文摘
炎症和氧化应激(OS)是密切相关的过程,也就是在肥胖和心血管疾病。操作系统还与荷尔蒙有关错乱互惠。在操作的各种激素影响抗氧化平衡,甲状腺激素扮演着特别重要的角色,因为甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退已被证明在动物和人类与操作系统有关。在这种背景下,nonthyroidal疾病综合症(NTIS),通常表现为甲状腺素(T的转换4三碘甲状腺氨酸(T3)在不同的急性和慢性系统性疾病仍是一个争论不休的话题。这种综合症的病理生理机制进行了综述,结合deiodinases的角色,酶负责T的转换4T3,在生理和病理情况。操作系统索引NTIS支持假说的存在,它代表了一个条件组织水平和甲状腺功能减退的疾病不仅是一种自适应机制。
1。介绍
氧化应激(OS)被定义为一个生产之间的不平衡prooxidant物质和抗氧化防御系统。最重要的prooxidants活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS) [1]。ROS家族包括超氧化物阴离子、羟基自由基、过氧化氢、次氯酸。前三个物质生产在活的有机体内主要由线粒体呼吸链氧化代谢过程中能量底物(2,3]。他们是监管者redox-sensitive途径参与细胞内稳态的4和影响一些转录因子,除了内源性抗氧化池(4- - - - - -7]。RNS过氧亚硝基,反应产生的一氧化氮(NO)与超氧化物和nitrosoperoxycarbonate,由过氧亚硝基的反应与二氧化碳。ROS和RNS被认为是重要的致病的因素在不同的疾病(8]。其中,一个特定的致病的角色是由自由基,也就是说,超氧化物阴离子和氢氧自由基分子具有高的化学反应是由于一个不成对电子的外部轨道。
在某些细胞类型,如白细胞、内皮细胞和系膜细胞,成纤维细胞,此外,我们卵母细胞、睾丸间质细胞,脂肪细胞,ROS生成可以发挥功能作用[9]。双重氧化酶类(DUOX),对过氧化氢酶至关重要的一代,是必不可少的对甲状腺过氧化物酶(TPO)催化合成激素(10]。两种氧化酶类这样的家庭存在于甲状腺(DUOX1和DUOX2)。他们工作结合DUOXA1 DUOXA2,成熟因素允许DUOX酶可能促使卵泡细胞膜和发挥他们的酶活性(10]。此外,NADPH氧化酶4 (NOX4) [11)是一种新的细胞内ROS生成系统最近在对人体甲状腺的描述。
ROS增加生产产生的呼吸链增长的能量需求或衬底可用性(12),发生在肥胖,或线粒体功能异常或损伤,能产生细胞损伤,导致不同疾病的病理生理学,如炎症(如类风湿性关节炎)和心血管疾病(如心肌梗死)(2]。ROS的病理生理作用在糖尿病还建议,伴随糖化氧化在活的有机体内而抗氧化能力却降低了,导致增加易受氧化应激(13]。
不同的防御机制,防止自由基损伤在不同细胞的本地化特征,包括内质网,线粒体,质膜,过氧化物酶体和胞质2]。酶,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过渡金属结合蛋白、转铁蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白,防止生产或迅速灭活自由基。SOD加速超氧化物阴离子的歧化作用过程中过氧化氢和氧气分子通常发生速率常数104倍低。猫解毒作用过氧化氢通过改变水和氧气。GPx还参与过氧化氢解毒,当过氧化氢含量高。此外,GPx解毒作用通过改变脂质过氧化物在相应的醇。“拾荒者”分子,包括水溶性,如白蛋白、胆红素、抗坏血酸,尿酸盐、硫醇和脂溶的,如维生素E和辅酶Q10(公鸡10),物质阻断脂质过氧化链式反应,中和中间激进分子。高扩散率的食腐动物,特别是脂溶的的生物膜,使他们能够拦截自由基,将它们转化为更稳定的分子,从而阻止激进分子链。有时拾荒者可以再生。第三个防御机制使用过程移除分子被氧化攻击,允许正常结构的调整(例如,特定磷脂酶去除peroxidized脂肪酸,使受损的酶reacylation分子可能)(2]。
