文摘

il - 1β是一种主要的促炎细胞因子,调节范围广泛的免疫反应也参与多种生理过程。il - 1的规范化生产β需要multiprotein复合物称为inflammasomes。研究inflammasome复合物热点地区之一是NLRP3 inflammasome。其激活需要两个信号:一个信号“素数”细胞,诱发NLRP3和pro-IL-1的表达β,而另一个信号会导致复杂的装配和激活。据报道一些刺激函数作为第二个信号包括活性氧,溶酶体破裂,或胞质离子微扰。尽管非常密集的研究,精确的作用和调节NLRP3 inflammasome仍不清楚。然而,许多慢性炎症性疾病有关il - 1的生产过剩β这是介导通过的NLRP3 inflammasome。在这次审查中,我们旨在概述研究证明植物的天然化合物的影响NLRP3 inflammasome-mediated il - 1β生产。虽然许多这些研究缺乏机械的解释他们的行动,这些化合物可能被视为互补补充剂治疗慢性炎症性疾病,预防剂消耗,也可以被认为是分子的工具来研究NLRP3函数。

1。介绍

炎症是一种重要的主机入侵病原体引发的反应或受损组织,一个旨在削弱或破坏病原体的反应或隔离相关网站。中度炎症反应有助于消除病原体的宿主防御或协助受损组织的修复。然而,不受控制的或长期的炎症可能会进一步促进组织损伤,可能导致严重的疾病由于炎性细胞因子的生产过剩。

在炎症介质中,il - 1β是一个主监管细胞因子,功能在几个水平的免疫反应,如细胞产生的激活其他炎性细胞因子和趋化因子,诱导内皮细胞表达细胞膜粘附分子,或协助人类Th17细胞的极化1- - - - - -3]。此外,它还参与多种生理过程,如调节突触可塑性和记忆的过程,除了参与疼痛发展(4- - - - - -7]。

il - 1的生产β需要一个叫做inflammasome multiprotein复杂。研究inflammasomes热点地区之一是NLRP3 inflammasome包含NLRP3传感器,ASC适配器,caspase-1蛋白酶(8]。的存在NLRP3 inflammasome已被证明不仅在细胞免疫活性的细胞,还负责各种生理功能,如肌肉细胞、神经细胞,或内分泌细胞。刺激,NLRP3 inflammasome组件组装成大胞质复合体,和激活caspase-1最终导致了成熟和il - 1的分泌β。除了细胞因子的生产,NLRP3 inflammasome激活也可能伴随着caspase-1-mediated快速细胞死亡,这被称为pyroptosis [9]。

2。机制NLRP3 Inflammasome激活

NLRP3 inflammasome可以激活通过一个广泛的刺激是其分子模式(pamp)释放病毒,细菌,真菌,原生动物感染(10- - - - - -13]或危险分子模式(抑制)的内源性或外源性起源,如细胞外ATP,活性氧(ROS),胆固醇,谷氨酸钠尿酸盐晶体(密歇根州立大学),β淀粉样蛋白(Aβ)斑块、硅或石棉(14- - - - - -20.)(图1)。


图1
的基本机制NLRP3 inflammasome激活。

由于il - 1的多种功能β细胞因子是严格监管、生产,需要两个信号。第一个信号,称为“启动”,是通过pamp被特定的受体介导和通常一样,激活信号转导通路诱导inflammasome组件的表达以及细胞因子前体pro-IL-1的无所作为β。信号通路在NFκB p38和ERK1都与NLRP3和pro-IL-1的表达有关β(21- - - - - -23]。提供的第二信号,抑制或者pamp,导致组装inflammasome复杂,紧随其后的是激活的caspase-1乳沟和il - 1的分泌活跃β(24,25]。考虑由NLRP3感觉到第二信号的多样性,这是极不可能的NLRP3能够直接与化学相互作用不同的活化剂。更有可能是NLRP3感官一般信号的顺序事件引发inflammasome激活。几个细胞机制被报告为要求激活,包括细胞内释放氧化线粒体DNA (mtDNA),增加细胞内钙2 +浓度,降低细胞内营水平,或孔隙形成细菌毒素(26- - - - - -28]。常见的细胞对于inflammasome激活事件被认为是至关重要的,包括活性氧的形成、钾(K+)流出,从溶酶体组织蛋白酶B泄漏29日]。然而,由于有争议的结果发表在领域,精确的机制,协调NLRP3 inflammasome激活仍不清楚。可想而知,超过一个单一的条件需要满足,和这些需求可能取决于激活刺激,也本身刺激细胞的特征。

2.1。活性氧

几个NLRP3 inflammasome nigericin或ATP激活刺激诱导氧化应激和细胞内ROS的产生15]。活性氧的来源尚不清楚,一些研究报道NADPH氧化酶在ROS生成的作用30.),而其他的研究表明,线粒体功能障碍或ER应激导致活性氧的生产。由于线粒体功能障碍,氧化mtDNA释放可激活NLRP3 inflammasome [26),最终导致il - 1β生产。它也表明,在细胞质ROS增加的情况下,减少硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)被氧化和硫氧还蛋白结合蛋白分离(TXNIP),进而结合并激活NLRP3。也表明TXNIP调节在ER的表达压力,也导致NLRP3激活(31日]。在氧化应激,错误折叠的蛋白质积累,由ER包围的感觉inositol-requiring酶1 (IRE1α)和蛋白激酶RNA-like内质网激酶(活跃)。反过来,他们启动ER应激反应,激活NFκB通路,诱导的upregulation TXNIP表达式(32]。核转录因子的作用——(erythroid-derived 2)像2 (Nrf2)转录factor-mediated抗氧化信号通路也被报道的负调节NLRP3 inflammasome,随着Nrf2中断,从而增加il - 1的生产β(33]。近期作品突出的重要性在糖酵解代谢变化等,以及伴随细胞活化和氧化磷酸化影响ROS生产(34,35]。此外,ROS NF等影响信号转导途径κB;因此,除了NLRP3 inflammasome激活,它也被认为扮演一个角色在“启动”步骤(36]。

