文摘
基质金属蛋白酶9蛋白水解酶是最近经常研究生物标志物之一。它可能作为神经元损伤的生物标志物在中风、心脏病、肿瘤、多发性硬化症、和癫痫表示受到广泛的重视。在癫痫,MMP-9建议在癫痫病灶形成和发挥作用的刺激癫痫发作。增加MMP-9观察癫痫活动集中在动物模型和临床研究。MMP-9有助于癫痫病灶的形成,例如,通过重构的突触。对元素的蛋白水解作用的血脑屏障和激活炎症细胞的趋化现象的过程有助于积累并且诱发癫痫发作。也修改glutamatergic传输MMP-9与癫痫发作有关。在本文,我们将试着概括以往研究的结果对MMP-9与癫痫的协会。我们将讨论它的行动的机制和现在的结果显示在动物模型和临床研究。我们还将提供一个比较不同研究的结果对MMP-9水平的上下文可能使用生物标志物的癫痫的活动。
1。介绍
在1974年发现基质金属蛋白酶9 (MMP-9),也称为白明胶酶B,属于超科的蛋白水解酶,降解细胞外基质和影响几乎所有哺乳动物细胞生物学的各个方面。这组酶的特征结构是基于prodomain包含锌和催化领域,其他领域的区分不同的家庭和酶均附呈。属于明胶酶MMP-9家族是其中一个最复杂的基质金属蛋白酶。在它的结构,除了prodomain和催化领域,fibronectin-like,血液结合素和V型collagen-like域包括(1]。由于其复杂的结构MMP-9能够绑定各种基板为例,组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、层粘连蛋白、明胶、胶原类型我和IV,胶原II型,β淀粉样蛋白第1 - 40(),体细胞的生长因子,趋化因子,表面受体和粘附分子(例如,(1,2])。根据蛋白质组学研究的数量可能基质MMP-9甚至可能达到几百。他们的品种与不同活动中的MMP-9中枢神经系统(CNS)。
在海马体MMP-9的存在了,大脑皮层、小脑(3]。MMP-9的表达在神经和神经胶质细胞4):首先在星形胶质细胞和小胶质细胞5]。细胞内的活跃的存在形式的MMP-9证实在核的神经元和神经胶质6,7]。在突触MMP-9信使rna,蛋白质和酶活性是树突棘所示包含兴奋性突触的突触后部分(4,8- - - - - -10]。此外,流入白细胞MMP-9在中枢神经系统的来源11]。MMP-9也是由内皮细胞(分泌12]。少量的蛋白酶释放不断,虽然和活动水平不同刺激后大幅上升,这两个生理和病理(13]。
在许多水平MMP-9分泌的调节。基因表达在大脑MMP-9主要依赖两个转录因子:激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF -κB)。增加MMP-9表达在神经元的去极化和激活受体引起的(14,15]。小胶质细胞,炎症因子引起的增加MMP-9表达式(16,17]。转录是受多种细胞因子,趋化因子和生长因子。在人类神经细胞白介素- 1 (IL)β增加转录MMP-9和转化生长因子β(TGF -β)抑制它18]。神经生长因子(神经生长因子)和脑源性神经营养因子(BDNF)表达和活性增加MMP-9 [19,20.]。
MMP-9分泌从神经元(树突)谷氨酸的影响下21]。MMP-9会释放一种活动形式。通过两种方式达到MMP-9的激活。第一个是前肽的裂开。这个角色可以由不同的实现metalloproteinases-mainly MMP-3-and plasminogen-plasmin瀑布的组成部分。另一种方式激活细胞溶解的半胱氨酸残基的22]。的活动MMP-9 TIMPs由内源性抑制蛋白质。其中TIMP-1 MMP-9被认为是一种天然抑制剂。之间的misbalance MMP-9和TIMP与许多中枢神经系统疾病(23]。MMP-9施加其影响主要是在细胞外空间(3]。然而,其行动的可能性在细胞也描述(例如,[24];分子生物学的MMP-9,看到25])。
