文摘
马炎症气道疾病(IAD)和复发性呼吸道梗阻(RAO)代表一个频谱气道慢性炎症性疾病的马在许多方面类似于人类哮喘。因此,现在被描述为哮喘严重程度等级的马。马和人类越来越多的证据表明,当地的肺部炎症影响系统性炎症过程和相反。炎症、凝固和纤维蛋白溶解以及细胞外装修展示密切互动。支气管肺泡灌洗液细胞学和气管洗通常用于评估肺部炎症的严重程度。其他炎症介质,如白细胞介素参与中性粒细胞的趋化性,研究了。慢性阻塞性肺病导致支气管壁和肺实质的重塑,最终导致纤维化。讨论了基质金属蛋白酶(MMPs)是最重要的蛋白水解酶在人类医学和改造增加证据的马。系统性的参与已被证明等严重的马哮喘急性期蛋白增加血清淀粉样蛋白A和触珠蛋白在外周血恶化。研究关注这些,进一步可能的炎症标志物慢性呼吸道疾病的马进行了综述文献。
1。介绍
呼吸系统的疾病,特别是航空公司越低,是最常见的诊断条件的运动马评估表现不佳(1,2]。马反复气道阻塞(RAO)和IAD代表光谱气道慢性炎症性疾病的马在许多方面类似于人类哮喘(3- - - - - -5]。因此,术语马哮喘一直建议包括炎症气道疾病(IAD)轻度到中度和复发性呼吸道梗阻(RAO)严重的哮喘(马5]。相似的人类和马疾病如表所示1。饶和网络成瘾的特点是缺乏急性感染的迹象,如发烧或白细胞增多,持续时间超过4周,中性粒细胞炎症在支气管分泌,气道高反应性,亚临床和可逆的气道阻塞(3,6]。而人类哮喘常被描述为一种嗜曙红细胞疾病,这是最近越来越多的认识到中性粒细胞炎症可能出现在人类哮喘的严重程度,特别是在严重的哮喘病人,急性疾病恶化[7- - - - - -9]。另一方面,嗜酸性粒细胞,异染性的细胞,或中性粒细胞描述子表单的轻度到中度马哮喘或IAD (3]。IAD经常发生巧合运动诱发肺出血(EIPH)在赛马10- - - - - -13]。后来没有过敏的背景,但炎症肺毛细血管压力失败后可能的触发因素IAD这些学科的发展。网络成瘾和EIPH匹温血马也扮演了一定的角色;然而,最常见的下呼吸道疾病在这些马是饶。北半球估计患病率约为14% (6)的发生率和严重性疾病随着年龄的增加和马厩,所以,饶是一个常见的原因结束职业生涯的运动马(14]。由于,饶是更好的比网络成瘾定义在过去20年里,文学在马哮喘主要集中在饶。虽然风险增加IAD马发展RAO被描述,大多数马似乎恢复。因此,至关重要的是不要使用马哮喘作为一般术语这两种疾病但要注意区分轻度-中度(IAD)和重度马哮喘(RAO)。
因为支气管肺泡灌洗(BAL)使用光纤内窥镜在马(第一次描述了15),细胞学和微生物评价气管(TW)和耐洗BAL流体(BALF)已经成为基石的呼吸道疾病的诊断与临床和功能检查。虽然严重哮喘马往往容易看到显示疾病的迹象,困难可能出现在临床实践中由于患者可能缓解。轻度到中度马哮喘往往发生亚临床。马自然挑战测试包括接触发霉的干草和秸秆为研究目的建议区分轻度到中度和严重形式的马哮喘,但不是为临床常规(3]。
在这些情况下,常用的检测技术可能是治疗成功的诊断和评估不足。因此,多项研究已经进行进一步建立马呼吸道疾病的炎症标记物。证据存在系统性的参与可能存在严重的哮喘马已被证明对人类哮喘(16)和慢性阻塞性肺疾病(COPD) (17,18]。因此,不仅对肺部炎症标记以中性粒细胞为主,而且系统性外周血标记可能在马疾病的评估奖励。
2。TW和BALF当地的炎症标记物
嗜中性TW和BALF是轻度到中度炎症的主要的细胞学特征,特别是在严重的哮喘(马19- - - - - -22在数小时内),中性粒细胞迁移到气道腔,紧随其后的是气道阻塞的发展和后期阶段的迁移22- - - - - -24]。中性粒细胞招募气道腔也发生在急性哮喘发作过敏原的挑战[早在4小时后25- - - - - -27]。引用值BALF细胞学在健康包括总有核细胞数≤530细胞/噢,中性粒细胞≤5%,嗜酸性粒细胞≤1%,异染性的细胞≤2%基于250毫升注入体积(3]。严重恶化的马哮喘或RAO马现在呼吸困难在休息,如图所示,最大interpleural压力> 15而言不啻2O引起的支气管收缩、粘膜肿胀和粘液积累(6),和炎症的小型航空公司,中性粒细胞在BALF细胞学(超过25%28]。IAD的明确诊断也是基于BALF细胞学(3],它的特点是有核细胞总数的增加有轻度嗜中性(29日- - - - - -32和淋巴球增多31日,33,34),或者通过增加柱状细胞(35,36)或嗜酸性粒细胞计数37]。