2.2。离子通量和扰动

胞液离子浓度的扰动,如K+和Ca2 +,是一种常见的几个NLRP inflammasome激活刺激,尽可能多的催化剂被证明直接诱导离子通量。Nigericin或激活ATP-sensitive P2X7受体诱发快速流出K+(37- - - - - -39),和K+射流已经证明作为常见的信号触发NLRP3 inflammasome激活(40]。此外,一些孔隙形成毒素导致细胞内钙增加2 +触发NLRP3激活(41]。然而,改变细胞内离子浓度也会刺激其他inflammasome复合物,它反对离子通量的独家原因NLRP3 inflammasome激活。

2.3。溶酶体破裂和组织蛋白酶B释放

不稳定溶酶体酸性溶酶体舱和释放的蛋白酶组织蛋白酶B在吞噬细胞质的大颗粒或晶体,如石英、石棉、尿酸,或喂食’,也被卷入的激活NLRP3 inflammasome [42]。此外,吞噬作用也可能诱发K+流出。另外,溶酶体含有高浓度的Ca2 +,溶酶体破裂导致钙的释放2 +进细胞溶质,引发进一步的Ca2 +释放来自ER。然而,这些事件的分子细节和连接尚未阐明。总之,尽管NLRP3 inflammasome研究inflammasome热点地区复杂,目前还不清楚哪些机制负责其激活。

2.4。线粒体功能障碍

为了应对感染或内源性刺激,细胞内ROS的扰动,K+或溶酶体稳定导致线粒体功能障碍和线粒体的释放抑制如mtDNA,心磷脂,或dynamin-related蛋白1 (Drp1) [43]。结果表明,由于mtROS水平增加,释放mtDNA氧化和激活NLRP3 inflammasome [26]。心磷脂是non-bilayer-forming磷脂中发现的细菌和真核细胞内线粒体膜,和它的易位内膜和外膜显示激活NLRP3 inflammasome下游mtROS [44]。也称GTPase Drp1,需要线粒体的分裂和聚合,也引发NLRP3 inflammasome激活和il - 1β分泌对VSV病毒感染而不是ATP或nigericin [45]。此外,外部线粒体mitofusin GTPase调节线粒体融合,也称为NLRP3活化剂在病毒感染(46]。最近,它描述了线粒体抗病毒信号蛋白(小牛)位于线粒体膜调停干扰素反应也诱发NLRP3 inflammasome激活(47]。这些报告表明,胞质内稳态的线粒体是一个复杂的监管机构和中央平台NLRP3 inflammasome激活。

2.5。自噬

自噬是一种进化保守的机制来维持细胞内稳态通过选择性地消除受损或衰老细胞器,微生物和ubiquitinated蛋白质,通过自噬小体的形成和使用溶酶体降解。证据表明,自噬抑制细胞器应激激活NLRP3 inflammasome。此外,据报道,诱导自噬的诱导il - 1的autophagosomal吞没β和它的溶酶体降解48]。也表明,受损的线粒体积聚在autophagy-deficient巨噬细胞,从而导致细胞内ROS和释放mtDNA [49]。

2.6。空间位置的NLRP3

最初,这是表明,激活NLRP3 inflammasome定位线粒体。然而,最近,它描述了在inflammasome激活ER-associated NLRP3 colocalizes mitochondria-associated ASC的细胞核周围的空间通过一个microtubule-mediated细胞器运输。这是表明,细胞的激活,降低细胞内NAD+水平导致sirtuin蛋白2 (SIRT2)脱乙酰酶的抑制,导致乙酰化的积累alfa-tubulin引发dynein-dependent线粒体细胞核周围的地区,运输到靠近ER (50]。

理解的步骤和机制NLRP3 inflammasome激活将是至关重要的治疗的几种疾病inflammasome复杂被牵连。通过产生il - 1β炎性细胞因子,诱导pyroptosis的主要功能NLRP3 inflammasome保护宿主免受入侵微生物(78年]。然而,nonmicrobial内生(性)或外源性化合物(环境)的起源也有效的诱导物NLRP3 inflammasome激活并导致无菌炎症,过敏反应,或其他形式的炎症79年]。例如,研究表明,NLRP3可能与阿尔茨海默病,这表明错误折叠β蛋白质形成聚集,导致激活NLRP inflammasome [80年,81年]。在痛风,密歇根州立大学晶体从嘌呤降解形成存款在不同组织和专门激活NLRP3 inflammasome [14]。环境颗粒物吸入石棉和二氧化硅等也激活NLRP3 inflammasome,和il - 1的浓度高β参与石棉肺和矽肺病的发展,两个进步导致纤维化肺疾病(16,82年]。NLRP3 inflammasome也被各种过敏原过敏反应有关,如铝、尘螨、花粉;然而,这些反应的分子细节仍不清楚(83年- - - - - -85年]。