根据最近的研究,MMP-9似乎是一个关键因素在癫痫发病机制。假设受损在突触可塑性,在海马苔藓纤维发芽,都与MMP-9活动,影响组建一个新的癫痫病灶(26- - - - - -28]。另一种过程相关epileptogenesis是中枢神经系统内炎症过程,其监管也受到MMP-9活动。此外,MMP-9与血脑屏障损伤降低癫痫发作阈值和诱发新的癫痫灶的形成29日,30.]。在接下来的段落MMP-9活动的影响及其对癫痫将。
2。MMP-9活动和癫痫症的影响
2.1。细胞外基质
MMP-9的活动之一是细胞外基质(ECM)的溶解。值得注意,ECM不仅是被动的脚手架上部署其他功能元素。ECM的主要组件是蛋白聚糖,透明质酸,蛋白质,和tenascins联系起来。蛋白聚糖主要属于家庭hyalectans绑定在大分子透明质酸复合物链蛋白质的帮助(31日]。到目前为止对轴突生长的抑制作用在体外研究据报道(例如,32])。蛋白聚糖也发挥plasticity-limiting效应在中枢神经系统和ECM成分变化特征为成人(33]。Tenascins大分子糖蛋白能绑定与粘附分子和表面受体(31日]。除了这些主要元素,ECM包括,例如,层粘连蛋白、血小板反应蛋白、凝集素、基质金属蛋白酶。
ECM的组件参与调节离子稳态,这是建议例如,初始轴突段的基础上形成的基础上ECM的蛋白质(34]。最近的问题可能的神经活动perineuronal网(并被考虑到。并通过ECM的大聚集,周围神经的神经元,根据最近的数据发挥神经保护作用的神经毒性由淀粉样蛋白——造成的β。他们的神经活动对氧化应激也被建议(35]。ECM是还说出来的一部分突触(除了前和突触后神经元和神经胶质细胞的一部分),调节活动突触内的离子通道和受体(36]。ECM组件中影响突触的变化和结果形成新的癫痫灶,MMP-9吸引了太多的关注(37]。
变化与癫痫相关的突触施加在树突棘(38]。修改他们的形态与MMP-9活动(39]。Michaluk et al。39)指出,在海马神经细胞长期酶活性MMP-9导致伸长和稀疏的树突棘。临时增加的MMP-9水平另一方面诱发他们的增长和改变形状的蘑菇型(40]。MMP-9树突棘增长至关重要的存在(41]。树突棘的形态学的变化是由MMP-9活动,是由引起的β5 -dystroglycan,细胞间粘附分子(ICAM-5)β1,β2,β4整合蛋白(42- - - - - -48]。neuroligin 1×MMP-9裂开后观察突触传递的修改。修改与突触前部分的变化(49]。的另一个衬底MMP-9负责改变突触结构和活动是突触细胞粘附molecule-2 (synCAM-2) [50]。此外,MMP-9劈开postsynaptically本地化的蛋白质,nectin-3 [51),和蛋白质主要负责intrasynaptic传播:β淀粉样肽(52),胰岛素样生长因子结合蛋白(53),il - 1β(54]。树突棘的结构的变化可能会影响突触内的传播。
MMP-9影响长期势差(LTP)的感应,突触可塑性的一个主要模型,同时改变突触的结构和功能(40]。而著称的松崎et al。55LTP的感应与扩大和改造小型树突棘的呈现只n -甲基- d大突触呈现两门冬氨酸(NMDA)受体和α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸AMPA受体。门冬氨酸受体的活性依次修改的水平和活动MMP-9什么产生LTP(可能是一个非常重要的步骤,56]。癫痫发作后的活动MMP-9与AMPA和门冬氨酸受体增加(9]。MMP-9引起降解的淀粉样前体蛋白影响可溶性淀粉样前体蛋白的分泌α与神经可塑性和记忆,在海马LTP (57]。值得注意,MMP-9影响LTP感应(40)和维护(58]。在MMP-9基因敲除小鼠LTP的后期阶段的功能障碍是指出[59),同样,据报道在动物MMP-9被TIMP-1或抑制MMP-9特定抑制剂(60]。MMP-9对LTP的影响仍在分析;然而,必须指出,监管的LTP, MMP-9修改流程的学习和记忆。迄今为止的研究表明,MMP-9空间和食欲的记忆中起着至关重要的作用。MMP-9导致LTP的抑制异常结果影响记忆的海马和内定位在空间59]。食欲的记忆与期望的奖励和成瘾的发展。MMP-9的活动增加中央核内的杏仁核和记忆至关重要的期望回报(61年]。