ROS的产生和RNS可以发生在细胞水平上,以应对代谢过载造成的过多的营养素。此外,线粒体功能障碍和内皮网状压力导致肥胖患者脂肪组织代谢紊乱(14,15]。ROS生成进一步维护的炎症反应,喂养一个恶性循环。这张照片是在预处理和postpubertal孩子,因为青春期改变一些炎症标记物与内皮功能障碍(adipocytokine水平,操作系统,和胰岛素敏感性)。
最近的研究表明,线粒体活性物种的信号分子,调节促炎细胞因子的生产,因此连接操作系统和炎症。这个话题已经被广泛研究心血管疾病(16]。
然而,除了炎症,操作系统可以与荷尔蒙错乱互惠。一些荷尔蒙影响抗氧化水平;另一方面,操作系统可以修改合成、活动和新陈代谢的荷尔蒙。因此,操作系统与系统性炎症和荷尔蒙的错乱。特别是,甲状腺激素在抗氧化剂调制扮演着重要角色,在不同的证明在体外和在活的有机体内研究。减少谷胱甘肽(GSH)是一个重要的辅助因子的抗氧化酶和deiodinases,甲状腺素的酶负责转换(T4三碘甲状腺氨酸(T3)。此外,等离子体水平的小分子抗氧化剂,例如维生素E和公鸡10和甲状腺激素相互密切相关[2,17]。甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退是与操作系统和相关的特殊情况是自身免疫性甲状腺炎或功能性low-T的照片3综合症,观察到急性和慢性nonthyroidal疾病综合症(NTIS) [17- - - - - -19]。它仍然是辩论是否NTIS代表一个适应性反应或一个真正的组织级别的甲状腺功能减退。因此,研究操作系统重要NTIS获得综合征的病理生理学知识本身。
在本文中,我们首先检查操作系统和炎症之间的关系。然后,我们可用数据在甲状腺激素和抗氧化剂的监管。最后,我们报告调查的结果在NTIS炎症介质和操作系统之间的关系,尝试的假设组织之间的相互影响甲状腺功能减退(主要原因或继发于炎症)和操作系统。因此,我们审查的目的是讨论和澄清的甲状腺激素之间的关系和参数操作系统的炎性疾病。
2。氧化应激和炎症
不同的介质产生的脂肪组织可能会引起系统性和地方ROS和RNS的增加。因此,源自脂肪细胞的信号通路的失调,肥胖病人中观察到,可以诱导和维持炎症和操作系统。最近的研究清楚地表明,脂肪组织可以被看作是一个内分泌器官产生不同的蛋白质(发病)和广泛的生物活动。此外,从preadipocytes阶段成熟后,脂肪细胞获得类似于巨噬细胞的功能,包括能够被激活的组件细菌壁合成和分泌细胞因子(20.]。此外,在体重增加或减少的时间发生时,脂肪组织的细胞成分动态变化,显示各种细胞类型的水平的变化代表组织,特别是血管和免疫细胞。后者的水平,特别是巨噬细胞,重要的是增加肥胖病人。巨噬细胞似乎扮演了一个重要的角色在与肥胖相关胰岛素抵抗的发病机制,通过生产的单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和传播的调制和脂肪组织本身的发展21]。单核细胞动员和MCP-1所吸引,中性粒细胞和淋巴细胞T一起出现在脂肪组织,产生炎症反应增强的合成和分泌的刺激巨噬细胞肿瘤坏死因子(TNF),进而诱导游离脂肪酸的增加产量(远期运费协议)由脂肪细胞。此外,脂肪细胞和巨噬细胞之间的双向互动发展,巨噬细胞的刺激脂肪细胞的表达和释放MCP-1通过活性氧产量。通过建立这样一个恶性循环,这可能促进慢性炎症状态逐渐越来越强烈,典型的肥胖及其并发症。