其他研究相关NLRP3 inflammasome功能与代谢综合征和2型糖尿病,如NLRP3缺乏小鼠免受高脂肪饮食——(高频交易)诱发炎症,葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗和肥胖86年,87年]。

特异表达的il - 1的生产β由NLRP3 inflammasome Cryopyrin-Associated周期性的发展是主要原因综合症(帽),是由NLRP3基因的突变引起的。帽是一种autoinflammatory疾病而非免疫性,症状是由先天免疫系统,主要由单核细胞和巨噬细胞产生大量的il - 1β。遗传病的疾病(BD)是另一种病因不明的慢性autoinflammatory障碍,并增加il - 1β生产一直指出作为核心球员在这种疾病的发病机理。研究证明增加活性氧的生产,因此,增加NLRP3函数在这些患者中,提出一个重要的角色为NLRP3 inflammasome在调节细胞因子的生产88年]。除了autoinflammatory疾病,NLRP3 inflammasome函数也被卷入的发展自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA) (89年]。类风湿性关节炎是一种常见的炎症性疾病影响小关节,和我们的知识对其发病机制仍然是不完整的。然而,高水平的il - 1β和高表达NLRP3检测血清和滑膜组织的巨噬细胞的RA患者(90年]。

目前的角色NLRP3 inflammasome和il - 1β在癌症是高度争议。肿瘤的微环境特征是炎症环境,帮助肿瘤生存与生长激素、内皮细胞激活和血管生成,导致转移伴随着免疫抑制。il - 1β参与这些机制通过刺激TNF的表达α、基质金属蛋白酶、VEGF、ICAM-1 VCAM等等。癌症细胞,如黑色素瘤或骨髓瘤,以及肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞,显示为il - 1β生产,帮助肿瘤细胞的存活和生长;而且,过度的il - 1的生产β可以像myeloid-derived招募免疫抑制细胞抑制细胞(MDSCs) [91年]。另一方面,也表明NLRP3-induced il - 1β生产促进T细胞功能在接受化疗的患者92年]。

传统医疗方法治疗上述疾病包括合成药物的使用开发对信号通路的单个元素,il - 1β细胞因子,il - 1β受体,回顾Ozaki et al ., 201593年]。然而,今天,在health-cautious生活时代,使用植物和天然化合物已经得到普及。而几十年前天然化合物的使用是完全基于实证经验,今天,高度发达的分子生物学,高通量的方法,许多分子元素的行动已经被确认。然而,根本问题仍有待回答,包括生物利用度、有效剂量,浓度,身体大,半衰期和退化,协同效应的化合物以及精心设计的临床试验。目前的审查的目的是提供一个概述这些植物的天然化合物,对支持使用药用植物(图2)。各种化合物可以影响inflammasome激活和功能,我们都集中在天然化合物,在传统医学在长期使用;因此,其安全性和整体效果主要是建立。然而,这些化合物通常影响多种途径,和他们有益的行为的确切分子机制并不完全澄清(表1)。

表1
天然化合物影响NLRP3 inflammasome-mediated il - 1生产。

图2
天然化合物的化学结构影响NLRP3 inflammasome激活。

4所示。天然化合物影响NLRP3 Inflammasome激活

4.1。芦荟精华素

芦荟精华素是一种药用植物使用传统上在不同的治疗应用。的凝胶芦荟精华素据报道促进愈合和皮肤水合作用,诱导造血作用,具有抗糖尿病的,抗癌,抗菌,抗氧化和抗炎活动。超过75个活跃的组件已经被确认芦荟精华素叶凝胶(94年),其中一些牵扯免疫调节化合物基于动物研究。在小鼠脓毒症模型和人类结肠直肠粘膜模型,治疗芦荟精华素显著抑制TNF的高程α、il - 6和il - 1β水平(95年,96年]。研究人类人类monocyte-derived THP-1细胞和巨噬细胞,它被发现芦荟精华素治疗显著降低LPS-induced il - 1β生产(51]。芦荟精华素抑制pro-IL-1的表达βNLRP3 caspase-1以及,LPS-induced P2X7受体的主要巨噬细胞。此外,LPS-induced激活的信号通路,比如NF -κ物,B, p38和兵,被抑制芦荟精华素在这些细胞(51]。

芦荟大黄素是一种蒽醌,呈现自然芦荟叶子。它已被证明能够促进自然杀伤细胞活性和巨噬细胞吞噬作用在肿瘤(97年]。大黄素本身似乎有一些炎症反应的保护作用。最近,这是表明大黄素减毒nigericin - ATP和silica-induced il - 1β分泌物LPS-activated小鼠骨骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)。也表明,小鼠腹腔内与大黄素显示存活率高于控制老鼠注射LPS,表明大黄素能改善的严重性NLRP3 inflammasome-mediated疾病症状在活的有机体内(52]。然而,进一步抑制作用的分子细节尚未被发现。

4.2。姜黄素

姜黄素是一种脂溶性多酚,黄颜料孤立的根状茎姜黄(姜黄),但也发现在其他植物像姜。广泛应用于食品着色和调味料也是添加到化妆品中。近年来引起了人们的关注,其多重药理特性,抗氧化,抗炎,抗菌,以及在癌症的治疗潜力、自身免疫、代谢、肺、心血管、神经系统疾病(了98年])。

