文摘
背景和目的。皮肤伤口愈合是一个动态的过程由分子事件负责的形态功能修复受伤的组织。在系统回顾中,我们分析了植物的相关性分数和隔离皮肤伤口愈合。通过与小鼠模型修改临床调查,我们调查如果当前证据可以支持临床试验。方法。研究选择在MEDLINE / PubMed和斯高帕斯数据库根据棱镜声明。所有32个识别研究提交数据提取和方法论的偏见是根据调查到的策略。结果。研究表明,植物分数和隔离能够调节炎症过程的皮肤伤口愈合,也有效地衰减疤痕组织的氧化组织损伤和刺激细胞增殖,neoangiogenesis,胶原蛋白合成、肉芽组织扩张,reepithelialization,伤口闭合率。然而,我们在所有研究发现严重的方法论上的缺陷,如高水平的报告偏差和缺乏标准化的实验设计,分析方法和结果的措施。结论。考虑这些限制,目前的证据产生有缺陷的方法论的动物研究很难确定草药来治疗皮肤伤口的相关性和脱轨的进行临床研究。
1。介绍
皮肤伤口愈合是一个动态的、复杂的过程分为三个阶段:互补炎症,增殖和成熟。炎症阶段理解激烈的白细胞招募伤口区域,去除细胞和细胞外基质的碎片,和监管等分子合成细胞因子和趋化因子1,2]。增殖的阶段进展有强烈的成纤维细胞的增殖和迁移,内皮细胞和角化细胞和肉芽组织的形成(富含III型胶原蛋白)和进步reepithelialization [1- - - - - -3]。在成熟期,III型胶原蛋白逐渐取代了I型胶原蛋白,这是更厚,耐胶原纤维(2- - - - - -4]。
已经证明缺陷在白细胞招聘和函数可以损害愈合过程由于减少驱动细胞外基质的合成调控分子组装(5- - - - - -7]和neoangiogenesis [8]。这样,药物和治疗的发展,支持迁移和细胞活动在炎症和增殖阶段可提高皮肤伤口修复。
皮肤伤口是一个严重的全球健康问题经常与高成本和低效率的治疗[9,10]。草药药物的使用是打开一个新的视角来治疗皮肤伤口,主要在发展中国家。一旦草药策略代表一个简单的药理选项,80%的人口使用草药药物在医疗保健1]。尽管一些植物物种正在全世界流行药物用于治疗皮肤伤口(11- - - - - -14),科学证据支持这种做法是稀缺的。因此,确定草药药物的安全性和效率是迫切且富有挑战性的任务,这是至关重要的潜在开发新的技术和产品应用于伤口护理。
一般而言,相关的治疗功效的植物产品特定的次级代谢产物,尤其是单宁,皂苷、黄酮、生物碱(11,47,48]。植物产品呈现出广泛的生物功能如涩,抗菌,抗氧化,抗炎49- - - - - -54)功能,系统与刺激的有利影响愈合过程(49,52,54]。外推对人类之前,临床前研究使用动物模型已被用于测试植物分数的毒理学安全性和生物效应与潜在的适用性和孤立的分子治疗皮肤伤口(11,52]。
尽管在过去的十年中,越来越多的实验试验一些进步观察治疗皮肤伤口,特别是在人类。考虑使用动物模型,研究构思以支持临床调查,有一个明确的限制在翻译研究从伤口愈合的动物模型,获得人类的上下文。考虑到草药药物广泛应用于流行的药,我们仍然不知道差距在哪里,阻碍了实现实验发现创新和技术发展的潜在有用的临床管理皮肤伤口。因此,我们系统地修订临床前研究与小鼠模型,研究植物的影响分数和孤立分子的治疗皮肤上的伤口。除了确定植物衍生品的相关性皮肤修复,我们分析了所有临床前研究的方法学质量确认,特别是考虑到证据的质量产生有缺陷的方法论的研究可以妥协结果的普遍性和破坏进行临床研究。
2。材料和方法
2.1。搜索策略
研究论文,研究植物分数和孤立分子的行动在小鼠模型的皮肤伤口愈合,出版,直到09/04/2015(15:05:23),并将回收的独立分析由三个人员(FBL、MMS和RVG)。搜索策略是由四个部分组成:“动物(过滤),”“受伤(伤口),”“器官(皮肤)”和“植物提取物(隔离和分数)。“过滤器是由PubMed数据库根据医学主题词的等级分布(网格计算)。动物研究标准化的搜索筛选器应用在PubMed数据库(55]。相同的搜索策略是适应和使用在斯高帕斯恢复研究平台。提供的标准的动物过滤器使用斯高帕斯。表中描述的完整的搜索策略是S1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4916068。语言限制只应用于恢复文章英语,西班牙语和葡萄牙语。