2.2。其他功能
MMP-9参与许多生理过程:细胞分化和迁移,组织愈合和重塑,细胞因子分泌,调节生长因子的活动,和监管pro -和抗炎过程和过程之间的生存和凋亡62年- - - - - -64年]。到目前为止MMP-9已经报道的作用,例如,在少突细胞分化[65年),许旺细胞迁移(66年),神经再生(67年),降解活性神经生长因子(68年),或转换pro-BDNF [4]。在MMP-9基因敲除小鼠的延迟小脑颗粒细胞的迁移和减少细胞凋亡被报道(69年]。上述的一些影响,许旺细胞迁移和神经再生MMP-9非酶的活性的影响。
MMP-9也参与许多病理过程。等它的作用是在癌发生和转移(70年),病理学的学习和记忆,上瘾,和精神疾病(精神分裂症、双相情感障碍和认知障碍)以及在炎症和神经退行性疾病,多发性硬化,脑缺血(22]。
2.3。癫痫病灶
在癫痫的上下文中MMP-9指出在组织重构的影响在癫痫病灶后癫痫的发生。研究Szklarczyk et al。71年)之间的关联重构在齿状脑回和表达和活性的增加MMP-9 kainate-induced癫痫大鼠后被报道。更容易致癫痫的过程中观察到的转基因老鼠表现出的过度活跃的MMP-9 pentylenetetrazole引起的点火模型(8]。其他研究人员也指出,协会MMP-9神经元电路的重组(4]。受损的突触可塑性本质上是与癫痫(72年]。在着火,这是一个重复的脑刺激,降低癫痫发作阈值和最终自发发生癫痫发作。细胞水平上的苔藓纤维发芽,形成新的突触连接然后被观察到(73年]。
2.4。炎症
其他效应与癫痫相关的激活炎症。大量研究发现增加的水平或活动MMP-9感应后由炎症因素(例如,16,74年])。MMP-9影响炎症过程在很多层面上;例如,它能使白细胞涌入炎症通过血脑屏障的轨迹,有助于形成趋药性的信号通过释放ECM的趋化因子,并激活肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)[75年,76年]。最近在专业的监管——其双重作用和抗炎过程中已经提到。这个角色不仅是强化的一个例子,但也抑制趋化性的MMP-9 [77年]。Lo et al。78年)注意MMP-9的活动在急性炎症可能试图拯救健康的组织。此外,它是观察到的因素是促炎并不总是加强癫痫过程;活跃的小胶质细胞在癫痫持续状态(也可能发挥保护作用79年]。似乎MMP-9可能部分负责维持体内平衡之间的保护和破坏。
当谈到炎症过程的流行一个新的癫痫形成焦点。发炎组织小胶质细胞被激活,星形胶质细胞变得被动。反应性星形胶质细胞在癫痫灶的存在在颞叶癫痫灶皮质发育不良,或结节性硬化症80年,81年]。这些细胞产生促炎细胞因子(例如,il - 1β、il - 6和TNF -α)负责促进细胞死亡后癫痫持续状态(82年]。此外他们分泌趋化因子,招聘炎症细胞,例如,主题趋化因子配体2,3,5 (83年什么导致炎症过程的进一步强化。MMP-9参加许多趋化因子和细胞因子的激活和解除激活参与炎症,例如,il - 1β肿瘤坏死因子-α,TGF -β(12,84年,85年]。
在血脑屏障损害MMP-9起着至关重要的作用。血脑屏障通透性的增加是第一个异常发生在癫痫持续状态(30.]。另一方面,血脑屏障的故障原因降低癫痫发作阈值独立于中断的原因(29日),导致诱导的癫痫放电,并增加他们的频率86年]。MMP-9是一个主要因素参与血脑屏障损害独立的破坏性因素87年]。MMP-9在血脑屏障破坏的作用在脑缺血和炎症(88年- - - - - -90年]。
MMP-9造成损害血脑屏障的裂开zonula occludens 1蛋白质,蛋白质的调节紧密连接的效率(91年]。此外,胶原IV型,内皮基膜的主要成分,是MMP-9衬底(11]。反对occludin结果担忧,紧密连接的构件连接,这是另一种蛋白质,血脑屏障的紧密相关的。在朝日等的研究。91年]MMP-9影响occludin水平没有确认,相反的是观察到Reijerkerk et al。92年)和Zozulya et al。93年]。