脑缺血是引起ER应激和炎症反应导致神经元损伤(99年,One hundred.]。在最近的一项研究中,葡萄糖不足或缺氧据报道强烈诱导谷氨酸和il - 1的生产β在小鼠海马(53]。结果表明,预处理小鼠海马的姜黄素降低il - 1β生产,这种效应减弱了5′-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)抑制剂,暗示AMPK参与的可能性。作者还发现,姜黄素减毒glutamate-induced磷酸化的活跃和IRE1α;跨膜传感器的ER应激调节炎症的信号。此外,使用神经母细胞瘤细胞系,它们表明,姜黄素抑制glutamate-induced ROS生成,以及减少glutamate-induced TXNIP表达式。作为一个可能的分子机制,他们发现,在小鼠海马谷氨酸刺激增加NLRP3表达形式的caspase-1酶裂解,姜黄素减毒NLRP3和裂解caspase-1表达式。生产的il - 6、il - 1的下游目标β,也抑制了姜黄素治疗。此外,姜黄素有效减毒线粒体功能和防止caspase-3激活海马谷氨酸刺激,有效地防止glutamate-induced细胞凋亡。此外,在老鼠,姜黄素政府减毒缺血性脑损伤导致的大脑中动脉闭塞(MCAO)。基于这些发现,姜黄素抑制glutamate-induced ER应激激活AMPK, ROS生产,从而抑制TXNIP-induced NLRP3 inflammasome激活并最终降低il - 1β生产在小鼠海马限制脑损伤。

巨噬细胞模型研究流行NLRP3 inflammasome激活。在另一项研究对小鼠巨噬细胞细胞系J774A执行。1和peritoneal macrophages, curcumin was shown to strongly inhibit IL-1β分泌由有限合伙人+ nigericin、铝、ATP、密歇根州立大学(54]。预培养与姜黄素预防nigericin-induced细胞内钾水平减少,减毒溶酶体损伤和组织蛋白酶B泄漏,和阻止高机动组盒1 (HMGB-1)释放;不用说,所有这些组件可能诱发NLRP3 inflammasome激活。在BMDMs,姜黄素抑制nigericin——或者铝crystal-induced ROS生产。作者没有发现明显的姜黄素抑制作用物和p38磷酸化增强nigericin治疗LPS-primed巨噬细胞;然而,他们发现ERK1/2磷酸化显著下调。在小鼠模型LPS-induced脓毒性休克,姜黄素显著降低ROS水平和管理组织蛋白酶B在腹膜巨噬细胞泄漏;此外,腹膜HMGB-1和il - 1β浓度表达下调,导致降低LPS-induced脾肿大。这些数据表明,观察到的减少分泌成熟的il - 1β由姜黄素的抑制作用主要是归因于NLRP3 inflammasome激活。

4.3。EGCG

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)是绿茶的主要生物活性多酚,证据确凿的抗氧化活性,它的功能如自由基清除剂。据报道,EGCG抑制NFκB激活和随后的表达等炎性分子诱导一氧化氮合酶(间接宾语)、基质金属蛋白酶(MMPs), il - 6和TNFα。除了抗炎作用,儿茶素也被认为具有抗肿瘤效应(101年]。

在单侧输尿管梗阻的小鼠模型中,肾脏炎症有关的活动NLRP3 inflammasome和il - 1的生产过剩β。此外,的角色NLRP3 inflammasome证明在各种人类的非糖尿病患者和慢性肾脏疾病(102年]。据报道,EGCG可以防止狼疮肾炎的发展管理NZB / W F1小鼠时,系统性红斑狼疮的经典模型55]。这些研究表明,EGCG治疗激活Nrf2抗氧化途径,诱导Nrf2下游酶的表达像NAD (P) H脱氢酶(醌)1 (NQO1)和血红素加氧酶1 (HO-1),并降低肾脏氧化应激。此外,EGCG抑制肾NLRP3 inflammasome活动,NLRP3的表情,caspase-1, il - 1β也减少了,可能由于EGCG-induced衰减NF呢κB途径活性。

最近,据报道在对比感应的有益作用EGCG肾病(CIN)大鼠模型(56]。CIN是一种常见的医源性导致的急性肾损伤(AKI)接触碘化造影剂后,以氧化应激和炎症(103年]。类似于之前的研究,他们发现,EGCG治疗减少氧化应激和Nrf2和HO-1表达增加。他们还发现,EGCG减少了il - 1升高β分泌和NLRP3蛋白表达。观察结果的分子机制,然而,并没有研究。

4.4。Genipin

Genipin水溶性双官能交联试剂,最初是孤立的中国药用植物栀子(通用名茉莉花),它已经使用了几个世纪作为草药来保护肝脏和胆囊。antibleeding,它具有抗高血压和抗溶胀性能,除了表现出抗炎特性。化学方面,它是一种糖苷配基,来自一个名为京尼平甙的环烯醚萜苷酶水解的genipin管理时由肠道细菌每个操作系统(104年]。Genipin据报道,抑制线粒体解偶联蛋白2 (UCP2)以及superoxide-activated UCP2-mediated质子泄漏发生在各种疾病(105年]。