2.2。选择策略
最初的选择基于标题和摘要(TIAB)是独立进行的研究人员(FBL, MMS, RDN)。重复的研究被删除,只有研究调查的影响分数和孤立分子植物提取物在小鼠模型的皮肤伤口愈合。在最初的搜索之后,所有相关研究在全文恢复和评估合格标准。包含未经提炼的精华作品,商业隔离,在体外化验,人类,nontraumatic受伤,其他动物模型,一期愈合的伤口,代谢疾病的同事,(即二次研究。给编辑的信中,指出,审查和编辑)被排除在外(图1)。
2.3。数据提取
数据提取和描述性的方式表(表1(一),1(b),2(一),2(b))。调查所出版的特征特征(作者、标题、出版年,国家);研究方法(对照组、随机化、实验过程和盲目的评估结果);实验模型(动物、动物的数量、性别、年龄、体重、物种,适应期间,动物的住房,每个笼子里的动物数量和实验组织、食品供应、温度、光周期);植物(植物的物种,隔离,分数,剂量,毒性测试,异国情调的/原生植物,受欢迎的名字,利用植物的一部分,和受欢迎的迹象);伤口描述(伤口面积,测量时间间隔,和治疗持续时间)(表1(一),1(b),2(一),2(b))。在一个全面的方法中,民族植物学的/ ethnopharmacological方面也调查如下:植物的物种调查(生物资源的地理分布和存在与否),流行的迹象,和毒性试验(图的报告2)。
2.4。偏差分析
文章分析了质量标准描述到平台(动物研究:报告在活的有机体内实验)。这些标准是基于短描述表明基本特征的所有与动物模型的研究,如理论和方法论的基础上,研究目标,细化分析方法,统计设计,样本计算和测量结果(15]。最近有越来越兴趣涉及动物研究的系统评价16]。考虑系统综述的目的在评估的重要方面引用的出版物,我们构建了一个表总结的所有方面调查及其相关性,描述的正面和负面的特征研究(表中恢复过来2(一)和2(b))。
3所示。结果
3.1。包括研究
从PubMed和斯高帕斯数据库,1008篇文章被恢复。164年重复研究和489年主题阅读标题和摘要后不足被排除在外。在303年复苏的329篇文章全文,研究排除不满足合格标准。因此,26的研究包括在系统回顾。包括所有研究的参考列表是仔细分析确保识别额外的相关研究。因此,另外六个研究发现和恢复,完成32添加到这个审查工作。从这些研究中,19个研究利用分数,12个研究利用植物隔离,和1研究使用分数和隔离治疗皮肤伤口(图1)。
3.2。定性分析
分析研究进行了13个不同的国家,特别是印度(40.62%,),其次是巴西和土耳其(12.5%,每个)。最利用动物模型在实验老鼠(75%,),其次是老鼠(12.5%,),(12.5%,)。考虑到动物病毒,65.7%是Wistar鼠,17.14%是雄性sd大鼠中,11.42%是瑞士的老鼠,5.71%是无毛的老鼠。一半的雄性动物使用的实验模型(),15.62% ()使用女性和18.75% ()用于性。15.62% ()的研究没有报告这些信息。动物的年龄范围从2到5个月的老鼠和老鼠8到12周;然而71.8% ()的研究没有涉及这些信息。老鼠的重量范围从150到400 g和老鼠加权18至40 g,而且只有2研究(6.25%)没有报告这些数据。
超过一半的研究没有描述流行的植物物种调查的名称(59.37%,)。第一个在对照组治疗利用如下:25% ()使用药膏基地(没有描述其配方),15.6% ()使用生理盐水、9.4% ()用呋喃西林,6.2% ()使用蒸馏水。只有3.1% ()不存在治疗对照组。其他作品利用咪康唑和非离子膏;庆大霉素;人工基底膜解决方案;软石蜡(85%)、cetostearyl酒精(5%)、硬石蜡(5%)、和羊毛脂(5%);新霉素b软膏;PBS;海藻酸钠;凡士林;渐变80; tragacanth; povidone iodine ointment; madecassol and ointment base; chlorocresol BP 0.1% mentioned only once, representing 40.6% of all included studies ()。62.5% ()的植物物种被本地和12.5% ()是异国情调和25% ()的研究没有描述这一特点。