期间释放白细胞炎症MMP-9可能是一个因素促进炎症过程通过影响血脑屏障通透性,使细胞参与炎症的进一步流入(12]。组织进攻的角色在癫痫过程中白细胞的注意,例如,Fabene et al。94年]。金属蛋白酶的酶活性对白细胞游走[至关重要95年]。
加上MMP-2, MMP-9选择性裂解dystroglycan,蛋白质修复星形胶质细胞endfeet基底膜,从而使白细胞渗透到大脑实质(96年]。在转基因小鼠缺乏MMP-9和MMP-2 Agrawal等人观察中枢神经系统炎症的发展阻力白细胞从血管周的空间没有能力通过实质基底膜(96年]。
MMP-9参加在趋化性和炎症细胞的迁移。MMP-9激活,例如引发,粒细胞趋化现象的蛋白质,和许多其他人97年,98年]。小鼠模型的脑膜炎穿越内皮的白细胞有助于进一步损害血脑屏障和诱导的癫痫发作99年]。白细胞biphasically影响癫痫病灶的形成。在急性期加重血脑屏障的损伤。在慢性阶段他们有助于释放细胞因子,趋化因子和细胞毒性的酶。他们也引起血管的变化和影响生产氧自由基(One hundred.]。血脑屏障的通透性影响树突细胞迁移。由树突细胞MMP-9调和他们的迁移93年]。
2.5。Glutamatergic受体
MMP-9对谷氨酸受体的影响也可能影响癫痫神经元兴奋性和发展。MMP-9修改NMDA和AMPA受体影响glutamatergic传输的效率(43,101年]。通过整合蛋白MMP-9 NMDA受体的活性增加。整合素抑制后β1与同时存在MMP-9总固定观察NMDA受体(43]。EphB受体和β-dystroglycan,分子影响NMDA受体的激活,对MMP-9基质(42,102年]。还MMP-9本身影响NMDA受体导致其激活(59]。另一方面,激活NMDA受体的表达和活性影响MMP-9 [15)以及粘附分子的修改和树突棘的形态学变化46]。MMP-9劈开的粘附分子ICAM-5可溶性细胞外领域影响AMPA受体的表达在突触(103年]。代理通过整合蛋白MMP-9减少AMPA受体的活动(43]。因为它已被证明,到目前为止,MMP-9修改glutamatergic传播和影响谷氨酸突触内的数量。
2.6。细胞死亡
它被认为,在某些型号的癫痫,MMP-9导致细胞死亡。MMP-9 kainate-induced癫痫模型导致细胞死亡的机制会(104年,105年]。毛果芸香碱引起的癫痫持续状态模型,金等人报道细胞死亡的凋亡机制与MMP-9相关活动(106年]。除了癫痫模型观察MMP-9导致细胞死亡的贡献,例如,传播障碍ECM和细胞之间通过脂蛋白受体相关蛋白107年),从女性ECM导致分离的细胞,这种细胞凋亡引起的激活蛋白水解瀑布(108年),增加calpain激活(109年,启动细胞凋亡蛋白酶级联和诱导的细胞毒性77年]。乍一看,在癫痫MMP-9的多样性行动图所示1。
3所示。动物模型
MMP-9与癫痫的发生的关系被确认在动物模型:kainate,毛果芸香碱,4-aminopyridine, pentylenetetrazole模型。海马,对癫痫的重要地区和参与癫痫放电的特点是高概率72年),是最常见的结构进行了研究。癫痫已经注意上下文中的主要细胞损伤与癫痫的发生有关,损伤的突触可塑性,破坏血脑屏障,并在中枢神经系统炎症过程。
