文摘
趋化因子的发现到目前为止,19目前被认为是在心脏病和参与心血管损伤反应的所有阶段。趋化因子是有趣的生物标记物预测心血管事件的风险看似健康的人,尽可能的治疗靶点。此外,他们可以有一个作为介质之间的串扰免疫和心血管系统,因为他们似乎充当“working-network”深与自主神经系统连接。在本文中,我们将描述一个趋化因子参与心脏疾病;然后我们将提供一个全面的角度作为一个复杂的网络连接心血管系统免疫和自主神经系统。最后,最近的一些证据表明趋化因子作为一个可能的新工具来预测心血管疾病的风险将被描述。
1。介绍
趋化因子是细胞因子的特殊功能的子群chemoattraction (化疗战术阶段亲属),7和12 kDa之间的分子量。他们是大约70个氨基酸残基的小分子来源于一个大约6.5亿年前祖先的基因(1]。趋化因子具有一些特性包括四个保守的半胱氨酸残基的存在和“垂直”受体信号转导。这些受体通常促进细胞新陈代谢快速、可逆的变化或迁移,与“横向”细胞因子受体通常导致较慢的和不可逆的细胞变化,增殖和凋亡等(2,3]。趋化因子家族成员分为四组根据前两个半胱氨酸残基的间距:CC趋化因子,两个相邻半胱氨酸,科学家趋化因子,与两个半胱氨酸隔开一个氨基酸,C趋化因子,以只有两个半胱氨酸的存在,CX3C趋化因子和三个氨基酸分离初始双半胱氨酸。
在五十二趋化因子(4]发现迄今为止,19目前被认为是相关的心脏疾病,其中7人属于一类CC趋化因子,10的科学家的家庭,一个CX3C趋化因子,和一个C趋化因子。
有些趋化因子参与心血管疾病如动脉粥样硬化的早期或急性缺血(5- - - - - -9]。其他人都参与早期和晚期反应损伤和强烈与心律失常有关,心脏衰竭,慢性排斥反应的移植心脏(10- - - - - -22)(图1)。目前讨论的趋化因子与心血管疾病相关检查表中列出1。
2。心血管疾病、缺血心脏衰竭
心肌缺血(MI)心肌损伤状态是由于冠状动脉灌注和心肌之间的不平衡能源需求。虽然动脉粥样硬化是心血管疾病的一个中心部分,回顾趋化因子的作用的发展超出了审查的范围。我们将讨论趋化因子参与心血管疾病的第一个事件变化显著心脏的代谢和体内平衡,即心肌缺血。
心肌的机械功是由有氧代谢,产生能量的形式三磷酸腺苷(ATP)。心肌缺血是紧随其后的是可逆心肌细胞不可逆损伤的进展在大约30分钟。这一时期后,出现凝固性坏死的组织学特征,核固缩,核溶解,渗出性炎症。突然死亡的全心这样不会发生;心脏的异常响应每个细胞损伤(缺血)和切除损伤(再灌注)和生物化学变化朝着生命或死亡(图2)。损伤的严重程度取决于时间,涉及的冠状动脉,实体的炎症反应。缺血后两个不同的情景是可能的:永久闭塞或再灌注。在永久闭塞的情况下,潜在的不可逆性的原因没有新合成的大分子分解代谢,减少跨膜梯度的Na+和K+、钙2 +过载,副产物和氧自由基积累,酶变性,细胞肿胀,膜破裂23]。早期再灌注,另一方面,与快速细胞浸润的中性粒细胞和单核细胞主要危及周围的边界区梗塞的面积(24]。中性粒细胞迁移的血管周的地区,仍然主要在边境地带而单核细胞迁移到梗塞[非常快速地进行25- - - - - -27]。两个场景的可能进化都是心脏肥大,心脏的心室壁的增厚,这是一种适应性反应压力过载,体积压力,突变的蛋白质参与心肌细胞的结构或损失,和收缩,心肌缺血的所有可能的后果。肥大可以生理、现在正常应对健康锻炼,特点是一个同心方面,或病态,导致重构和心肌的形状和结构的变化。同心肥大被认为是一个补偿函数通过减少壁压力和耗氧量(28而病理性肥大可以导致心力衰竭(HF)和与主要心律失常有关。病理性肥大激活胶原蛋白相关基因的表达,趋化因子和肌动蛋白不是由生理刺激肥大(29日]。心肌肥厚与持续的炎症有关,无论这种疾病的原因。实际上类似炎症激活的模式存在于主动脉瓣狭窄或MI患者,以及动物受到不同的刺激导致病理性肥大的发展(19,30.- - - - - -32]。在细胞水平,心肌细胞肥大细胞尺寸的增加,增强蛋白质合成,增强组织的肌节33]。这个病理条件与纤维化相关开发、单核细胞浸润、激活基质金属蛋白酶(MMP)细胞外基质(ECM)。在动物模型中,早期profibrotic基因通路被激活,在肥厚性重塑(36]。肥厚性心肌病的心肌纤维化是一个标志,可以在失代偿性的改造发展,与细胞滑移和壁变薄37,38]。如果可行的心肌已经大规模的损失,墙压力进一步增加,最后的结果可以是左心室(LV)扩张和高频条件心脏功能严重受损。这种恶性“圆”导致血压升高和LV机械过载,这进一步加剧了条件。