最后,巨噬细胞调节脂肪组织的改建计划当一个长期积极的能量平衡。不同的途径被激活脂肪细胞取决于M1和M2亚型巨噬细胞受到刺激,调节脂肪细胞的增殖,增长,和生存。诱导变化负责的肥厚性或增生性肥胖。流行的M1炎性巨噬细胞亚型、降低生存和增殖preadipocytes将导致脂肪细胞储备不足;因此,精力充沛的待办事项列表,通过过度肥大,会产生不正常的脂肪组织,这将使炎症过程,从长远来看,产生胰岛素抵抗。相反,如果普遍M2巨噬细胞亚型,的功能池preadipocytes将青睐。 They will differentiate into adipocytes, contributing to the formation of an adequate hyperplastic adipose tissue with preserved cell functions and insulin sensitivity [22]。
因此,肥胖与促炎的激素和细胞因子的分泌增加(瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α,和白介素- 6 (IL))和减少发病的表达下调炎症(脂联素,IL - 10)。最近的研究(23]表明,不仅数量的脂肪组织,以及各种脂肪的饮食,以不同的方式影响这种慢性炎症状态。
许多看过的其他机制提et al。16)加强操作系统和炎症之间的联系。其中,内皮素的过度表达,诱导内皮细胞的活性氧产量增加NADPH氧化酶活性(24];另一方面,操作系统会导致增加血管紧张素转换酶(25与前面提到的),创建一个循环机制。另一个重要机制是OS-induced Ca2 +涌入,负责炎症过程26]。
糖尿病、慢性炎症,FFA水平的增加,肾素-血管紧张素系统的overactivation导致胰岛素抵抗通过操作系统(27]。肿瘤坏死因子-α炎症的一个重要中介,干扰胰岛素信号通过pi3激酶通路的激活内皮细胞(28]。系统性脂质灌注,诱发急性海拔血浆FFA水平,导致NF-kB通路的激活,操作系统,和endothelium-dependent损伤血管舒张。此外,胰岛素影响血管舒张,没有生产,和肌肉毛细血管招聘由脂质灌注(钝化29日- - - - - -32]。关于这个问题,我们已经表明,饮食自然丰富抗氧化剂能够改善胰岛素敏感性和二甲双胍作用在成人肥胖病人33]。
其他研究证实操作系统之间的联系,血管炎症,和hypertension-associated血管变化(34]。此外,众所周知,氧化低密度脂蛋白有关键作用的动脉粥样硬化斑块的发生和发展16,35];最近主要作用归因于lectin-like氧化低密度脂蛋白receptor-1 (LOX-1),由接触炎性刺激(调节36]。肾素-血管紧张素系统的角色在OS-related损伤内皮细胞最近审阅的37]。优雅的研究在实验动物模型中,比如ApoE淘汰赛鼠标,证实氧化/抗氧化失衡在动脉粥样硬化过程中(38- - - - - -40]。大量的研究已经发表在这个话题,,然而,并不在受试者的审查。不过,他们整体证实炎症之间的关系和操作系统。
3所示。甲状腺激素的作用在抗氧化剂的监管
甲状腺的作用在抗氧化系统最近的监管审查的生殖内分泌学(41]。众所周知,甲状腺功能影响卵巢活动。ROS发挥生理作用在卵巢和甲状腺功能减退,或low-T3综合症,会诱发卵巢功能障碍通过干扰抗氧化系统。
操作系统已被证明是与甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退(42]。然而,操作系统生成的机制在这两个临床条件不同:ROS增加生产甲状腺机能亢进和低可用性甲状腺功能减退的抗氧化剂。