在海人酸引起的大鼠癫痫模型管理,glutamatergic受体的激动剂,之间的相关性MMP-9表达的增加,活性和蛋白质数量和重塑在齿状脑回报道(71年]。此外观察TIMP-1基因表达的增加。的影响研究结果表明MMP-9树突棘的修剪和形成突触连接异常71年]。在另一个老鼠kainate模型后癫痫的发生的运输MMP-9 mRNA的树突和突触观察海马齿状回内(110年]。还Jourquin et al。104年)观察到的释放和酶活性增加MMP-9 organotypic kainate管理后海马文化。研究人员指出,细胞死亡率减少阻塞后MMP-9活动。Jourquin等人也关注的参与excitotoxic神经细胞损伤和炎症过程。其他研究人员发现,在kainate模型中,一个重要的角色扮演也由氧化应激(111年]。细胞凋亡的发生与MMP-9活动报道了金正日et al。106年]。在他们的研究管理毛果芸香碱在大鼠癫痫持续状态启动与过度MMP-9和减少β1-integrin浓度,因此与死亡的海马细胞凋亡的机制(106年]。在另一个婴儿毛果芸香碱模型大鼠,MMP-9也造成细胞死亡,其抑制作用与减少损失(112年]。降低对细胞死亡后毛果芸香碱政府诱导癫痫发作也报道MMP-9基因敲除小鼠。在前面提到的研究MMP-9与损伤的发生在大脑。
相反,据塔卡克斯et al。113年MMP-9的酶活性主要与细胞损伤有关,但在突触可塑性,其形态和功能的重组。注入4-aminopyridine后,钾通道阻断剂,增加活动的MMP-9广义癫痫过程中涉及的皮层区域被观察到。此外,在就是癫痫的遗传模型的葛兰素史克Riswijk老鼠,更高水平的MMP-9酶原报道相比,控制动物。在这些大鼠癫痫放电的发生也观察到,主要集中在睡眠和觉醒的边界。在上述模型,增加酶活性之间的相关性MMP-9和发生癫痫活动没有造成细胞死亡报告(113年]。在另一个kainate模型大鼠慢性癫痫、锥盘等。114年]表明少发生癫痫发作后,这些老鼠4-aminopyridine管理局还建议什么MMP-9在大脑可塑性的作用。类似的结果来自Wilczynski等的研究。8)观察树突棘的减少修剪在MMP-9基因敲除小鼠后刺激癫痫pentylenetetrazole和kainate相比健康的动物。MMP-9基因敲除小鼠更容易着火,少了明显的癫痫发作。转基因老鼠表现出过度的MMP-9研究者报道增加后epileptogenesis pentylenetetrazole管理的倾向。异常的形成突触连接的苔藓纤维发芽被报道与MMP-9表达鼠organotypic海马文化。也在MMP-9基因敲除小鼠减少苔藓纤维发芽后观察pentylenetetrazole政府相比,控制动物。这个MMP-9活动的可能的解释是ECM的溶菌作用影响周围的神经元和突触可塑性通过控制形状的树突过程(8]。这种生理功能的MMP-9可能扭曲新癫痫灶的形成过程中与突触形态和引火物的变化有关。
在另一个pentylenetetrazole模型小鼠,表达和酶活性的增加MMP-9在海马体被报道伴有癫痫发作是什么(4]。在这项研究中减少的火种在MMP-9基因敲除动物相比对照组。苔藓纤维发芽也是低水平的转基因老鼠。此外,MMP-9转换pro-BDNF成熟引起的脑源性神经营养因子在小鼠收到多个pentylenetetrazole注射。脑源性神经营养因子影响轴突分支和突触形态的变化和导致癫痫病灶的形成115年]。然而,沟口健二等人没有观察MMP-9表达式的增加和活动后的单集癫痫发作。研究人员表示,这些结果表明监管MMP-9表达的水平和活动由多个NMDA受体的激活(4]。它符合老年研究Giorgi et al。116年)抑制NMDA受体预防癫痫发作和火种pentylenetetrazole管理后的发展。沟口健二的必要性等人强调多个刺激癫痫诱导物质,尽管其他的研究(14,42),甚至一个剂量的癫痫诱发物质与MMP-9 mRNA水平的增加和酶活性。可能这些差异可以解释为不同的动物选择研究和不同时间的测量。尽管沟口健二等人进行的这项研究的结果证实MMP-9在神经可塑性的作用。他们也关注可能恶化的病理学由点火过程遵循突触的形态和功能的变化。
MMP-9建议hyperexcitable神经回路的形成做出贡献。在一个最近的研究MMP-9敲除小鼠婴儿,增加的数量在海马CA1区锥体神经元和减少的数量和复杂性的树突过程被报道。树突细胞结构的畸变一直持续到成年。更频繁的自发放电观察成人转基因小鼠。还kainate-induced发作持续时间和在这些老鼠更严重117年]。