趋化因子似乎充当“working-network”而不是“一个chemokine-one函数”的方式,在调节心脏损伤反应。这种特性是众所周知的在免疫学领域,是典型的冗余的原因之一在几个炎症过程。这个网络的复杂性远未完全理解和描述,但最近的研究正试图重新组装的难题。最近[39]危险分层小型临床研究(一种工具识别和预测高危患者的心血管事件)MI后评估患者预后意义和执行的临床相关性的27个血清细胞因子,包括趋化因子CXCL8 CCL11, CCL2, CCL3,亚兰,CCL5。作者没有确定一个单一的炎性细胞因子能够预测不良事件的长期随访,但他们建议超过13细胞因子的存在高于中值是有用的对风险分层。另一个临床研究(40)注册28接受PCI的患者,20接受冠状动脉造影,和28名健康对照组,血浆水平的分析的目的CCL2和CCL11组。结果显示显著增加CCL2和CCL11心脏病病人与健康受试者相比。此外,等离子体水平的两个PCI后趋化因子显著上升;尤其是CCL2上涨3和6个月后PCI和CCL11 PCI后24小时而不是3个月。过程退化对失败时,炎症通路似乎无关紧要的几乎相同的病理学的最初原因。
一些最常见的信号通路(41),相关的先天免疫反应之间的串扰和缺血性心脏,包括以下:(我)地,负责巨噬细胞归巢和炎性细胞因子的生产;(2)HMGB1 /地单核细胞招聘和CXCL12-CXCR4通路的激活白细胞;(3)gp130 /物/ STAT3和地/ myD88 / CAMKII / NF -κB为单核细胞和单核细胞/中性粒细胞招募和激活;(iv)cGMP /以挪士,通过CXCL12-CXCR4轴,中性粒细胞招募和矩阵重构后缺血性损伤。这些途径强调存在的心血管和免疫系统之间的通信通过几个介质包括趋化因子。因此,我们将详细讨论他们在进展中的作用从缺血心脏衰竭。
2.1。CCL3 CCL2,亚兰,CXCL2
CCL2(单核细胞化学引诱物蛋白质或MCP-1)一直是心血管领域的多项调查研究的主题。它是由多种细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞和内皮细胞10,42),它被认为在一些病理生理过程中发挥关键作用,如动脉粥样硬化、心肌梗死后重建。在一个大的急性冠脉综合征患者,基线水平的升高CCL2有关与传统的动脉粥样硬化的风险因素和风险增加的死亡或心肌梗死43]。CCL2老鼠心脏再灌注期间被发现增加但不是1或2小时后永久梗塞[44]。也发现在人类心脏细胞和人类心脏成纤维细胞显示CCL2生产细胞因子刺激下,但不是在缺氧,体外(45]。在缺血性心肌病患者,CCL2基因的多态性(CCL2 - 2518 A / G单核苷酸多态性)是与c反应蛋白(CRP)水平(46]。所有这些研究结果表明,趋化因子与炎症相关比缺氧/缺血,被再灌注和强烈的监管与一个已知的炎症标志物c反应蛋白等。
调查的作用机制CCL2和其它趋化因子在心肌损伤,一些临床前研究进行了在过去的二十年。Entman、Frangogiannis和同事广泛探索了这一主题,并公布了CCL2之间的联系和心脏纤维化小鼠模型的缺血而坏死(47]。特别是CCL2,识别重复周期后缺血性心肌短暂缺血/再灌注(IR),与胶原蛋白含量增加,巨噬细胞浸润,间质重构,和LV功能障碍,CCL2衰减的现象−−/老鼠。此外,成纤维细胞与野生型小鼠(WT)暴露于重复红外展出增殖能力增加,从CCL2 null-hearts废除在成纤维细胞。发现CCL2 profibrotic行动的可能与降低巨噬细胞相关招聘因为在分子水平上没有改变的表达基因与观察心脏纤维化有关。在不同的研究中,使用相同的实验模型(6),同一组还发现活性氧生成的reperfused心肌迅速诱导CCL3,亚兰,CXCL2 upregulation的小静脉的内皮细胞在缺乏梗塞或不可逆的细胞损伤。在这项研究中,趋化因子诱导与核易位的NF -κB, c-Fos, c-Jun心脏小静脉。自血管生成始于小静脉的内皮,这些实验可能意味着一个潜在的趋化因子的作用作为angiogenetic代理商在短暂缺血而坏死。有趣的是,Tarzami和同事们发现的保护作用CXCL2依赖CCL2表达式在心肌缺血再灌注,生存路径到达目标。事实上,CCL2显著降低低氧诱导细胞死亡在培养的心肌细胞35]。中趋化因子调节这些过程,CCL2及其受体CCR2似乎的关键之一从生理病理条件的心脏和血管。CCL2 chemotactically吸引单核细胞来源的纤维发生的介质如TGF -β和纤维母细胞生长因子。此外,它诱发巨噬细胞合成TGF -β1、胶原蛋白。CCL2也直接调节成纤维细胞活动和表型。此外,它可能是一个重要的招聘中介纤维母细胞祖细胞(11]。
的激活CCL2 / CCR2通路诱导monocyte-mediated炎症和几个相关流程;增强CCR2荧光强度对单核细胞在高血压患者以及观察大鼠模型。在CCR2−−/老鼠,血管紧张素ⅱ(Ang-II)诱导血管炎症和重塑是迟钝而WT动物;模型的纤维化和肥大继发于肾上腺的主动脉狭窄,慢性治疗抗体对CCL2导致肌细胞肥大没有纤维化和改善舒张功能不全,在没有对血压的影响或收缩功能。相比之下,控制鼠肥大和反应性纤维化48,49]。Ang-II注入是一种良好的心肌肥厚模型和它被用来描述趋化因子表达和细胞元素参与。Kuwahara和他的同事发现mRNA-CCL2 upregulation从第一天到第三天治疗后,紧随其后的是TGF -β在第三天28天(感应49]。结果证实了Sopel和同事测量使用定量实时PCR趋化因子表达。他们还表明,纤维细胞(成纤维细胞祖细胞)被招募到心肌心肌纤维化的发展,可能是之前招募CXCL12循环的梯度,CCL21, CCL2 [50]。进一步示范CCL2参与发展从肥大、纤维化源于基因删除CCL2小鼠模型(51]。CCL2-Knock-Out (KO)动物接收Ang-II被阻止纤维化发展注入,胶原蛋白的诱导,诱导TGF -β1,肿瘤坏死因子mRNA的表达。在这个模型中,非适应肥大的心脏显然需要CCL2归纳。在这方面,一个有趣的临床研究[52]发现心力衰竭患者有更高层次的循环CCL2与健康对照组相比,尽管治疗高剂量血管紧张素转化酶抑制剂。