一些甲状腺机能亢进并发症在目标组织是由操作系统(43]。甲状腺激素本身可以作为氧化剂,产生DNA损伤(CAT)对比,可能通过酚羟基,这是类似于甾体雌激素(44]。许多其他机制,如前所审查(45),可以参与,尤其是增强一氧化氮合酶(NOS)基因表达没有生产过剩和激活的肝NF-kB随后细胞因子水平的增加导致活性氧的生产。另一方面,其他机制受甲状腺激素进行精细调节氧化状态通过autoloop反馈。其中,我们强调的角色解偶联蛋白- 2(规定)和解偶联蛋白质3。在植物和动物获得的数据表明,这些分子的抗氧化活性46- - - - - -48]。然而,只有T3似乎监管规定,而没有影响施加了T4(49,50]。一个相反的效果是由雌激素诱导的,压抑跟单信用证(增加活性氧产量的51]。
线粒体蛋白质和mitoptosis营业额的增加也参与氧化状态的规定,通过移除线粒体受到操作系统(52]。这些过程是由过氧物酶体proliferator-activated受体γcoactivator-1,进而由T调节3政府(53]。
甲状腺激素影响大鼠组织的脂质成分,因此对操作系统。然而,组织响应,T的和有差异的影响3和T4已报告。在鼠肝、T3全身的甲状腺机能亢进被发现与改变脂质过氧化指标有关,包括高浓度的硫代巴比土活性物质(TBARS)和脂质氢过氧化物的副产品的脂质过氧化作用[45,53- - - - - -55]。相反,任何更改TBARS生产的均质肝脏中发现了大鼠甲状腺亢进的T4在四周的时间内(56]。没有显著的变化TBARS或脂质氢过氧化物观察甲状腺亢进成年老鼠的睾丸;然而,甲状腺机能亢进提升蛋白质氧化在睾丸,蛋白结合的羰基的增强显示的内容57]。此外,它应该被强调,甲状腺机能亢进的影响抗氧化酶的活性,包括Mn -或铜、Zn-SOD,猫,GPx,取决于组织调查,T3和T4在分化的影响(58]。
在系统层面,甲状腺机能亢进与α-生育酚(循环水平降低有关59,60)和公鸡10(60,61年在人类。公鸡10显示出较高水平的趋势在甲状腺功能减退61年]。因此,它似乎是一个敏感指数的组织效应引起的甲状腺激素药物干扰的情况下,如用胺碘酮治疗(62年),或诱导low-T系统性疾病3条件(63年)复杂的解释甲状腺激素水平。
另一方面,数据在人类冲突的甲状腺功能减退和操作系统。在一群患者原发性甲状腺功能减退,Baskol et al。64年]发现高血浆水平的丙二醛(MDA)、一个操作系统标记由脂质过氧化反应,不,低活性paraoxonase——(其)1、肝脏中形成的具有抗氧化特性的生化酶,和SOD水平没有显著不同的控制。有趣的是,治疗甲状腺激素降低MDA水平和PON-1活动增加,即使价值观所观察到的类似在控制没有达到64年]。他们推测,患者的甲状腺功能减退prooxidant环境可能在动脉粥样硬化的发展中发挥作用。MDA水平升高也显示在亚临床甲状腺功能减退(65年]。在此设置中,增加操作系统不仅减少主要是由于抗氧化剂的水平,但也改变了脂质代谢,从MDA和低密度脂蛋白胆固醇之间的显著相关性,总胆固醇和甘油三酸酯水平被发现。总抗氧化状态(助教)类似于公开的甲状腺功能减退,亚临床甲状腺功能减退,和控制。
众所周知,过量的TSH直接生产操作系统(66年]。其他研究证实了脂质过氧化反应在公开的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退(67年]的MDA升高;蛋白质氧化已被报道,蛋白质羰基的高度(67年]。在这项研究中,相关分析表明,TSH增加和MDA升高导致蛋白质损伤。最后,不同的研究报告没有高程(68年,69年]。