最近,这是表明过度引起的UCP2 NLRP3 THP-1细胞中表达显著增加,这是显著地抑制genipin的政府,而适配器蛋白质ASC的水平并没有改变(57]。有趣的是,genipin治疗减毒il - 1β水平LPS-primed细胞ATP处理;然而,并没有观察到这种效应细胞nigericin对待。此外,它也表明,抑制ATP-mediated inflammasome激活genipin不改变生产等促炎细胞因子il - 6和TNFα。

在最近的另一个研究中,在LPS-primed小鼠BMDMs genipin显著抑制il - 1βLPS-primed分泌细胞ATP后,nigericin,密歇根州立大学晶体,或单核细胞增多性李斯特氏菌治疗(58]。此外,genipin也抑制了鼠伤寒沙门氏菌全身的分泌il - 1β,这是介导通过的激活NLRC4 inflammasome。类似于之前的研究,LPS-dependent TNFα分泌被genipin不受损。重要的是,genipin治疗没有抑制pro-IL-1的表达β、pro-caspase-1或ASC蛋白质;然而,它抑制NLRP3-dependent ASC寡聚化除了il - 1β分泌和caspase-1激活。相比其抑制作用NLRP3-mediated ASC齐聚,genipin并不影响NLRC4-mediated ASC斑点的形成,而NLRC4-mediated caspase-1激活明显减弱。这些数据表明,抑制作用的genipin NLRC4 inflammasome激活ASC无关。

4.5。人参

白人参是人参自然干的形式(人参),而红参是由蒸汽和干燥鲜人参根。红参已经使用了几个世纪作为immune-modulator,也被用作辅助治疗传染病和代谢疾病。韩国红参含有各种活性成分,包括皂甙如皂苷含量和nonsaponins如多糖、多肽、脂肪酸和矿物油。皂苷含量是人参的主要活性成分。他们减少炎性细胞因子通过抑制NF的生产κB信号(106年]。他们也有两亲性质和能够插入到质膜和膜流动性和功能影响。

结果表明:红参提取物(RGE)抑制ATP -, nigericin和aluminum-induced il - 1β分泌在LPS-primed BMDMs THP-1细胞,改善LPS-induced杀伤力脓毒性休克小鼠模型(59]。此外,RGE减毒il - 1β在dsDNA-transfected巨噬细胞分泌。人参皂苷也获得了类似的结果。此外,它也表明,RGE作为抑制剂NLRP3和AIM2 inflammasome激活。也表明,RGE减毒的分泌的活性形式caspase-1 (p20)。

之前报道,产生的内源性没有伊诺抑制NLRP3 inflammasome激活通过的S-nitrosylation NLRP3蛋白(107年,108年]。最近的一项研究报道,皂苷含量负调节LPS-induced脓毒性休克的机制包括抑制小鼠伊诺表达式和后续的生产60]。结果表明:皂苷含量降低没有水平,伊诺表达式,腹膜巨噬细胞ROS水平和BMDMs LPS刺激后。他们还发现,人参皂苷治疗减毒S-nitrosylation NLRP3蛋白质,导致增加IL-beta LPS-activated巨噬细胞分泌。

4.6。芒果苷

芒果苷是一种水溶性、天然多酚C-glycosylxanthone结构。芒果苷的主要来源是芒果树(Mangifera籼);然而,它也存在于一些草药,虹膜unguicularis在honeybush,从南非一个流行的花草茶。它具有广泛的有益的影响,被用作止痛剂,抗糖尿病的,antisclerotic,抗菌,抗病毒,以及被称赞为其抗炎作用。调控AMPK活性已被证明,而且,在最近的一次工作,据报道,在人类内皮细胞暴露于高葡萄糖,芒果苷降低il - 1β分泌(61年]。此外,芒果苷减毒IRE1磷酸化和减少ROS生产,并降低TXNIP表达和抑制ER应激。此外,减少NLRP3表达式和il - 1β生产也证明。

最近,芒果苷的保护作用是描述的有限合伙人+ D-galactosamine——(D-GalN)诱导急性肝损伤62年]。作者表明,芒果苷降低il - 1β分泌和活性氧的生产,同时也抑制了伊诺表达式但诱导Nrf2和HO-1表达式。此外,它减毒NLRP3、ASC和caspase-1 (p10)表达和随后的il - 1β生产。

4.7。蜂胶

蜂胶是一种树脂材料,由蜜蜂(L的蜜蜂)通过混合咽下的腺体的分泌物和酶与植物的芽和蜡。几百化合物已发现在原始蜂胶,包括多酚类、萜类、类固醇、糖和氨基酸。蜂胶成分在很大程度上是受到植物起源和地理位置的影响,以及收集的季节。蜂胶的一个最著名的生物活性是其抗炎作用有关。Artepillin C是一个简单的酚组成一个环与prenyl两组(3 5-diprenyl-4-hydroxycinnamic酸),绿蜂胶的主要生物活性酚醛成分识别来自巴西东南部[109年]。

artepillin C的作用,研究了氧化代谢的PMA-stimulated RAW264.7巨噬细胞(63年]。结果表明:artepillin C显著抑制活性氧释放在NLRP3活化剂nigericin治疗。也建议artepillin C大大促进了chemokine-mediated炎症的调制,它显著下调释放il - 1β、IL-12p40和肿瘤坏死因子α由有限合伙人+干扰素γ对待RAW264.7细胞,而il - 1的合成αil - 6并没有受到影响。除了nigericin-mediated il - 1β生产、蜂胶也抑制嗜肺性军团菌全身的il - 1β细胞因子分泌在LPS-primed BMDMs。这表明NLRP3和NLRC4 inflammasome功能可能是由蜂胶;然而,进一步的研究需要阐明的详细分子机制观察结果。