另一方面,血管生成和CCL2的心血管效应也被报道35),表明心肌梗死后不同的趋化因子对重构的影响。森本晃司和他的同事们调查了心脏CCL2超表达对LV功能障碍的影响和改造小鼠心肌梗死模型(53]。有趣的发现是,心脏过度CCL2减少梗死面积和疤痕形成改善LV功能障碍和重塑,因此建议有争议的角色CCL2 MI。同时Dewald和他的同事们(54)发现抑制CCL2可以有相同的有害影响观察皮质类固醇治疗心肌梗死患者(55),也就是说,损害修复过程,受伤后。,CCL2的角色似乎因此超越简单的招聘/促炎效应和显然是罚款和心脏内稳态的关键调制后有害的侮辱。
2.2。CCL5
最近,两项研究表明抑制趋化因子在心肌梗死的影响。在第一个工作7)、治疗用单克隆抗体anti-CCL5(咆哮)显著降低梗塞大小和postinfarction高频在小鼠模型是与白细胞减少招聘在梗塞的心。在第二项研究[9],老鼠体内左冠状动脉永久性结扎和随访不同时期(21天)显示有益减少梗塞大小比控制趋化因子抑制剂处理时,特别是CCL5抑制,降低心脏损伤或炎症和提高生存。这种治疗与postinfarction心肌白细胞浸润,减少活性氧释放,循环水平处于受控和CCL2。
2.3。CXCL8,处于受控,CXCL5
CXCL8(引发)是一个吸引中性粒细胞趋化因子,在早期阶段起着关键作用的再灌注损伤和心脏衰竭。CXCL8表达式被发现增加缺血性reperfused neutrophil-induced心肌损伤心肌暗示作用通过促进ligand-specific粘附心脏细胞(12]。CXCL8花缎和他的同事们发现,循环水平,处于受控(GRO -α),CXCL5 (ena - 78)逐渐增加充血性心力衰竭(CHF)患者与NYHA增加功能类(15,56]。最近[57),高水平的CXCL8 ST抬高心肌梗死病人,由高频复杂,少与LV功能改善PCI在前6周后,暗示可能reperfusion-related CXCL8的损伤作用。2001年,Chandrasekar和他的同事们发现,心肌IR大鼠激活NF -κB和诱导中性粒细胞浸润通过同源的CXCL8老鼠叫LIX (lipopolysaccharide-induced科学家趋化因子)(13]。LIX被发现表达的居民在红外和诱导心肌细胞培养的心肌细胞氧化应激或TNF -α通过NF -κB激活。此外,在进一步的研究中,他们发现LIX,除了吸引和激活中性粒细胞,也放大炎症级联,刺激本地生产的细胞因子的负性肌力和proapoptotic效应(58]。
花缎和他的同事们(15)检查CXCL8的循环水平,处于受控,CXCL5不同程度的心力衰竭患者,发现他们有一个显著增加在所有三种趋化因子的水平和CXCL8和处于与NYHA类。
2.4。CXCL12
一个额外的趋化因子CXCL12参与心脏肥大和重塑,也称为基质细胞衍生因子1 (SDF-1)。这个趋化因子有造血作用的一个关键角色,cardiogenesis,血管生成,神经发生59]。CXCL12在缺血组织中表达的增加被认为是一个有益的信号吸引进入心脏干细胞(17]。其参与心血管体内平衡已经被一些研究。
CXCL12是趋化因子受体CXCR4表达的主要受体在几个细胞包括巨核细胞的谱系(60]。与趋化因子受体CXCR4 CXCL12交互的主要功能是从骨髓干细胞的动员。
LaRocca和他的同事们(61年)表明,趋化因子受体CXCR4身体与交互β2肾上腺素能受体调节后续下游信号。CXCL12 / CXCR4表达心脏细胞和抑制的收缩性β肾上腺素能受体激动剂,异丙肾上腺素。最近[62年),据报道,趋化因子受体CXCR4表达预防异丙肾上腺素引起的心肌肥大:CXCR4-KO和WT老鼠受到慢性管理异丙肾上腺素3周;生化以及超声心动图和血流动力学进行了测量。KO小鼠显示恶化部分缩短和射血分数与WT动物相比,以及upregulation凋亡标记和线粒体功能降低。也有增加心肌纤维化。趋化因子受体CXCR4基因转移在KO动物减少细胞凋亡和线粒体和心脏功能改善。然而,争议存在的防护和有害影响CXCL12和趋化因子受体CXCR4在心脏损伤的模型。楚et al。63年]发现CXCL12是由心肌细胞分泌起来从而调节Ang-II和报道的增加纤维母细胞迁移在扩张型心肌病小鼠模型,表明profibrotic这趋化因子在慢性心脏衰竭的作用。