其他参数更矛盾的数据。PON-1而言,这种酶活性降低观察在甲状腺功能减退和甲状腺机能亢进(70年),而无显著差异对控制其他研究(所示68年]。TBARS水平上升,而且抗氧化剂,如草地、猫,和维生素E,也报道(71年]。所有这些参数与T3和T之间的相关性3和猫也依然显著纠正时总胆固醇。TBARS高程是公开的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退所示69年,72年),但这些发现并不确认在其他研究[68年,73年]。
讨论的另一个问题是操作系统是否与甲状腺功能减退有关本身或血脂变化引起的甲状腺功能紊乱,上面报道。事实上,桑蒂et al。74年]报道操作系统在亚临床甲状腺功能减退,减少了芳香酯和TBARS增加和猫,但他们认为这种模式高胆固醇血症。
我们显示低甲状腺患者的总抗氧化能力(TAC)水平(75年),增加了公鸡10等离子体水平继发性甲状腺功能减退。后者发现主要是放在与公鸡的代谢作用相关10在细胞线粒体呼吸链及其随之减少甲状腺患者使用。在继发性甲状腺功能减退,伴随变化情况是复杂的其他pituitary-dependent轴,可对公鸡有相反的效果10等离子体的水平。肢端肥大症和肾上腺低能症的特点是低的公鸡10等离子体浓度;然而,当它们与甲状腺功能减退有关,后者有主要的影响(75年,76年]。
新的视角关注DUOX、DUOXA NOX4。例甲状腺功能减退由于DUOX或DUOXA基因突变已报告在文献[10,11]。此外,改变NOX4可能与甲状腺癌(h -通过激活癌基因)和桥本甲状腺炎的增加细胞外表达这种酶提高细胞间粘附Molecule-1 (ICAM-1)表达和细胞因子释放77年,78年]。
最后,另一个研究患者亚临床甲状腺功能减退影响二级桥本氏甲状腺炎的内生MDA水平没有任何区别甲状腺病人和控制;然而,MDA prooxidant感应的2,2′-azobis -盐酸(2-amidinopropane)在甲状腺患者明显增强。这种反应血清中并没有伴随着类似的模式在低密度脂蛋白分数:事实上,copper-induced MDA生产没有差别的病人受到亚临床甲状腺功能减退对控制的影响,而这是明显不同于公开的甲状腺功能减退患者的控制(79年]。然而,研究甲状腺炎患者应该小心解释,组织炎症和系统性炎症存在的自身免疫性疾病。
甲状腺功能减退引起影响的实验程序操作系统发现。甲状腺功能减退了甲状腺手术切除大鼠与减少心里的操作系统(80年和肾81年]。相反,药物引起的甲状腺功能减退与脂质过氧化增加杏仁核(82年和老鼠的海马82年,83年]。其他大脑区域,包括小脑,仍然不受影响(84年]。后者的发现,然而,并没有证实了其他研究[82年,83年]。同样,各器官的细胞损伤,包括心、脾、肝、肺、肾,被发现在动物甲巯基咪唑治疗,但不是甲状腺切除术后(84年]。然而,一些研究表明,器官损伤不是顺向甲状腺功能减退本身,但药物本身(85年,86年]。
在最近几年,注意力一直集中在诱导的损害操作系统在特定的器官,包括肝脏、骨骼,骨骼肌肉,尤其是心脏(53]。心肌细胞的新陈代谢取决于血清T3,在这些细胞缺乏重要的deiodinase活动(87年]。增加,减少,或修改的总SOD水平,Mn-SOD,铜、Zn-SOD, GPx,谷胱甘肽、维生素E在心肌细胞已报告在甲状腺功能减退(88年]。不变或减少水平的其他各种抗氧化分子或参数,这样的公鸡9,公鸡10TAC,也报道。这些发现表明,一个操作系统参数的评价并不是一个可靠的细胞氧化状态指数和TAC的评价取决于所使用的测量方法。
操作系统也参与精神分裂症的病理生理学。事实上,高血浆MDA水平和总等离子体过氧化物被发现在精神分裂症患者对照组,显示与T显著相关3水平(89年]。