4.8。槲皮素

槲皮素是一种黄酮类见于多种蔬菜,饮料,水果,和香草,展品抗炎和抗氧化特性。据报道,槲皮素减少内脏脂肪组织的炎症,主要人类脂肪细胞,那些吃了果糖的老鼠的肾脏。也是预防糖尿病肾脏损伤的老鼠。然而,槲皮素的作用机制并不明确。

描述,槲皮素减毒fructose-induced高尿酸血和肾脏功能障碍。在一项研究中,使用链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病肾病大鼠模型导致高尿酸血和血脂异常,槲皮素被发现阻止NLRP3 inflammasome激活(64年]。结果表明:STZ-induced表达式inflammasome组件是克制的,和il - 1β分泌降低了槲皮素治疗。类似的结果在fructose-induced研究炎症反应在大鼠高尿酸血65年]。他们表明果糖肾NLRP3的表达显著升高,ASC和caspase-1表达式,而槲皮素治疗改善这些蛋白的表达。根据他们的研究结果,建议fructose-mediated肾NLRP3 inflammasome激活和促炎细胞因子相关生产过剩可能受损肾JAK2-STAT3和PPAR -之间的相声α信号通路,进而调节肾脏炎症。

此外,结果表明,槲皮素明显抑制肝TXNIP的过度表达,除了减少ROS的产生和激活NLRP3 inflammasome,因此导致降低il - 1β分泌(66年,110年]。他们还表明,减少caspase-1活动表达下调caspase-1-dependent激活的细胞,如参与脂肪酸和胆固醇合成。他们建议监管TXNIP-NLRP3-SREBPs通路的槲皮素可能减轻部分调解这些糖尿病老鼠的肝脂肪变性。

它也表明,槲皮素治疗调控AMPK途径激活,glutamine-glutamate循环功能障碍,和TXNIP过度;此外,它抑制NFκB通路,最终导致受损NLRP3 inflammasome激活和il - 1β生产高果糖的下丘脑——美联储(高频)大鼠(67年]。

用人类脐静脉内皮细胞,另一组报道,槲皮素抑制棕榈酸酯(PA)诱导il - 1β和il - 6感应68年]。Downregulation NLRP3感应可能是介导通过ROS的抑制生产和TXNIP表达;槲皮素也抑制IKKβ通过衰减其磷酸化激活。此外,槲皮素治疗对PA侮辱和保护细胞显著减少凋亡细胞的数量。此外,槲皮素改善ER应激通过激活AMPK内皮功能障碍。

NLRP3 inflammasome也认识到一个重要的角色在脊髓组织创伤性脊髓损伤(SCI)后,并针对NLRP3 inflammasome可以抑制神经炎症,从而提高功能恢复在SCI大鼠(111年]。

最近,在SCI大鼠模型,槲皮素政府显示出显著提高功能恢复(69年]。脊髓的组织病理学变化,如充血、水肿、嗜中性粒细胞浸润和结构性破坏,,被槲皮素抑制管理。制定一个分子机制,作者表明,槲皮素管理显著降低炎性细胞因子il - 1β、地震和肿瘤坏死因子α水平;它也减少了NLRP3、ASC和活跃caspase-1蛋白表达和ROS生产。然而,还需要进一步的研究来更好的描述行动的机制基本槲皮素在炎症和免疫的有利影响。

4.9。白藜芦醇

白藜芦醇是一种多酚存在于葡萄皮和桑椹,常用的红酒生产。白藜芦醇的有益效应被认为是介导的,在某种程度上,抗氧化和消炎作用,表现出有益的影响在一些疾病(112年]。白藜芦醇存在两个同分异构体,独联体- - -反式白藜芦醇。的独联体同分异构体被认为是在葡萄发酵自然产生异构化的结果反式通过酵母异构酶异构体。此外,独联体白藜芦醇可以获得的曝光反式异构体的阳光。多项研究表明,反式白藜芦醇展品范围广泛的生物活性,包括抗炎、抗氧化、抗癌、防衰老、抗血小板聚集、免疫调节、化学预防效果。然而,只有很少有研究执行检查的生物效应独联体同分异构体。研究独联体白藜芦醇已经证明,它还具有抗癌、抗菌、抗血小板聚集活动。

白藜芦醇的生物角色之一是启动激活的sirtuin蛋白1 (Sirt1)是一个修改的脱乙酰酶炎性基因,使其失去活性。在高剂量白藜芦醇激活AMPK已被证明;这是参与的负调控NLRP3-inflammasome [113年]。它也表明,电离辐射诱导il - 1β人类间充质干细胞(msc)分泌的影响,有效地废除了与白藜芦醇预处理70年]。辐射诱导增加il - 1β发生通过的NLRP3 inflammasome激活;然而,白藜芦醇治疗减毒NLRP3的表达。也表明,白藜芦醇治疗调节Sirt1的表达。总之,建议Sirt1抑制NFκB转录活动通过脱乙酰作用反过来又限制了NLRP3的转录。