相比之下,两位作者(64年,65年)报道,CXCL12 / CXCR4轴apelin-13保护作用的机制,一个孤立的从牛提取生物活性肽,和促红细胞生成素(EPO),分别。Apelin-13增加血管和心脏修复的upregulation CXCL12 / CXCR4和血管祖细胞归巢。红外受伤后EPO(促红细胞生成素)以保护特性(66年),减毒改造、增强的新血管形成和减少凋亡细胞peri-infarct地区6和永久梗死后30天。此外,促红细胞生成素治疗动员骨骨髓来源干细胞(bmc)和增强的归航Sca1(+)和趋化因子受体CXCR4(+)的bmc CXCL12梯度缺血性心肌。有趣的是,促红细胞生成素对居民心脏干细胞没有有益的影响。最后,在一个有趣的工作67年)、黄和克隆研究的潜在好处同时管理多个可溶性因子(SFs),包括CXCL12α在老鼠受到永久的冠状动脉结扎。这项工作的基本原理是基于知识在临床68年)交付一个科幻的缺血性心脏影响有限。他们的研究结果并没有发现在心脏功能增强或减少梗塞大小。在负面结果的可能的解释,作者报道,冠状动脉阻塞可能阻止访问的腹腔内注射SFs缺血性心肌区域。
2.5。CXCL13和CXCL16
Waehre和他的同事们(18]研究与变更相关的趋化因子在细胞外基质(ECM)的结构,特别是SLRPs的函数(小富亮氨酸蛋白聚糖)的蛋白质。SLRPs蛋白质能够绑定各种类型的胶原蛋白调节动力学,装配,和原纤维的空间组织。他们发现之间的交互CXCL13 CXCR5及其受体参与了心肌重构,可能调节蛋白聚糖和心肌ECM的质量。这种交互被发现以来保护受体的基因删除CXCR5加剧扩张和增加死亡率,可能通过缺乏SLRPs的增加。
此外,在压力过载依赖的右心室重构的模型,他们发现(19]CX3CL1(也称为fractalkine), CCL5, CXCL16监管SLRPs的心脏成纤维细胞表达和转译后的修改。因此这些炎症介质可能发挥作用在右侧的开发和发展在压力超负荷心肌重构。
2.6。CX3CL1和XCL1/2
最近,两个与心衰相关趋化因子被发现,即CX3CL1和XCL1/2(也称为Lymphotactin)。CX3CL1趋化因子和多肽结构不同于其他趋化因子的典型结构和代表唯一CX3C集团的成员。它被发现在心衰患者死亡率的独立预测因子(69年]。它的表达由TNF -调制α(70年),它被认为促进心脏损伤和高频通过激活MAPKs通路(增殖蛋白激酶通路)21]。在大鼠心脏移植模型中,CX3CL1和XCL1/2被发现参与移植排斥的心二级巨细胞病毒感染(22]。作者建议,拒绝是由于血管的炎症细胞浸润增加贪污通过加强趋化因子表达。
2.7。CCL21
CCL21是趋化因子参与组织重构和描述为“稳态”趋化因子。在心力衰竭患者血清浓度高于在控制和独立慢性和急性mi后心力衰竭与死亡率相关。有趣的是,老鼠缺乏CCL21受体CCR7,改善生存和减毒标记心肌功能障碍和壁压力增加mi高频后1周(71年),但从长远来看呈现心肌功能障碍和壁压力增加。为恢复或修复失代偿性的改造似乎像一个十字路口介质参与的过程,目前尚不清楚“输入”可能会使平衡的复苏。自主神经系统(ANS)可能发挥重要作用在此设置。
3所示。趋化因子之间的串扰和自主神经系统
最好的定义之间的串扰,先天免疫和自主神经系统可能是allostasis维护稳定,即通过改变(72年]。旅行的信号在整个身体创造一个不断调整的信息网络系统之间的对话,旨在指导必要的相互变化。年代末,盔甲和他的同事们73年)确定内在心脏ganglia心中,尤其是后表面的心房和心室的优越的表面,和显示过程发生在这样一个内在心脏神经系统包括传入神经元,本地电路神经元和交感神经和副交感神经传出神经节后神经元(74年]。
伤害发生时,心脏损害神经系统,信号响应的主要策划反应涉及神经激素、趋化因子、细胞因子、神经肽、和其他介质。心肌梗死后,感觉传入神经元,这对低氧诱导心脏的变化,还负责疼痛知觉(75年)和交感神经系统调节激活/从骨髓祖细胞扩散76年- - - - - -78年]。
越来越清楚的是,既有可塑性和集成在许多外围解剖网站cardiovascular-immune-neural轴:先天免疫系统刺激自主神经系统通过细胞因子,趋化因子,platelet-activating因素,和花生四烯酸代谢产物释放免疫细胞激活下丘脑级别的集成(79年- - - - - -82年]。相互,交感神经系统83年),通过释放去甲肾上腺素(NE),可以调节免疫系统细胞的功能通过表面受体表达。等其他肽神经肽Y (NPY)和P物质(SP) colocalize NE或与它的功能相关联,被发现与心脏病有关。
SP是神经肽属于速激肽家族,广泛分布于神经系统,包括星状神经节。心中也是本地化和感觉神经末梢释放的免疫细胞。巨噬细胞和中性粒细胞发现表达preprotachykinin基因是通过控制调节(PPT-I) mRNA和SP生物的行为。
新兴趋化因子的作用,CXCL2 CCL3, CCL2, CXCL12似乎涉及到俺们的相声和器官。