甲状腺本身可以被操作系统损坏,发生在碘过量。这一主题进行了研究在体外和在动物喂食富含碘的饮食(90年,91年]。碘对过氧化氢有刺激作用生成甲状腺片和诱发甲状腺细胞凋亡在高浓度92年]。
维生素E已被证明是防止过氧化氢自由基引起的组织损伤,主要由保护多不饱和脂肪酸不仅在生物膜,但也通过降低NADPH氧化酶的活动(53]。
4所示。Low-T模型3综合症
Low-T3综合征是一种以减少外围T的转换4T3在正常甲状腺激素分泌。它发生在各种nonthyroidal疾病(NTI)和被定义为nonthyroidal疾病综合症(NTIS)。最重要的急性low-T条件3综合症发生包括饥饿和饮食紊乱和疾病至关重要。在饥饿(特别是碳水化合物不足)和nonthyroid疾病,deiodination T4T3迅速的抑制,导致low-T吗3综合症。随着疾病的进展,越来越多的严重的阶段,与low-T更复杂的综合征3和T4随之而来。在至关重要的疾病,许多pituitary-thyroid轴已被证明的其他变化,包括减毒韦,低组织吸收的甲状腺激素,甲状腺激素代谢改变。一个low-T3综合症引起的减少外围从激素原转化T4也观察到在不同的慢性疾病,包括慢性肾脏疾病、肝衰竭,慢性炎症性疾病。
NTIS可以与恶病质的组成部分,这是常见的慢性系统性炎症、肾功能衰竭和心脏衰竭。在癌症病人这一领域被广泛研究。恶病质是hypermetabolic消耗综合征进步消耗的脂肪组织和骨骼肌质量,往往伴随着厌食症(93年]。在癌症患者恶病质的介质有几种细胞因子和激素也参与NTIS的病理生理学。他们是由肿瘤细胞或巨噬细胞周围,表达的肿瘤和主机之间的交互环境。最重要的是TNF -α、il - 1、il - 6,干扰素(IFN)γ,proteolysis-inducing因子(论坛)、血管紧张素ⅱ和肌肉生长抑制素的转化生长因子-β总科。有趣的是,许多这些物质的信号转导途径包括NF-kB,这是反过来的活动与ROS水平有关。事实上,它已经表明,过氧化氢,论坛,血管紧张素ⅱ激活NF-kB肌管(94年)和治疗肌管暴露于TNF -α、论坛或血管紧张素ⅱ与抗氧化剂降低了DNA的NF-kB绑定(94年,95年]。此外,据报道,治疗MAC16 colon-tumour轴承小鼠维生素E可以减少在骨骼肌蛋白降解95年]。最后,一些细胞因子,包括TNF -α,il - 1、il - 6和干扰素-γ,模仿瘦素信号,诱导中央抑制食欲的96年]。
NTIS的条件被认为是一种适应性反应,而不是真正的甲状腺功能减退。甲状腺替代疗法通常不是必需的,但是这个话题仍然有争议,因为间接真正的甲状腺功能减退的迹象,在组织层面上已经被证明。NTIS已知的一些分子机制,但是更多的研究是必要的,进一步阐明其发病机制。事实上,它可能是一个完全理解的病理生理机制在组织级别允许识别患者将受益于替代疗法。我们的讨论将集中在细胞因子的作用和操作系统的病理生理学NTIS。
细胞因子的角色关键分子参与协调激素,免疫和炎症反应各种压力刺激是众所周知的(18]。在一系列的败血症的病人研究进入ICU后不久,总T4(tT4),免费T4(英国《金融时报》4),总T3(tT3),TSH等离子体浓度是抑郁,血浆il - 1的含量β、sIL-2受体和肿瘤坏死因子-α是高97年),表明建立中央TSH抑制。-肾上腺轴被激活。连续注入大鼠il - 1的原因减少TSH,免费的T3(英国《金融时报》3),英国《金融时报》4等离子体的水平。更高的剂量il - 1诱导发热反应,抑制食物摄取,一连串的事件改变甲状腺激素经济(98年]。然而,il - 1没有减少肝5′-deiodinase活动,相反,在NTIS通常是减少。