伤口面积调查提出了一个大变化(5毫米2600毫米2)和9.37% ()的研究没有描述这个数据。计算用来测量伤口面积描述的是只有59.37% ()的研究。描述的所有作品的间隔伤口面积测量,和最常见的间隔是日报,31.25% (),其次是测量每4天,28.12% ()(表1(一)和1(b))。从32种植物,23个不同的家庭被报道,主要的是菊科18.75% (),大戟科9.37% ()、豆科6.25% (6.25%),蝶形花科(),另一个家庭,百合科,紫草科、玄参科、毛茛科、伞形科、紫金牛科,Mimosae,金虎尾科,椴树科、景天科,Martyniaceae, Rutaceas,五茄科,胡椒科、茄科、忍冬科、龙脑香料,木犀科、使君子科,被提到一次,代表59.37% (),包括研究。最常用的植物结构的叶子代表37.5% (),其次是花12.5% (),树干树皮12.5% (),和种子6.25% ()。整个植物,水果,和乳胶提到过一次,占(3.12%))。然而,21.87% ()的研究没有提到这些信息。考虑到受欢迎的迹象,治疗效果46.87%(中描述)的研究,其次是抗炎作用34.37% (),治疗胃肠疾病的28.12% (),烧伤18.75% (),治疗风湿病的12.5% ()和眼科疾病的6.25% ()。18.75% ()的研究没有报道流行的迹象。只有33.4% (毒性试验(图)的研究报告2)。
3.3。偏差分析
在分析工作中,78.12%呈现一个标题文本连贯的,90.6%提交摘要包含目标、方法、主要结果和结论,75%给介绍提出了充分的科学依据。所有研究描述伦理批准和没有工作报告盲对照研究。大多数研究治疗剂量相关(87.5%)(90.62%)报告了给药途径和管理(96.87%)治疗持续时间。管理路线的选择并没有合理的任何研究。大多数研究(96.87%)报告了调查动物应变。性和重量被报道在84.37%和93.75%的作品,分别,但只有31.25%提供动物的年龄信息。59.37%的研究提供的信息实验条件(温度、湿度、光周期、饲料和水)。统计分析进行了研究,但只有68.75%的研究指定的数据分析。84.37%的研究报告每组动物的数量。没有研究报道死亡率或修改实验协议由不良事件。 A coherent interpretation of the results and direct relationship between objectives and hypothesis were described in 75% of all included studies (Table S2).
一般来说,植物的动物接受隔离和分数伤口闭合率升高,代表72.72%的研究(17,18,20.,23- - - - - -27,29日,30.,33,35- - - - - -46reepithelialization],增加组织(30.3%)(15,18- - - - - -20.,23,27,35,38,43),增加的牵引力量叶痕组织(75.75%)(15,17- - - - - -20.,22- - - - - -25,27,31日,33- - - - - -46),更大的内容和组织细胞外基质在快速扩张的肉芽组织(42.42%)(17,18,23,30.,32,33,36,38- - - - - -40,42,44- - - - - -46),刺激内源性抗氧化酶的活性(9.09%)(16,21,22)(表2(一)和2(b))。
4所示。讨论
植物性策略的使用是打开一个新的视角来治疗皮肤伤口,主要在发展中国家,一旦它代表了一种简单,低成本,和负担得起的治疗1,7,56- - - - - -58]。有几项研究表明有益作用的草药治疗过程的所有阶段。事实上,大多数的研究包括在这个系统综述报道,植物分数和隔离能够改善皮肤伤口愈合。显然,这些药物尤其有利控制皮肤炎症和氧化反应和刺激肉芽组织形成,胶原成熟,reepithelialization。