马严重哮喘的免疫背景仍然没有完全阐明,尽管许多研究发病机理(38- - - - - -41和恶化的治疗方法42- - - - - -53]。尽管证据为基础的th2过敏反应,过敏IV型往往压倒(54- - - - - -56),也有证据表明基于th)免疫疾病的背景。水平的提高白细胞介素4和5以及降低干扰素-γ表达式支持th2基地(56]。拉瓦等。54)表明,重组马il - 4导致血液中性粒细胞形态变化,增加引发mRNA水平,解决有限合伙人和肿瘤坏死因子的影响α在引发肺动脉内皮细胞的表达。il - 4受体,然而,没有增加中性粒细胞严重马哮喘与健康的马相比,但是多态性的遗传连锁IL-4-receptor -α13号染色体上有严重马哮喘被发现和增加这种受体的表达在一个高发家族的马,但不是在另一个57]。另一方面,安斯沃思et al。38]证明增加干扰素-γ在矿山生产细胞,饶支持Th1-based背景,而还有一些人建议没有参与这种疾病类型反应(58]。吸入免疫调节,特定的细菌的dna序列(CpG-nanoparticles)修改的形象表达RAO患者细胞因子对th)配置文件,并伴有明显减少临床体征和嗜中性TW (59]。引发是占主导地位的中性粒细胞趋化因子和BALF中增加显示后小时内改变粗粮饲料草青贮饲料在饶干草影响马(60]。在慢性炎症IL-17 [61年)和il - 1β和IL-23也扮演了一定的角色62年]。
虽然BALF中中性粒细胞减少的比例参考水平阶段的缓解,这阻碍了细胞学诊断的疾病,BALF中髓过氧化酶(MPO)浓度明显高于相比,严重的马在危机或缓解哮喘控制马(63年]。因此,MPO可能作为一个敏感的炎性标记在亚临床情况下(64年]。一致,几项研究表明抗氧化能力严重降低马哮喘就是明证BALF中抗坏血酸浓度较低(65年- - - - - -69年]。在康复期间恶化,减少抗坏血酸是紧随其后的是增加BALF谷胱甘肽过氧化物酶活动,大概是为了战斗抵抗氧化应激(65年,66年]。此外,氧化应激的标记已确定在航空公司和呼出的气息凝结在严重马哮喘,但不是在短期有机粉尘吸入的挑战56,68年]。
3所示。血液中系统性炎症标记物
期间肺中性粒细胞炎症恶化一直是许多研究的焦点。它主要是由抗原撤军可逆尘埃环境(6,28]。然而,在人类中性粒细胞哮喘(70年),证据,炎症过程并不完全解决剩余气管支气管狭窄,航空公司周围的平滑肌细胞营业额升高,和更高的核转录因子κB (NF -κB)活动中可观察到的无症状的马与马哮喘严重影响[4,71年,72年]。NF -κB是一个特定的转录因子在炎症过程具有关键作用。它也扮演了一个角色在气道平滑肌细胞表型调制(ASM),特点是可逆收缩和增生性表型之间转换,这被认为是导致人类哮喘气道扩散(7]。NF -κB也被报告为一个关键调节器马哮喘的发生和发展。在疾病恶化,外周血白细胞激活和循环炎症介质浓度的增加已观察到影响马,这表明炎症过程可能不限于肺(73年- - - - - -77年]。人类哮喘被认为是一种全身性疾病,增加一些炎症标记物已被观察到在影响患者的血16]。这些包括immunity-related介质(细胞因子、二十烷类、环氧酶产品,和IgEs)和急性期标记c反应蛋白,结合珠蛋白、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白(78年- - - - - -80年]。系统性炎症患者的慢性气道疾病被认为有助于并存病(16,81年- - - - - -84年]。