肿瘤坏死因子是另一个被认为是的促炎细胞因子参与的许多变化与NTIS相关联。注入rTNF在人降低血清T3和TSH reverse-T增加3(rT3)[99年]。这些发现表明,肿瘤坏死因子可能参与了IL-6-mediated抑制垂体轴。然而,TNF参与NTIS病理生理学不是在其他的研究中,证实的内毒素对甲状腺激素的影响在人类没有抵消TNF -α封锁通过特定的免疫球蛋白g融合蛋白(One hundred.]。肿瘤坏死因子-α被发现在在体外研究激活NF-kB [101年),进而抑制了T3全身的表达deiodinase 1 (D1)。
在NTIS归因于一个重要的病理生理学作用,il - 6,这通常是升高血清NTIS患者(102年以成反比的方式)对T3水平(103年]。短期内注入rIL-6健康志愿者(104年)抑制TSH分泌,而在六周内每天注射T仅略有下降3水平和暂时性的增加rT3和英国《金融时报》4浓度。
Deiodinases是二聚的硒蛋白的催化碘原子的立体定向清除激素原T4,产生活跃的和不活跃的同分异构体的T3和diiodothyronine (T2)。不同亚型表达的组织特异性:D1和D2,通过外环的deiodination转化T4活跃的T3;D3,通过内环deiodination,将T4不活跃的代谢产物:rT3和3,3′- t2(105年,106年]。系谱分析表明,最古老的脊椎动物deiodinase D1, D2是最近一次;这是在协议与D2的关键作用是最专业和精细调节这种酶家族的成员106年]。
Deiodinases扮演关键的角色在细胞内的活跃的甲状腺激素水平的调节(107年]。D2位于内质网和扮演的主要角色转换的T4T3。D1的亲和力较低基质对D2和似乎主要是食腐动物酶,参与碘回收。此外,D2和D3活动之间的平衡似乎是一个重要的因素在确定T3核受体结合。不同的机制调节deiodinase基因的表达(DIO1、DIO2 DIO3),首先甲状腺激素的水平:甲状腺机能亢进和DIO2表达抑制D2活动,而甲状腺功能减退产生相反的影响(108年]。的泛素化酶,它可以是可逆的,以确保适当的蛋白质体内平衡,是一种更精细的调节机制deiodinase活动(109年]。
D2在监管中扮演重要角色的能量平衡。它已经表明,动物暴露于低温激活D2褐色脂肪组织通过catecholamine-induced营地生产。结果T3导致产热的基因,包括UCP-1 [110年]。此外,DIO2表达式是调节胆汁酸在老鼠的褐色脂肪组织通过增加阵营的水平。当美联储与胆汁酸与高脂肪饮食补充,动物不增加体重,显示抗食源性肥胖,这种效果在D2淘汰赛动物(缺席111年,112年]。
最近的研究il - 6的影响内源性cofactor-mediated和dithiothreitol-stimulated deiodinase活动在人类细胞系(112年)表明,T3一代通过D1和D2抑制il - 6,尽管增加deiodinases的表情。il - 6的抑制作用是通过增加N-acetyl-cysteine (NAC),一种抗氧化剂,恢复细胞内谷胱甘肽浓度,表明prooxidant物质参与IL-6-induced效果。
最后,细胞因子复杂网络之间的交互和hypothalamic-pituitary-thyroid轴可能扮演在NTIS致病的角色,即使它是不可能构建一个简单的模型18]。还在进食障碍及相关细胞因子的作用甲状腺激素改变最近审查(113年]。