也一直在注意一个协会MMP-9炎症过程和血脑屏障损害在癫痫的背景下。脂多糖对大鼠的大脑管理导致血脑屏障通透性的增加和相关MMP-9水平的增加(118年]。在内皮细胞的基板的破坏胶原IV型也观察到。这提出了一个关键的角色MMP-9在血脑屏障损伤119年]。血脑屏障功能受损可能发起epileptogenesis和加强癫痫放电。损伤后蛋白质外渗。血清蛋白激活星形胶质细胞,影响新癫痫病灶的形成(120年]。血脑屏障损伤的癫痫可能证实了S100B水平,增加蛋白质特定慢性癫痫患者的中枢神经系统(121年]。另一个分子参与epileptogenesis TGF -β。Pro-TGF -β是一种基质MMP-9 [85年]。MMP-9激活pro-TGF -β其活性形式。活跃的TGF -β参与血脑屏障通透性的增加反过来导致血清蛋白外渗,星形胶质细胞的激活和炎症过程的进一步强化。Fabene等人的研究强调炎症在癫痫的重要性94年]。endothelium-leukocyte交互修改后的小鼠模型研究人员观察到癫痫减少自发性癫痫发作的频率。这些数据也证实在海马硬化模型(94年]。
看来MMP-9在癫痫是多向的活动。一方面影响炎症过程,血脑屏障损伤,损伤的神经传递,形成病态的突触连接,和癫痫灶以及细胞死亡。另一方面它发挥保护作用的抑制趋化性和健康组织营救。
4所示。临床研究
信息的主要来源癫痫患者的脑结构形态是在神经外科手术切除的标本。手术病人资格最常被诊断为癫痫耐药的定义是“足够的试验两种容忍失败,恰当地选择和使用抗癫痫药物时间表(无论是单方或组合)来实现持续发作自由”(122年]。其他病人胜任复杂外科手术被诊断为癫痫症状,例如,Lennox-Gastaut综合症,或患有其他疾病,癫痫发作,如结节性硬化症或Sturge-Weber综合症发生(123年]。
大约有73%的患者适合神经外科手术被诊断为颞叶癫痫(框架)124年]。框架通常是与选择性海马萎缩相关,海马硬化。共存海马硬化的组织病理学框架的照片由神经元丢失、异常形态和功能的各种受体和通道,激活神经发生和形成新的突触连接,胶质增生,炎症过程,血脑屏障损害124年]。然而,独立的海马硬化的神经元和突触的变化组织报道也在其他癫痫灶(125年,126年]。另外出现神经元的形态学改变;例如,在杏仁核小,有更少的板凳树突棘而树突棘的数量增加(125年]。
最常见的形式的局灶性癫痫是中央的颞叶癫痫(MTLE) [127年]。与共存MTLE患者海马硬化MMP-9活动报告中增加神经和神经胶质细胞在海马CA1和游离钙区域,在齿状回的颗粒细胞层和大脑皮层(26]。此外,研究人员观察到本地化的相关性TIMP-1 MMP-9在大脑皮层的活动。这项研究的结果似乎支持协会MMP-9耐药MTLE和共存海马硬化。在另一项研究中患者MTLE与海马硬化水平下降collapsin反应介导protein-2 (CRMP-2)报道128年]。CRMP-2是轴突再生的关键蛋白质和维护在海马体神经元极性。CRMP-2也是一个衬底MMP-9 [50]。MMP-9活动的增加可能导致神经可塑性的障碍及其变性可能由CRMP-2退化。
在框架增加促炎细胞因子il - 1的表达β和NF -κ据报道[B129年]。另一方面这些细胞因子表达的增加会导致增加MMP-9水平。类似的促炎细胞因子水平的上升还发现在焦皮质发育不良(130年和结节性硬化症131年),疾病与癫痫的发生。MMP-9活动水平在提高患者的癫痫灶局部皮质发育不良和结节性硬化症(10,132年]。有趣的是,增加了MMP-9活动也在改变组织的癫痫患者(10]。研究Konopka等人MMP-9水平的增加主要是postsynaptically,树突棘。此外MMP-9的活动报道的定位与定位异常苔藓纤维(10]。作者指出,MMP-9可能加重癫痫发作后发生的病理过程,导致耐药。
5。MMP-9作为生物标志物与癫痫有关