文学在马哮喘是罕见的系统性炎症过程。Lavoie-Lamoureux et al。85年]相比一些急性期蛋白(结合珠蛋白、血清淀粉样蛋白A, c反应蛋白)和细胞因子白细胞介素2、4、10和干扰素-α和干扰素-γ)在健康人的血清和马受到严重的马哮喘超过30天的博览会,干草和草。结合珠蛋白被发现一个合适的标记对急性和慢性系统性炎症,而高浓度血清淀粉样蛋白表明急性炎症。没有差别的血清浓度评价细胞因子之间的马和控制的影响。在另一项研究中,TNF -增加α浓度与细菌体外刺激后发现产品严重哮喘(马86年]。Niedźwiedźet al。87年)发现增加了氧化应激标志物在外周血恶化而控制。似乎有吸引力,尽管这些系统标记的重复细胞学检查支气管肺泡灌洗样品可能不是必要的了,他们可能很难在临床中使用。由于其低特异性肺疾病,可能进一步无关和亚临床疾病可能必须排除在外,最终导致更高的诊断工作。作为支气管肺泡灌洗是一种容易执行手术镇静马站,标记从这个流体可能是更高的价值,特别是在轻度到中度马缓解哮喘或疾病。
自1970年代以来脓毒症和低钙血症的相关性在研究得到了越来越多的关注。在脓毒症中,原降钙素(PCT)在外周血中发现高浓度和所表达的许多器官组织(88年]。PCT是一个激素降钙素的前体,调节钙代谢的抑制破骨细胞的活动。在健康受试者,preprocalcitonin (pre-PCT)只在甲状腺生产。PCT血浆浓度在当地急性炎症过程在脓毒症肺远低于但允许区分肺疾病在人类89年- - - - - -91年]。例如,PCT用于结核病的分化与其他肺病(92年]。在人类哮喘、慢性肺疾病像PCT浓度增加也被发现。急性发作常伴有细菌感染的更低的航空公司。PCT可以用于决策支持或反对抗生素治疗和可能有助于解释扩散胸射线照片(93年,94年]。在慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺病)PCT缓解抗生素和糖皮质激素的决定95年]。对后续在慢性阻塞性肺病(也有用96年]。
Rieger et al。97年]建立的ELISA特定马PCT。清楚之间的差异被发现在等离子体感染性马和健康人使用这个和另一个ELISA (98年,99年]。增加系统性PCT浓度也发现在慢性肺病比马自由BALF和呼吸道疾病的趋势也出现在等离子体,尽管这需要确认更多的样品(One hundred.]。
4所示。凝固和纤维蛋白溶解
从长远来看,慢性阻塞性肺病导致慢性支气管壁重构和肺实质,这是伴随着纤维化形成(101年- - - - - -104年]。这种重构procoagulatory条件更有利,而纤维蛋白溶解的作用是清除肺泡纤维蛋白沉积和抵消凝固和纤维化(开始105年]。
在机械和炎症性缺陷,这破坏了毛细管内皮,特别是肺泡上皮,血浆蛋白渗出到肺泡空间并激活凝血,血纤蛋白的最终产品。这是自然愈合和修复过程的一部分,作为膜缺陷的主要阻塞(106年]。另一方面,过度的和持续的凝固病理,导致纤维蛋白沉积和肝纤维化的形成,对发病机理和发展产生负面影响的多种呼吸道疾病(107年,108年]。
除了支持纤维化形成,纤维蛋白及其衍生物的影响pathomechanisms炎症和疾病的进一步的课程和修复受影响的肺组织(109年]。纤维蛋白刺激炎症细胞的迁移110年,111年)以及粘附和增殖后成纤维细胞与胶原蛋白的生产(112年,113年]。纤维蛋白分子调节炎症反应通过绑定单核细胞和激活的转录因子NF -κB,增加促炎细胞因子的生产(114年]。此外,纤维素及其衍生物抑制表面活性剂,降低肺泡表面张力,有利于微atelectases,减少气体交换。这个障碍是由包含表面活性剂成分的纤维蛋白矩阵和一个后功能障碍的主要磷脂DPPC (Dipalmitoylphosphatidylcholine) [115年]。与表面活性剂的相互作用,纤维蛋白原、纤维蛋白单体和其他蛋白质也被证明;这些纤维蛋白单体有最强的抑制作用105年]。