主要使用孤立的体外模型小鼠中性粒细胞,SP影射中性粒细胞趋化因子的趋化反应CXCL2 CCL3和诱导mRNA和蛋白表达的CCL3和CXCL2中性粒细胞和调节趋化因子受体CC趋化因子受体1 (CCR1)和科学家趋化因子受体2 (CXCR2) [84年]。
在最近的一项研究发现85年],SP似乎也为心脏成纤维细胞作为“入门”,即使是暂时性的上调基因与ECM监管和蛋白质,而不是直接转换成纤维细胞myofibroblasts或增加胶原蛋白的合成。此外,在CD34+派生人类肥大细胞(86年CCL2,生产,有力profibrotic趋化因子,由SP治疗显著增加,蛋白质和在mRNA水平。有趣的是迷走神经的神经刺激(VNS),减少梗塞大小和不良LV重构和高频在几个实验模型,抑制SP在大鼠心肌缺血模型87年)和减少CCL2红外受伤后和LIX后大鼠血浆水平(88年- - - - - -90年]。
CXCL12似乎参与星状神经节神经元的重构,这种现象发生在几个心肌病(91年- - - - - -95年]。心肌梗死后神经重塑与NPY immune-reactivity[增加有关96年];NPY和SP一样,是一种神经肽与coreleased NE与交感神经终端。王先生和他的同事们(97年]表明,改造后心肌梗死可以逆转疗法结合NPY和间充质干细胞(MSC)在大鼠心肌梗死模型通过NPY依赖upregulation CXCL12基因和其他所需的有丝分裂在MSC。
最后,它是最近展示了98年)的生成,神经生长因子(神经生长因子),同样吸引了人类骨骨髓来源的单核细胞与CXCL12观察的目标是什么,作为积极的控制。在这个模型中神经生长因子促进从骨髓祖细胞归巢到心脏梗塞的改善心肌血液流动和心脏功能。
副交感神经系统之间的交互和先天免疫澄清了特蕾西在本世纪初99年与胆碱能抗炎通路的发现,一个轴的神经免疫调节乙酰胆碱(乙酰胆碱),α7乙酰胆,巨噬细胞是主要的球员与抗炎作用。当激活时,这个途径保护器官,包括心,从缺血性损伤的后果89年,90年,One hundred.,101年),减少CCL2和LIX再灌注损伤后(88年,表达下调的表达CCL2,亚兰,CCL5, CCR1 CCR2, CCR5在小鼠自身免疫性心肌炎(102年]。
这两种途径,immune-sympathetic immune-parasympathetic,参与过程的开始和心脏病和相互联系,互相影响和调节的功能。它变得明显,内部的相互串扰之间的自主神经系统交感神经和副交感神经纤维是由相互地调节神经递质释放的能力(103年),这些分子有能力调节先天免疫反应。
尽管有这些有趣的暗示,据我们所知趋化因子的共同影响,P物质,NPY,神经生长因子,俺们在心脏病的发展在很大程度上仍未知。
越来越清楚的是,个人自主反应已经在心血管疾病的发展特征决定了结果和心脏功能障碍的进展104年- - - - - -107年]。可想而知,ANS激活,通过神经递质、神经营养因子和免疫介质,可以作为主要印记,协调应对伤害的补偿修复或失代偿性的进展向功能失调的心脏病。
4所示。炎症趋化因子和心律失常
心脏是一个非常内向器官和自主神经系统之间的联系和室性心律失常是举世公认的:增加同情的语气是心律不齐的事件触发几个条件包括离子通道疾病,患者缺血性心脏病和心力衰竭。虽然炎症作用的知识在心律失常疾病还很少,一些证据表明其贡献提供了支持一个arrhythmogenic衬底。
最有趣的一个假设是,炎症介质可能直接影响心肌细胞的电特性。这个假说是一致的发现,细胞因子和趋化因子作为调节器的兴奋性神经元(108年]。左心交感神经切除(LSCD)是一种建立额外的治疗患者长QT综合征(LQTS)和含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT)而成β拦截器(BB)治疗109年,110年]。星状神经节炎症活动的存在证实LQTS基因和CPVT病人,接受LSCD因为恶性室性心律失常等抗BB治疗,评价了里佐et al。111年]。炎性浸润T淋巴细胞和巨噬细胞组成的和相邻的神经节细胞变性提示慢性神经节炎被发现在所有LQTS患者/ CPVT十对照组相比没有死于事故。他们建议T细胞介导的细胞毒性对交感神经节细胞可能会增加肾上腺素能发射和提高病人的心电不稳定性已经室性心律失常的遗传易感性。
最近的一项研究发现了一种趋化因子,可以直接影响电稳定和调节动作电位持续时间(美联社):CXCL9可以缩短心脏美联社通过减少sarcolemmal l型2 +电流通过G protein-coupled受体CXCR3 LV从雄性老鼠细胞分离112年]。的上下文中也常见的心脏疾病,如心肌梗死,促炎的条件似乎增加患威胁生命的心律失常的风险。埃尔玛和他的同事们(14]研究了基质降解金属蛋白酶的水平,他们的抑制剂(TIMPs)和CXCL8主要趋化因子与他们互动,MI患者心室颤动(VF)复杂与否。TIMP-1和CXCL8 MI患者被发现明显高于复杂化VF相比没有VF MI患者。因为高TIMP水平与肝纤维化的程度是一个衬底电力不稳定,这些循环炎症介质的存在可能导致VF的发生。除了CXCL8是一个强大的化学引诱物负责招募中性粒细胞;中性粒细胞的粘附缺血性心肌细胞可能导致心律失常的兴奋收缩障碍和发展在心脏组织发炎。高度的纤维化也记录在arrhythmogenic心室心肌病(ARVC)、心肌疾病的特点是fibrofatty更换正确的,左心室的频率更低。水平升高血清炎症介质的存在包括CXCL8 IL-6R CCL2,亚兰和一个改变循环促炎和抗炎因子之间的平衡已经发现ARVC患者相比,控制(113年]。另外相同的研究表明,一些炎性分子,循环或源自于心肌,可能导致细胞桥粒结构的破坏通过位错的plakoglobin细胞桥粒胞内空间,肌细胞损伤,arrhythmogenesis [113年]。