在到目前为止的研究水平的增加MMP-9报告儿童的血清发达癫痫发作。MMP-9水平的增加和观察MMP-9 TIMP-1比急性脑病患者发热性癫痫发作后,血脑屏障损伤(与什么相关133年]。有趣的是,啤酒等。134年)指出,MMP-9血清水平的提高,导致更大的增加了TIMP-1水平。儿童与人类herpesvirus-6 (hhv - 6)感染了癫痫MMP-9活动水平没有显著差异报告相比,受感染的儿童没有共存的发作。在儿童发热性癫痫发作减少MMP-9 TIMP-1比观察由于TIMP-1增加。然而,hhv - 6感染本身造成增加血清MMP-9水平(135年]。作者认为MMP-9水平和MMP9 / TIMP1比率可能表明中枢神经系统损伤和脑病的发展。
在癫痫患者的并发症急性脑炎MMP-9水平没有差异被发现在实验和对照组之间。然而,MMP-9 TIMP-1比在这些患者显著增加,尤其是在集团历史的脑炎6岁。此外意味着MMP-9 TIMP-1比率更高更糟糕的是控制癫痫患者(作者定义为至少28 4周期间癫痫发作)比低的病人数量的观察癫痫发作。MMP-9和TIMP-1类似的平均水平在两组136年]。MMP-9水平和血清MMP-9 TIMP-1比在流感引起的脑病患儿增加,与预后差组和组中出现发热性癫痫发作。尽管MMP-9水平在这些患者与水平MMP-9简单的流感患者,患者的神经系统并发症增加了MMP-9 TIMP-1比相比,患者无并发症(137年]。
患者的框架与共存海马硬化MMP-9活动的增加,升高MMP-9 TIMP-1比和高水平的尿激酶uPAR报道。这些患者都能胜任叶切除术。手术后减少血清MMP-9和uPAR水平观察。此外,在一年之后这些患者摆脱癫痫叶切除术。MMP-9水平的酶原和活动组织的癫痫相比,重点是增加周围组织和正常海马138年]。
一个特定群体的癫痫患者神经精神表现的系统性红斑狼疮患者(NPSLE)。在系统性红斑狼疮(SLE)患者组病人中至少一个的神经或精神症状,定义NPSLE,发生,据报道,增加血清的MMP-9水平(139年]。在这些患者四个被诊断为癫痫。然而,水平MMP-9 NPSLE表现为癫痫患者并不高于其他神经精神疾病患者。它可能导致部分潜在的疾病,其他症状的严重程度(受试者诊断等脱髓鞘综合症或多神经病),或一小群病人。
在不同组的患者我们最近显示出显著增加血清MMP-9 1小时和24小时后的发作(140年,141年]。返回的MMP-9水平控制在72小时后癫痫发作。组患者在研究广义tonic-clonic癫痫患者,患者抽搐和nonconvulsive癫痫持续状态,和患者复杂部分发作。除了MMP-9 ICAM-1的水平,E-selectin, thrombomodulin测量(140年]。ICAM-1被发现增加只有1小时后发作,没有水平的差异E-selectin和thrombomodulin相比对照组。MMP-9和ICAM-1相似的增加患者癫痫和癫痫发作与强度有关。结果可能表明癫痫发作后内皮细胞的激活。
增加MMP-9水平被发现在细菌性脑膜炎患者的脑脊液相比后来出现癫痫发作的患者在疾病发展并不复杂的癫痫(142年]。研究的结果表明MMP-9血脑屏障损害的作用是证实了李et al。11]。在他们的研究中收集脑脊液从广义tonic-clonic史患者癫痫发作。在这些患者中增加MMP-9水平与对照组相比。MMP-9浓度的增加与血脑屏障损伤,增加白蛋白商,在脑脊液白细胞的数量。增加血清白蛋白系数反映了泄漏的蛋白质的脑脊液,因此血脑屏障通透性。在上述研究脑脊液MMP-9水平的提高和相关增加血脑屏障通透性的报道在24小时内的癫痫的发生。根据作者的水平增加MMP-9标志的涌入激活白细胞(11]。
的一个新研究基质金属蛋白酶的水平(其中MMP-9),氧化应激和LDH检查在儿童癫痫的唾液。患者分为两组疾病的基础上控制:控制癫痫发作和一群一群的控制是不令人满意的水平。减少MMP-9水平所有癫痫患者的唾液被报道,这是最重要的疾病的患者不满意的控制。指出类似的减少LDH水平和MMP-3 MMP-2水平保持稳定在所有组的患者。此外,氧化应激水平被发现在癫痫患儿增加。研究中,除了注意MMP-9水平减少唾液的协会与癫痫的发生和活动,还显示了一个非侵入性评估的可能性MMP-9水平(143年]。