推测早在人类医学,呼吸道疾病破坏肺泡膜必须引起misbalance凝结的和纤溶活性之间没有血管的空间。研究不同参数的纤维蛋白溶解u-PA (urokinase-type纤溶酶原激活物),PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂1),和- ap(α2-antiplasmin)和肺动脉栓塞(纤维蛋白降解产物包含两个D由交联纤维蛋白的蛋白质片段加入)已经证明增加凝固在支气管肺泡灌洗液(BALF)病人患有慢性呼吸道疾病(106年]。凝固和纤维蛋白溶解已被证明pathomechanisms发挥重要作用的许多肺部疾病在人类,和治疗学的发展支持作为一种很有前途的方法讨论了纤维蛋白溶解(116年]。
增加凝结的活动也会影响气道平滑肌(ASM)扩散。在哮喘恶化,血浆凝血因子X循环(FX)进入呼吸道发炎和被激活(——)。——,但不是外汇,刺激增加ASM il - 6生产和手机号117年]。
马的兽医,特别是肺癌、文学在这一领域是罕见的。然而,增厚肺泡间质纤维蛋白和纤维蛋白原的聚集空间的被发现在马受到慢性肺疾病(118年]。严重的马哮喘、纤维蛋白原衍生物浓度的增加、蛋白酶和procoagulatory活动可能在呼吸道分泌物。这项研究的结果允许一个假设,即misbalance血管外的体内平衡也是一个马的哮喘,纤维蛋白沉积、纤维化和表面活性剂功能障碍后,支持疾病的进展。详细研究了纤维蛋白溶解在其他器官系统,例如,在等离子体和腹水马遭受绞痛119年,120年)和滑液的小马驹受关节炎(121年]。
5。细胞外装修
重构的肺部结缔组织的细胞外基质(ECM)是一个持续的过程,允许增长和再生。保持组织的稳定性,退化之间的平衡,基质金属蛋白酶的最重要的蛋白水解酶,和再合成细胞外基质的结构是必需的(122年]。肺间质形成的机械支架肺,而支持肺泡上皮细胞基底膜和在一定程度上决定了扩散的阻力障碍(123年]。肺的主要结构纤维是由I型胶原蛋白和弹性蛋白。弹性蛋白纤维非常弹性和稳定的很长一段时间124年]。肺泡壁主要由III型胶原蛋白(125年),而基底膜富含IV型胶原蛋白。大的胶原蛋白和弹性蛋白纤维连接由多种较小的纤维。退化的主要结构纤维交联纤维的肺会因此涉及乳沟暴露酶结合位点(126年]。多种酶参与ECM的营业额,或许不可能指定一个蛋白酶的重要中介任何特定的肺病。
函数的基质金属蛋白酶(MMPs)最初被描述了五十年前(127年]。基质金属蛋白酶发挥重要作用在细胞外基质(ECM)成分的营业额,组织退化,修复机制,细胞迁移128年]。他们最好的已知的生理功能是结缔组织的乳沟和重建129年]。基质金属蛋白酶在炎症反应中起关键作用可能通过调节生理障碍,调节细胞因子和趋化因子,并建立一个趋化因子梯度调节白细胞聚集到炎症组织(130年]。
基质金属蛋白酶很可能有一个核心作用在破坏性的肺部疾病,特点是纤维化形成和弹性蛋白和胶原蛋白纤维的流失。I型胶原蛋白是非常耐酶促降解,可能只有几个特定的基质金属蛋白酶在生理pH值(131年]。一些基质金属蛋白酶弹性蛋白酶,也可能降低IV型胶原蛋白(132年]。几项研究已经证明了核心作用的基质金属蛋白酶在慢性呼吸道疾病在人类和马。基质金属蛋白酶是假定为主要的蛋白水解酶参与了COPD的发病机制(133年,134年]。水平的提高金属蛋白酶- 1和MMP-9肺气肿患者BALF中发现的,这是由巨噬细胞(135年,136年]。
几项研究已经完成了马,基质金属蛋白酶被zymography评估BALF样本。严重的马发现哮喘MMP-2和MMP-9浓度增加而健康对照组(137年]。特别是MMP-9似乎发挥病理生理的作用[138年]。MMP-2和MMP-9显示一个包含真菌模具相关稳定粉尘浓度和木糖醇(139年- - - - - -141年]。MMP-9也与BALF嗜中性和减少嗜中性治疗后(142年]。MMP-2这不是发现,似乎有一个本构作用生理组织重构(143年]。Raulo et al。144年也无法证明增加MMP-2 TW MMP-14活动和BALF严重马哮喘,但MMP-9活动增加7倍,MMP-8 MMP-13,由肺巨噬细胞和上皮细胞144年,145年]。