在另一项研究中,结果表明,顺式白藜芦醇预处理明显抑制il - 1β在THP-1分泌细胞培养上清液;有趣的是,独联体白藜芦醇诱导地震-分泌在这些条件下(71年]。因此,独联体白藜芦醇显著降低il - 1β信使rna表达;相比之下,独联体白藜芦醇在相同的浓度增加的地震mRNA的表达。此外,独联体白藜芦醇的信使rna和蛋白质含量增加NLRP1 NLRP3,表明的抑制作用顺式白藜芦醇对il - 1β分泌NLRP1,差别不是由于对这些NLRP3或ASC表达式。类似的结果在LPS-primed J774A。1macrophages where resveratrol inhibited the ATP-induced IL-1β分泌;然而,在这项研究中,作者没有发现变化的表达NLRP3 [72年),这表明白藜芦醇不抑制NLRP3的启动信号。

黄等人建议的抑制作用独联体白藜芦醇对il - 1β分泌可能是由于减少P2X7R purinergic受体的表达和ER应激标记GRP78,导致抑制活性氧的生产和减少caspase-1 caspase-4激活。结果发现,独联体白藜芦醇也抑制环氧酶- 2 (COX)表达,这可能是负责观察产生PGE2的减少。此外,抑制pro-IL-1β可能发生和cox - 2表达的下调激活p38 MAPK通路(71年]。重要的是,这些观察相比,增加人们的磷酸化中检测出ATP-activated J774A。1macrophages by Chang et al., while it did not significantly increase the phosphorylation levels of ERK1/2, and it reduced the phosphorylation levels of JNK1/2. The levels of mtDNA release into the cytosol were significantly reduced by resveratrol, indicating that there was less mitochondrial injury in resveratrol-treated cells [72年]此外,作者也表明,白藜芦醇增加细胞J774A营水平。1macrophages, which acts as a negative regulator of inflammatory responses and inhibits NLRP3 inflammasome activation.

白藜芦醇的影响在NLRP3 inflammasome进一步证明白藜芦醇的研究显示四个星期政府抑制的表达NLRP3 inflammasome组件,il - 1、il - 6和TNFα,在肝脏HF-fed老鼠的73年]。他们还表明,白藜芦醇的监管影响NLRP3 inflammasome可能会通过Sirt1的联合效应和Sirt6。

在最近的一项研究[50),它是发现,白藜芦醇治疗成功抑制il - 1的成熟β和caspase-1 Pam3CSK4;TLR1/2受体激动剂,加上各种抗病诱导剂(如nigericin, ATP,密西根州立大学,和硅)NLRP3-inflammasome。在鼠标BMDMs,然而,它并不影响il - 1的生产β由NLRC4-inflammasome(鞭毛蛋白)或AIM2-inflammasome (dsDNA)。在急性痛风的小鼠模型,他们表明,白藜芦醇成熟il - 1的数量减少β以及后续的招募中性粒细胞进入腹膜腔挑战MSU晶体后的老鼠。这些发现表明,白藜芦醇抑制NLRP3-inflammasome的激活在体外和在活的有机体内。作为一个可能的机制,他们表明,白藜芦醇在更高剂量成功抑制线粒体ROS生产。此外,白藜芦醇治疗阻止乙酰化的积累α微管蛋白;因此,抑制ASC和NLRP3的直接定位在巨噬细胞。

在最近的一个出版物(74年),作者表明,白藜芦醇阻止ATP-induced NLRP3激活和il - 1β生产BV2细胞系和败血症的老鼠。他们还发现,白藜芦醇治疗减少NLRP3和il - 1β海马的表达式的老鼠,他们建议白藜芦醇介导的保护效果通过Sirt1在BV2细胞表达的增加。

另一个最近的出版物发现葡萄糖基腹膜透析等线粒体ROS增加生产和随后的il - 1β在人类腹膜间皮的细胞通过分泌NLRP3 inflammasome (HPMC)。作为其行动的机制,他们表明,白藜芦醇诱导mitophagy /细胞的自噬通过AMPK活化和保护细胞免受ROS-induced NLRP3-mediated炎性损伤(75年]。

4.10。萝卜硫素

萝卜硫素(SFN)是一种天然化合物存在于十字花科蔬菜如花椰菜、卷心菜、甘蓝,芥菜,萝卜。化学,SFN的异硫氰酸酯与含巯基的反应组和修改在半胱氨酸残基的蛋白质。萝卜硫素产生的前体glucoraphanin芥子酶的酶活性,当植物的细胞壁破坏,例如,在咀嚼。SFN被称为cytoprotective癌症预防剂或治疗,它也有一个重要的角色在心血管,神经系统,和其他疾病(了114年])。SFN Nrf2抗氧化途径是一种已知的诱导物,因为它激活Nrf2转录因子通过与半胱氨酸残基反应的抑制因子,Keap1 [115年]。此外,它还能抑制NFκB信号(116年]。

结果表明,SFN抑制il - 1β处理NLRP1 - NLRP3、NLRC4和AIM2 inflammasome复合物在鼠标BMDMs [28]。也表明,SFN抑制inflammasome Nrf2-independent方式,作为SFN-mediated抑制NLRP3——NLRC4-dependent il - 1β加工和分泌没有逆转Nrf2-knockout BMDMs。SFN直接添加到细胞溶解产物时,它并没有抑制il - 1β处理,证明SFN caspase-1并不直接抑制蛋白酶的活性。作者发现SFN-mediated抑制ROS调制inflammasomes不受影响,也proteasome-dependent蛋白水解作用也没有新创蛋白质合成需要SFN-mediated inflammasomes的抑制。在急性痛风性腹膜炎模型,SFN治疗显著降低MSU crystal-induced il - 1β生产,证明SFN抑制NLRP3 inflammasome函数在活的有机体内。尽管如此,作者得出的结论是,多个inflammasomes SFN抑制在体外和在活的有机体内由一种机制独立inflammasome启动和Nrf2信号;然而,精确的分子机制没有探索。