也有越来越多的证据证明,趋化因子介质参与房颤(AF)的上下文中。阐明循环炎症因素的作用在心房纤颤,吴等人进行了一项荟萃分析基于观察性研究[114年)和证明,增加炎症分子的存在(CRP、il - 6和TNF -α)明显与房颤的风险更大。高水平CRP, CCL2, CXCL8房颤患者中发现的几个调查人员(115年,116年]。值得注意的是,高浓度的CXCL8永久性房颤患者中发现阵发性房颤患者的但不建议低度炎症反应之间的联系和长期房颤(116年]。
西方伯明翰房颤项目披露群体的房颤患者独立CX3CL1等离子体水平低和低风险之间的相关性主要心血管事件(117年]。虽然这些研究房颤只是观察,不解释的分子机制连接炎症与房颤的风险,他们认为趋化因子的血浆浓度的评估作为一个潜在的应用程序改善房颤患者的危险分层。
炎症趋化因子介质的存在似乎与心律不齐的风险增加有关受遗传影响心脏疾病的患者和患者的高度纤维化nongenetic原因导致。炎性分子在心脏病患者更普遍和记录心律失常患者的心律失常。很可能在大多数情况下,炎症可能充当一个触发器对象已经容易出现心律失常。
必须提到尚未最终是否显示炎症组件主要致病作用还是相当肌细胞损伤的后果。事实上,许多研究表明炎症在无症状的时间持续活跃,远离任何急性事件,表明炎症可能是一个引发心律失常的敏感话题。然而,需要进一步努力阐明具体的分子机制包括趋化因子和其他炎症介质在心律失常的发展。
5。趋化因子和扩张型心肌病
扩张型心肌病(DCM)心肌疾病的特点是LV的大小和数量的增加与正常LV壁厚,与LV收缩功能的逐步下降导致心力衰竭(118年]。全世界第三心力衰竭的最常见原因,DCM是潜在的疾病导致高达25%的情况下在美国(瑞士法郎119年)和心脏移植的最常见原因。1:患病率2500,扩张型心肌病是一种常见和主要不可逆的心肌疾病。家族病例约占20 - 35%的DCM和已报告与不同组> 20个位点和基因。虽然具体原因疾病中发现近30 - 35%的情况下,DCM收到一个排斥诊断、特发性扩张型心肌病(IDC) [120年]。多因子的遗传性状(121年,122年),与持续的病毒感染和免疫异常包括自身免疫(123年),被假定为潜在原因在IDC自1980年代末以来的发病机理。实验和临床数据表明心肌炎和IDC之间的因果关系,确认一个慢性炎症过程可能构成IDC的发展(122年]。最常见的心肌病表型,DCM似乎是许多心脏损伤的最后共同通路。似乎通路参与这种情况往往是更多的疾病具体在心肌损伤的初始阶段,但他们越来越刻板的机制参与心肌重塑的后阶段,逐步导致DCM和心脏衰竭(124年]。
几个来源包括患者的自然历史特定条件如恰加斯病提供了一个强有力的证据的过程主要从心肌炎症扩张型心肌病(118年]。恰加斯病是一种良好的免疫反应的例子为了避免传播鲁兹锥体,负责疾病的寄生虫,结果在一个潜在的致命心肌病的发展受感染的病例的30%,年后急性感染(125年]。在这种疾病的背景下,t . cruzi触发一个先天免疫反应涉及生产的细胞因子(il - 1、il - 6和TNF -α)、趋化因子(CCL2, CCL5 CXCL9),和一个适应Th1 T细胞淋巴细胞/抗体反应。这种反应会导致控制但不消除感染,导致恰加斯心肌病的进步发展造成这持续的炎症感染人群的126年]。这些敏感的主题已经确定为病人显示小T reg淋巴细胞间产生il - 10和IL-17,导致缺乏抑制导致失控Th1细胞因子的生产和活动,以及其他人的趋化因子CCL2, CCL5, CXCL9 [127年,128年]。最近的一些研究支持这一发现,证明基因多态性与增加或减少生产上述有关趋化因子对支持或保护作用,分别对恰加斯心肌病的发展(20.,129年,130年]。
