞癌(78年,79年),在癌症干细胞(80年- - - - - -82年]。因此,表情的变化和/或偏振分布的等离子体膜蛋白可能参与免疫细胞与上皮细胞之间的相互作用进行de-differentiation事件在癌症或组织修复(图2)。
(一)
(b)
然而,ICAM-1极性分化肝细胞受到更多的关注。类似于肠上皮细胞层,ICAM-1出现水、局部cholangiocytes和人体组织中肝细胞炎性疾病,保持其实质架构。相比之下,ICAM-1地区去极化的炎性损伤和t细胞浸润,显然实质组织的影响(7]。有趣的是,在体外在肝细胞去极化,ICAM-1分散于顶端膜领域,但仍在细胞表面微绒毛和局部的免疫细胞(图2(一个))。与人类记忆t细胞粘附实验表明逆关系apicobasal极性和这些肝细胞与淋巴细胞的能力。此外,功能丧失的实验通过基因沉默或通过使用阻塞抗体表明t细胞去极化的肝细胞粘附的增加是由ICAM-1暴露在失去极性(7]。进一步鉴定的分子基地ICAM-1顶端定位表明ICAM-1交互所需的底层支架构成的完整约束顶端质膜受体的域。此外,动态的分析photoactivatable ICAM-1-GFP蛋白质表明ICAM-1遵循一种间接路线运输向顶端膜域:ICAM-1基底外侧膜可以达到两极分化肝细胞,但迅速重定向到顶端领域,可能由transcytosis [7]。因此,极化、功能性肝细胞机制超出了蛋白表达的调节,耗尽ICAM-1从基底膜域可能暴露于肝血管和免疫细胞。的注意,因为柱状上皮细胞也限制ICAM-1在顶端膜领域,失去apicobasal极性leukocyte-epithelial粘连可能也有相似的效果,虽然这仍有待调查(图2 (b))。
胞内水泡贩卖这些极化细胞似乎是重要的限制这些受体的accesibility免疫细胞,从而他们的附着力,至少在体外。据推测,其他水、极化受体参与白细胞粘附,这也与submembranal肌动蛋白细胞骨架,如CD44亚型,应该更容易受到实质的免疫细胞apicobasal极性细胞转换造成的损失,损害或感染,因此,可以调节白细胞粘附那些专门的细胞失去上皮屏障内的形状。CD44和ICAM-1互动与他们的胞质部分ezrin-radixin-moesin (ERM)蛋白质亚科,连接他们丝状肌动蛋白(83年,84年]。长期刺激炎性细胞因子TNFα激活erm在不同细胞类型(85年,86年]。有趣的是,在两极分化肝细胞,肿瘤坏死因子α优先激活erm在基底外侧膜领域,导致增加ICAM-1曝光,可能通过保留受体在基底外侧表面(7)(图2(一个))。CD44分子要求和ICAM-1交互ERM蛋白非常相似,所以它是合理的,炎性细胞因子也可能改变CD44同种型极性不同的上皮通过ERM激活(图床2 (b))。因此,炎性细胞因子不仅可以调节上皮细胞粘附受体的表达,而且他们在极化上皮细胞定位。进一步的研究需要在这个问题上,但这些发现可能有重要影响的组织炎症反应的免疫细胞渗透需要从功能失调,歧视的去极化的上皮细胞(图2)。
8。结束语
综述我们提出了证据上皮apicobasal极性的一个至关重要的角色,产生白细胞的趋化和haptotactic梯度包含实质的特定组织上皮细胞层。这些证据来自于研究一些趋化因子的分泌和极化几受体参与epithelial-leukocyte交互。因此,一个重大的挑战在不久的将来将顶端的系统分析和检查参与组成分泌腺管基底和“surfaceome”的主要实质细胞类型。系统生物学的方法整合所有这些信息可能会揭示整个组白细胞的分子信号遇到在发炎实质外渗后他们的旅程。另一方面,极化上皮细胞有复杂的细胞内机械排序每个质膜表面蛋白域。免疫学家已经开始密切关注在白细胞内吞作用的机械,这似乎是一个重要的球员的免疫反应。是时候研究水泡贩卖受体和可溶性分子极化上皮细胞影响薄壁组织的炎症反应。炎症介质的影响在这个交易,一般来说,在上皮apicobasal极性可能提供新的治疗机会调节生理和病理炎症在复杂的组织。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突的存在。
作者的贡献
纳塔莉亚Reglero-Real和迭戈Garcia-Weber同样导致了这项工作。
确认
工作在实验室的Jaime文澜支持赠款saf2014 - 57950 r Ministerio de隐藏y Competitividad和格兰特Convenio de Colaboracion Fundacion吉梅内斯·迪亚兹和CSIC之间。迭戈Garcia-Weber FPI奖学金的获奖者从y Competitividad Ministerio de隐藏。纳塔莉亚Reglero-Real从CSIC JAE pre奖学金的获奖者。