SFN能够穿透血脑屏障(117年],它获得了相当大的关注,作为总统候选人阿尔茨海默病(AD)治疗。SFN展示了从一个保护大脑β全身的氧化细胞死亡通过激活Nrf2信号级联(118年]。作为一个β纤维可以激活NLRP3 inflammasome,问题出现SFN是否可以调节这种机制。在最近的一项研究中,结果表明,SFN显著下调il - 1β在生产和NLRP3表达式β1-42 peptide-stimulated人类THP-1细胞巨噬细胞(76年]。这是发现βSFN 1-42 peptide-induced STAT-1磷酸化作用明显减弱。作者表明,SFN诱导Nrf2核易位,随后伴随着HO-1增加蛋白质的水平。此外,β1-42 peptide-induced il - 1β减少了生产siRNA-mediated Nrf2或HO-1击倒。他们还发现,增加促炎的microrna - 146后的水平β1-42治疗被SFN明显减弱,而microrna - 125 b和microrna - 155水平并没有改变。据报道这些特定的促炎microrna增加细胞外液和脑脊液的广告。总之,SFN抑制β1-42-induced caspase-1-dependent inflammasome激活,可能通过抑制STAT-1磷酸化和Nrf2 / HO-1信号通路的激活。

也最近,另一个研究小组报告说,口腔政府SFN抑制的饱和脂肪段NLRP3 inflammasome激活小鼠的肝脏中(77年]。他们发现,SFN ASC的表达减少,caspase-1, il - 1β水平;此外,它抑制caspase-1酶的活性在原发性肝细胞。也表明,SFN减少palmitate-induced线粒体活性氧的生产,这意味着SFN阻止线粒体功能障碍,这保护机制是在介导的激活AMPK一部分。他们得出的结论是,激活AMPK和自噬通过SFN可以保护线粒体功能障碍引起的饱和脂肪酸,fat-induced激活的差别导致对这些NLRP3 inflammasome。

5。NLRP3 Inflammasome Xenohormesis假说

上面详细描述,多酚类物质白藜芦醇、姜黄素、儿茶素、槲皮素的抑制剂NLRP3 inflammasome-mediated il - 1β生产,通常涉及多个元素的途径(图3)。然而,应该注意的是,这些多酚类物质有一个甚至更广泛的生物学效应,因为他们影响多种途径(119年),虽然不是全部是直接连接到的功能NLRP3 inflammasome。重要的是,描述了8000多个天然多酚(120年),提供一个大型图书馆的化合物作为潜在inflammasome抑制剂。许多这些多酚类物质(如白藜芦醇和姜黄素)是由强调植物过度繁殖,引发途径模仿热量限制的影响。已经提出,生物,从酵母到人类,消费强调植物等多酚类物质可以解释压力信号由未来的粮食供应限制的潜在风险,而且,反过来,适应追求长寿,一个理论称为Xenohormesis [121年- - - - - -123年]。有趣的是,结构无关的白藜芦醇和姜黄素可以实现这一热量限制模仿效应通过激活AMPK和Sirt1124年]。然而,多酚也有抗氧化作用,谷胱甘肽S-transferases激活,抑制COX酶在许多其他影响(125年,126年]。有趣的是,其中一个最经常使用COX抑制剂阿司匹林,水杨酸导数的另一个压力诱导的植物化学成分。


图3
天然化合物的分子靶点影响NLRP3 inflammasome-mediated il - 1生产。

多酚在治疗中使用的主要问题是这些化合物的生物利用度。然而,典型的膳食多酚摄入量大约14毫克/公斤/天,这是提供生物活性剂量的范围内127年]。

6。结束语

大多数时候,inflammasome-mediated il - 1β生产或caspase-mediated pyroptosis对寄主是有益的,因为它从感染或保护防止进一步的损失。然而,长期的细胞因子生产,如无菌炎症引起的内源性危险信号的情况下,可能会导致autoinflammatory或代谢疾病的发展。慢性炎症妥协主人的生活质量,需要持续的药物和手术治疗。药物发现在西方医学的模式是开发高选择性对单个制药目标化合物。目前,这些患者的主要治疗方法是针对il - 1β。然而,长期使用的药物可能引起不同的副作用;此外,某种形式的药物是非常昂贵的,这限制了其广泛使用。

除了费用高,传统药物设计的另一个缺点是,许多有前途的化合物在药物开发的早期或晚期失败。传统医学使用许多植物产品来治疗疾病;然而,他们使用背后的确切机制仍大多缺乏,部分由于活性化合物的多效性的影响,详细综述。不过,澄清这种天然化合物的分子作用机制,已经用于传统医学在相当一段时间内,无疑将有助于生产安全、廉价的候选药物用于疾病的治疗,包括那些出现由于NLRP3 inflammasome-mediated il - 1β生产过剩。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由OTKA-K 109429年。Szilvia Benkő接收机的Lajos Szodoray博士后奖学金和Janos Bolyai博士后奖学金。