趋化因子导致白细胞浸润,细胞毒性研究的潜在机制在慢性心肌炎和心肌细胞损伤也零星IDC。巨噬细胞似乎是一个关键的细胞导致心脏肌细胞损伤;CCL2和其它趋化因子的主要信号的招聘和激活单核细胞/巨噬细胞。Seino等人在1995年首次报道,CCL2 mRNA表达患者心肌的IDC (131年]。不久之后,Kolattukudy和他的同事们展示了在转基因小鼠模型,CCL2导致心肌增加白细胞浸润和扩张型心肌病的表型(132年]。因此,自1990年代末以来,CCL2已经知道在DCM和动态监管可能导致恶化LV功能(133年]。2007年咸宁集团证实,CCL2在场所有的表达心肌每个13 DCM患者样本分析在他们的研究中,但不是在对照组。此外,表达水平的CCL2心肌的损伤程度与心脏功能(134年]。这些实验再一次证明了增强特定的趋化因子的表达与不良心室重塑的体内平衡与心脏结构和功能的维护。最后,戈斯et al。135年]发现相同的趋化因子CCL2 CCL3,代理通过其受体CCR2和CCR5,实验性自身免疫性心肌炎的发展是关键的趋化因子和证明抑制CCL2 7ND基因转染疾病严重程度显著降低自身免疫性心肌炎的实验模型。然而,CCL2并不只产生不利影响扩张失败的心。有趣的是,它还可能诱发扩张型心肌干细胞归巢,从而证明趋化因子信号可能是一个有用的辅助干细胞疗法(136年]。
实验证明,这些趋化因子的重要作用,特别是CCL2,在扩张型心肌病、心肌炎,提供进一步的线索支持常见的炎症通路的存在导致扩张性心肌病表型。此外,一些实验动物模型的自身免疫性心脏炎症表现出良好的反应而言,减少炎症T细胞浸润,心肌细胞损伤后的管理一些趋化因子(如处于受控,代理通过toll-like-receptor 4) (137年]。
这些结果进一步表明,趋化因子网络知识的机制可能是有用的了解的病理生理基础广泛的条件导致DCM,从而有利影响炎症条件下属这广泛的心脏病。
6。趋化因子在临床实践:心血管危险分层的新工具吗?
参数用于分层的风险来自于临床实践和实验结果。预测心血管事件的风险看似健康的人以及以前的患者心脏事件的焦点已经非常活跃的研究在过去几十年。研究进展,就越明显,危险分层的过程,由于其复杂性,只能通过polyparametric来有效地解决方法。这意味着只有结合临床、仪器、实验室,并最终侵入性评价探索不同生理条件和途径可以真正帮助试图识别和分层的风险,每个主题。虽然传统的风险预测算法可用基于主要的心血管风险因素的存在确定患病人群,真实的和准确的心血管疾病的生物标志物仍缺乏。其中趋化因子是特别感兴趣的,因为已经描述他们似乎充当“working-network”参与心血管损伤反应的各个阶段,在深与自主神经系统(ANS)联系。因为他们的工作作为一个网络很难将只有一个或几个与心血管风险。然而,通过趋化因子的评估一个预定义的设置我们可以评估和量化的可能性病态的心血管系统稳态偏差甚至在初始阶段。的增量预后价值polyparametric方法包括一个清楚地证实了炎症标记物的评价专题的设置和他的同事在2010年急性冠脉综合征(138年]。5个细胞因子白介素- 1 (IL)β、il - 6、il - 10、IL-12p70和肿瘤坏死因子(TNF)α可溶性受体),五个趋化因子(CXCL8, CCL5, CXCL9 CCL2, CXCL10),和c反应蛋白测定在87年承认患者non-ST段抬高急性冠脉综合征(nste - acs)。个人开发的事件(死亡、非致死性急性心肌梗死和耐火材料不稳定心绞痛)住院期间有更高的c反应蛋白水平,il - 1β白介素、肿瘤坏死因子-α,CXCL8 CXCL9, CCL2相比,病人没有事件。这些标记是用来创建一个炎症评分(通过输入一个点为每个这些变量超过第75百分位)需要进一步调整分数,称为恩典。恩典得分由8个变量、5半定量的(年龄、收缩压、心率、血浆肌酐,克利斯,还注重类)和3叉状分枝的(积极的坏死标记、ST段偏移和心脏骤停在录取)。调整后的恩典风险评分(视为最准确的一个在nste - acs的设置,主要用于临床实践),炎症评分独立预测事件(OR = 1.80;95% CI = 1.12 - -1.88)。的合并炎症分数进入恩典分数提升统计改进从0.77 (95% CI = 0.58 - -0.96), 0.85(95%可信区间= 0.71 - -1.0),净重新分类提高13% ();另一方面,只有CRP纳入恩典时,增加统计不相关(从0.77到0.80)。当我们看每个11标记的原生质的水平分析了分数,我们发现了非常有趣的结果。CXCL8是最不同的趋化因子的患者与患者之间没有事件;事实上CXCL8水平高出近4倍患者事件(中位数37 pg / mL和10 pg / mL,)。这并不奇怪考虑知名CXCL8中性粒细胞吸引属性及其发展的关键作用,再灌注损伤。其他趋化因子分析,CCL2和CXCL9水平都显著高于患者事件()。另一方面,CCL5和CXCL10水平没有不同的两组。CXCL10从未被评估在急性冠脉综合征的设置之前,负面结果CCL5(缺乏与事件)是出乎意料的时候。然而,考虑到有限的样本大小,II型错误的可能性的解释这些负面结果不能排除。最后,作者清楚地表明,尽管炎症评分与肌钙蛋白T峰值和峰值有关肌酸激酶MB,这仍然是一个重要的事件预测即使在调整这些参数。这些研究的结果,虽然很初步,说话的multimarker策略(包括趋化因子)而不是single-marker方法。不幸的是,该炎症评分(除了恩典分数),虽然很有吸引力的早期管理nste - acs,从来没有对其他人群和大多数的研究在过去几年集中在单一的趋化因子的评价,因此缺少网络的中心点。