研究结果MMP-9水平在上述组患者如表所示1。不幸的是,对于现在我们缺少数据关于MMP-9水平在其他组癫痫患者。然而到目前为止的研究表明的可能性评估MMP-9作为一个潜在的血脑屏障损伤的标志,增加浓度与发生癫痫发作有关。
6。其他潜在的使用
MMP-9作为生物标志物的概念并不新鲜。在中风增加MMP-9被认为是增加血脑屏障通透性的一个标志和出血性转换缺血性病灶(144年]。增加MMP-9未能虽然作为一个标记的中风和一组显示敏感性和特异性生物标记物在大约90%的水平145年,146年]。另一方面,与B型利钠肽水平的增加和MMP-2 MMP-9浓度的增加与心脏疾病(147年]。此外MMP-9水平增加中风死亡率增加的一个预测因素与糖尿病足相关和受损的愈合的溃疡,和MMP-9 TIMP-1比一起MMP-10水平紧密相关的脓毒症的严重程度和死亡率(148年]。在多发性硬化症的MMP-9水平增加血清和脑脊液相关疾病的进程。可能也可能多发性硬化进展的预测因子149年]。肿瘤疾病而言高MMP-9在癌细胞的表达,例如,一个消极的生存预后因子在食道癌150年)而增加的MMP-9水平血清与乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌以及先进的(151年]。
7所示。结论
MMP-9是满足最广泛的金属蛋白酶在大脑中(22]。尽管其广泛分布在中枢神经系统和一个巨大的贡献的许多研究人员探索这个金属蛋白酶,仍有很多待解决的问题。除了无疑生理作用在细胞分化的过程,组织重建,血管生成,调节细胞因子和生长因子的水平和活动,支持和抗炎的监管流程和过程导致细胞死亡或生存,MMP-9也参加病理过程。在癫痫、实验研究和临床研究表明,MMP-9导致癫痫的形成焦点,激活的炎症过程发生癫痫发作后通过修改血脑屏障和细胞死亡。MMP-9之间的关系与耐药性癫痫也被注意到。然而,知识MMP-9及其在癫痫作用需要进一步深化。
缩写
| AMPA: | α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸 |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| 脑源性神经营养因子: | 脑源性神经营养因子 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| CRMP-2: | Collapsin反应介导protein-2 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| hhv - 6: | 人类herpesvirus-6 |
| ICAM-5: | 细胞间粘附分子5 |
| IL: | 白介素 |
| LDH: | D-Lactate脱氢酶 |
| LTP: | 长期势差 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| 信使rna: | 信使核糖核酸 |
| MTLE: | 内侧颞叶癫痫 |
| NF -κB: | 核因子-κB |
| 神经生长因子: | 神经生长因子 |
| 门冬氨酸: | n -甲基- |
| NPSLE: | 神经精神表现的系统性红斑狼疮 |
| 并通过: | Perineuronal网 |
| 系统性红斑狼疮: | 系统性红斑狼疮 |
| synCAM-2: | 突触细胞粘附molecule-2 |
| TGF -β: | 转化生长因子β |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| 框架: | 颞叶癫痫 |
| TIMPs: | 组织金属蛋白酶抑制剂 |
| uPAR: | 尿激酶受体。 |
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。