似乎希望开发治疗方法,防止肺压倒性的MMP的活动但允许生理细胞重建,这是很重要的免疫学治疗过程(146年]。防止不受控制的ECM周转率、炎症、细胞生长和迁移,MMP的活动必须严格控制在转录水平,发酵菌的活动,通过内源性抑制剂。压倒性的MMP的马的活动与强力霉素能抑制体外(143年]。
金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是自然的,内源性MMP-inhibitors调节MMP-induced ECM的营业额,组织重构,和细胞行为(147年,148年]。旁边几个基质金属蛋白酶,TIMP-1和TIMP-2被发现增加结核病在人类149年),成功治疗后下降。在慢性阻塞性肺病,当地MMP-9在BALF和TIMP-1浓度高,低时等离子体(150年]。讨论了在间质性肺病MMP与TIMP模式尽可能预后标记和TIMP吸入作为一个可能的治疗方法(151年]。有一些合成抑制剂调节基质金属蛋白酶的病理效应,可能支持在气道上皮细胞膜的愈合过程147年,148年]。TIMP-1 TIMP-2水平以及MMP-TIMP比率也一直在研究慢性肺病(马138年]。TIMP-1在BALF和TIMP-2浓度显著增加在所有阶段的马相比,哮喘控制。特别是MMP-8: TIMP比率被发现有用的评估呼吸道疾病的严重程度和性格,可能为马肺病预后价值。
6。气道平滑肌功能障碍
ASM高反应性和增生是一个众所周知的现象严重的哮喘(马152年]。在体外和体内研究表明,增殖,分泌,气管平滑肌的收缩功能(ASM)不正常人类哮喘。在马哮喘也是如此153年),但ASM装修并不一定与肺嗜中性和临床状态。莱克勒et al。154年,155年)发现,吸入糖皮质激素可能加速平滑肌重构的逆转,即使气道炎症与抗原回避更好的控制。各种介质来源于ASM本身产生的炎性细胞或(156年]。它已经表明,ASM不仅是支气管收缩的效应,但额外的角色作为免疫调节炎症和重塑。ASM既能产生和应对一系列细胞因子,趋化因子,生长因子,导致细胞迁移和增殖,ECM蛋白质的生产,和改变反应。
NF -的角色κß和FXa已经讨论了。人类哮喘进一步关键介质包括科学家趋化因子,th17细胞因子,和semaphorins156年]。处于受控、CXCL2和ASM CXCL3表达,诱导中性粒细胞趋化作用,调节ASM迁移(156年- - - - - -158年]。Th17-cells, T细胞的一个子集有别于Th1 / Th2细胞,产生IL-17和il - 22生成。IL-17a有助于人类哮喘炎症细胞通过招聘包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和刺激的释放基质金属蛋白酶和细胞因子il - 6和引发(159年- - - - - -162年]。马哮喘慢性疾病也伴随着Th17-mediated免疫(61年,163年]。这一趋势的upregulation IL-17还发现(164年]。Th17细胞因子可能因此导致马持续气道中性粒细胞炎症疾病,报道在人类哮喘(165年]。Semaphorins,以前叫collapsins,最初发现神经细胞里的“轴突指导”提示(166年),但目前已知是广泛表达。在人类哮喘,也导致炎症,高反应性,和重构通过调节气道血管生成,招聘的纤维细胞,促进myofibroblast增生(167年,168年]。
7所示。结论
总之,研究结果综述了这里展示的呼吸道疾病发病机理的复杂性的马。许多相似之处可以吸引人类哮喘,但物种特定差异也被发现。因此,它是一个挑战寻找新的治疗方法与高经济影响这些病态的兽医。然而,许多炎症标记物已经建立了马到目前为止可能有助于详细了解下呼吸道疾病的发病机制和诊断不同疾病正确甚至在亚临床病例。进一步的研究应该关注的课程评估指标在治疗后随访治疗评估他们使用或在长期治疗和评估的成功不仅建立了,而且治疗慢性呼吸道疾病的新方法。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。