不同条件下NTIS开发与操作系统有关,由于增强生产活性氧或RNS (114年]。由于甲状腺激素,正如上面所讨论的,增加活性氧生成,low-T3可能被视为一个补偿机制。事实上,low-T3浓度与代谢率下降,将进一步减少激进的一代。胞质硫醇、特别是谷胱甘肽和硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),也是deiodinase辅因子,有助于减少细胞内环境的维护。因此,他们的消耗,顺向激进传播他们的缓冲效果,可以干扰T的转换4T3(115年]。的核封存seci结合蛋白2 (SBP2),这减少了公司的硒代半胱氨酸残基硒蛋白(116年),可能是另一种机制。众所周知,il - 6产生操作系统,这样一个统一的机制可能是细胞因子诱导的OS改变其次deiodinases[的表达和活动115年]。的贡献减少deiodinases硫醇代数余子式的水平,导致细胞内ROS浓度的增加,已经被其他作者(建议117年]。
的基础上可用的病理生理的研究文献中,我们可以得出结论,pituitary-thyroid轴的变化不仅取决于疾病的严重程度,而且在炎症反应和病人的营养状况。他们也表明low-T3不是一种自适应机制,但它与组织甲状腺功能减退和操作系统有关。
一个特殊的,评估角色可以扮演的硒。这个重要的微量元素对内分泌系统产生复杂的影响,由于其抗氧化能力;GPx的代数余子式和硫氧还蛋白还原酶(TrxR),保护细胞免受氧化损伤的酶(118年]。另一方面,硒参与deiodination的机制:一个模型包括碘化selenenyl中间的形成(119年),即使被硒催化机制和deiodinases的规定不完全理解120年]。因此,由于它的双重功能,分子与该元素可以竞争,互惠的方式,连接由于low-T甲状腺功能减退3和操作系统。支持这一假说的证据表明,南汽,一种抗氧化剂,恢复细胞内谷胱甘肽水平,防止IL-6-induced影响细胞内氧化还原状态(121年,122年]。此外,政府的亚硒酸钠在细胞表达deiodinases减少IL-6-induced ROS生产羰基蛋白含量和提高GPx TrxR活动(123年]。
还deiodinases可能参与NTIS病理生理学,可能组织特异性(124年]。DIO1 T是一个3响应基因;因此,D1活动和T细胞内3浓度会影响彼此互惠的方式。D1活动已被证明是抑制肝细胞。D2报道的活动减少(125年,不变126年),或增加(127年在骨骼肌。增加DIO2表达小鼠骨骼肌据报道在慢性炎症与增强的信号分子(128年]。相反,骨骼肌DIO2表达式被发现在脓毒症和减少这种减少食物摄入量的减少有关(129年]。DIO2表达增加肺癌和LPS-induced损伤后内皮细胞(130年)和肝常驻巨噬细胞在急性和慢性炎症128年]。D3而言,减少DIO3 mRNA水平据报道在肝脏炎症和脓毒症(131年,132年]。相反,肝D3的表达式和活动被发现增加兔子长期重要疾病(133年]。同样,D3活动被发现在危重患者的骨骼肌(增加134年)在心肌梗死后患者(135年,136年]。
总之,即使图片似乎非常复杂,这些变化是由炎症通路,如NF-kB和AP-1,而分子途径似乎主要在骨骼肌124年]。另一方面,过度tanycytes D2的有限合伙人灌注后一直在观察大鼠(117年,137年,138年),负责中央hypothalamic-pituitary-thyroid轴的抑制,从而导致了复杂的调节甲状腺功能的临床状况。
5。结论
总之,操作系统似乎是一种重要的炎症机制的进展。创建了一个恶性循环这两种情况之间的联系。甲状腺激素能有保护作用,调节抗氧化水平;另一方面,组织甲状腺功能减退会加重OS(图1)。一个有趣的模型是由NTIS, IL生产由于炎症可以减少deiodinases的表达,诱导low-T3水平,因此组织甲状腺功能减退的一个条件。反过来,后者可能导致进一步的操作系统(图2)。这些病理生理观测表明抗氧化剂在NTIS的可能的治疗效果。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。