2012年,De Jager)和他的同事们研究了一个更大的人口609 ACS患者(56%梗塞的ST段或STEMI患者,33% non-STEMI,与不稳定性心绞痛和11%),并演示了一个重要的预后价值的三种趋化因子(CCL5, CCL3和CCL18)的短期结果(34]。平均随访时间为189天(天)和患者发生致命的监控()和非致命的()心血管事件(新的急性冠脉综合征,ACS,冠状血管再生和/或包括PCI和CABG技术)。高水平的CCL3、CCL5 CCL18被发现是独立与ACS患者短期致命的事件有关。此外,越来越多的趋化因子的风险增加tertile浓度最高,达到风险比为2.52(95%置信区间:1.11—-5.65)上tertile他们所有人。有趣的是,没有观察趋化因子水平之间的关系和非致死性事件的风险在后续的时间和一个大区别致命的和非致命的事件在后续注意。即大多数致命事件已经发生后不久,后续的开始。中位数比较致命的事件仅仅是5天,而非致死性事件发生之后在后续的中位数比较120天。考虑已知的短期预测致命的事件(包括临床变量和CRP水平),CCL3的结合,CCL5, CCL18,如果同时添加到模型中,提高了统计数据从0.74到0.81 ()。显然,是否这个增加临床意义的预后价值还值得进一步调查研究更大的患者群体。
总的说来,这些研究的结果,虽然很初步,说话的multimarker策略而不是single-marker方法。此外,分数包括趋化因子被发现是一致相关急性/亚急性临床结果而不是中词后续急性冠状动脉综合征的设置似乎有一个强大的生物原理,指出趋化因子体内平衡的转变的重要性在推动进化的急性心肌缺血。被评估的趋化因子,我们可以预测不良生理反应的可能性(例如,再灌注损伤)之前发生,我们可以立即识别高危患者可能需要更积极的治疗和/或新的实验干预措施(例如,迷走神经刺激法)。
7所示。结论
在过去二十年的证据表明炎症在心血管疾病的发病机制的作用已经逐渐增加。大多数数据有关最初对动脉粥样硬化的发展和急性动脉粥样硬化斑块的不稳定。作为综述,现在许多研究证明一个深刻的参与炎症过程在各种心血管疾病如心肌缺血的表现,心脏衰竭,心房纤维性颤动、恶性室性心律失常。与炎症的作用,理解的增加数据聚集在这些过程中趋化因子的含义。趋化因子作为一个复杂的网络连接心血管系统与免疫系统和自主神经系统。虽然这个广泛的相声的最初目标是维持体内平衡和协调的最佳反应损伤,看来不平衡或夸张的反应可能会导致疾病的进展,为急性和潜在的威胁生命的表现。趋化因子的参与的许多方面仍然必须阐明之前他们的角色可以被认为是澄清。此外,还需要进一步的数据可以使用前评估临床疾病的预测,在患者的危险分层,并可能在新的治疗策略铺平了道路。在很多情况下“鸡和蛋”的问题没有解决,仍然是不确定具体的趋化因子参与支持疾病或者是疾病的结果,而是由它引发的。也变得越来越明显,趋化因子代表一个非常复杂的网络,它会天真的相信,通过评估一个其中一个显著改善疾病的理解过程中或在个别科目可能的危险分层。 This goal may be possibly achieved using a multidimensional evaluation in which multiple markers including panels of appropriately selected chemokines are assessed together. Should we achieve this goal we would have probably reached the心更好的理解,问题的诊断和治疗心血管疾病的策略。
缩写
| 房颤: | 心房纤颤 |
| 答: | 自主神经系统 |
| CPVT: | 含有儿茶酚胺的多态室性心动过速 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| 心血管疾病: | 心血管疾病 |
| 介入治疗: | Intervention-coronary动脉旁路移植 |
| DCM: | 扩张型心肌病 |
| 心力衰竭: | 心脏衰竭 |
| 国际数据公司(IDC): | 特发性扩张型心肌病 |
| 红外光谱: | 缺血和再灌注 |
| LQTS: | 长QT综合征 |
| LV: | 左心室 |
| NYHA: | 纽约心脏协会 |
| 不: | 去甲肾上腺素 |
| 神经生长因子: | 神经生长因子 |
| NPY: | 神经肽Y |
| nste - acs: | Non-ST段抬高急性冠脉综合征 |
| 一种总线标准: | 经皮冠状动脉介入 |
| ROS: | 激进的氧物种 |
| SP: | P物质 |
| 迷走神经刺激法: | 迷走神经的神经刺激 |
| α7乙酰胆: | Alpha-7-n乙酰胆碱受体 |
| VF: | 心室纤维性颤动。 |
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者要感谢莉迪亚Cova博士对她有用的建议和支持。