综述,我们没有包括研究测试天然植物提取物,因为的化学特征提取很难确定草药组件负责报道的影响。甚至包括只有研究小鼠模型,观察动物菌株不同。这一方面使得结果的普遍性困难,因为生物差异直接影响反应治疗。此外,32分析研究中,有大方法论的差异和差异的测量结果。一个明显的例子是大伤口面积的变化和时间的伤口关闭。这些因素很重要,因为它们是直接与张力相关经验丰富的组织,这深刻地影响皮肤修复的速度和质量59,60]。我们的发现表明,20%的被忽视的分析研究,利用分数伤口闭合,一个重要的信息来评估任何干预的能力来刺激愈合过程。此外,之间的时间间隔测量伤口面积和协议用于计算变量,代表研究方法论的缺陷妥协繁殖和普遍性的结果(61年,62年]。
考虑到reepithelization肉芽组织和组织的基本方面了解化学物质刺激伤口愈合,只有60%的研究分析reepithelialization率和75%评估分子细胞外基质成分,尤其是胶原蛋白。这些参数表明如果伤口关闭一个正常的过程,新成立的组织逐渐发展剧烈的结构性变化重建完整的皮肤的形态功能特点。作品展示了这些分析的重要性断言,胶原纤维沉积的类型和数量的组织可以用作标记的组织力学阻力(2,3,9,58]。连接和上皮组织组成一个支持结构,促进正确的关闭伤口(57,63年),减少机会性感染的几率受伤区域(38,64年]。在肉芽组织的形成,有优势的硫酸分子吸引水,促进细胞迁移,也首次作为支撑结构形成胶原蛋白(III型胶原蛋白)65年]。有足够证据的合成和分化细胞和基质成分是至关重要的正常伤口关闭(60]。是已知的氧化应激导致细胞损伤,脂类,蛋白质,核酸氧化(66年,67年]。是公认的皮肤创伤组织氧化应激增加受伤的区域(66年- - - - - -69年]。虽然活性物种能够激活细胞信号通路和刺激细胞增殖,分化,neoangiogenesis,过度生产这些分子抑制愈合过程,尤其是通过诱导细胞死亡和细胞外基质分子损伤23,70年,71年]。因此,有一个臭名昭著的重要性在分析氧化还原平衡皮肤修复。然而,从所有的分析研究中,只有15%的人调查了氧化状态。这是一个令人惊讶的发现,由于抗氧化作用是一个关键机制表示在几项研究支持的适用性植物提取物治疗组织损伤,包括皮肤伤口(66年- - - - - -69年]。另一个基本的皮肤修复过程的修复是生物力学特性,特别是新成立的组织的张力,它提供了功能估计在愈合过程的质量37]。综述,只有35%的所有研究调查植物分数评估疤痕组织的牵引阻力,方面调查研究与植物隔离的61.53%。
在我们的研究中,我们发现大多数研究使用的雄性动物,一个方面可能与激素相关稳定性,这不是在雌性动物观察到由于发情周期(72年]。使用大鼠实验模型更高(75%),相关方面潜在的大量区域执行实验所需的伤口(1 - 5)。因此,可以构造一个大的伤口,使用较小的每组动物的数量。此外,在大鼠可以收集到足够的碎片,为了充分分析愈合过程。另一个有趣的数据是动物的年龄,这提出了一个大的变化(老鼠、2 - 8周;老鼠,5 - 12周)。然而,71.8%的研究没有报告这些信息,很难建立一个时序的基础上确定草药治疗的有效性研究。超过半数(59.37%)的研究并没有描述植物物种的受欢迎的名字。大量的作品没有描述重要变量如年龄的动物和植物物种代表数量有关,一旦这些特征是重视确保研究的再现性,允许精化广泛报道的评论结果(15]。取向中引用到指南描述了最小的信息应该包括所有的科学出版物使用动物。本指南也带来项目,帮助理解写作的质量和潜在的方法论的偏见,妥协的质量的证据(15]。标题应该参考读者工作简要总结本文的内容,提供关键字和术语,可以研究在电子数据库73年]。只有78.12%的研究提出一个连贯的标题,而90.6%的提交摘要和清晰的信息相对于目标、方法、主要结果和结论。此外,75%提出引入足够的科研基地,可以让读者很难理解的相关性研究。另一个观察通过到达指南是指在实验动物的健康状况。因此,等方面的信息环境条件(温度和湿度),死亡率,喂养,随机化,和反应表明全身或局部毒性被忽略在大多数研究中,证明该报告偏差是一个严重的限制这些妥协的临床前测试结果的可靠性和质量的证据(74年]。
5。结论
目前的证据表明,分数和孤立分子从植物提取物刺激皮肤伤口的愈合过程。显然,这些草药的主要影响与刺激胶原蛋白的合成,肉芽组织的扩张,reepithelialization,调制的炎症反应、氧化应激在组织修复。在一起,这些效应促进伤口闭合的速度增加,新成立的组织的生物力学阻力。然而,严重的方法论的缺陷和报告偏见中观察到大多数包括研究使当前脆弱的证据。因此,分数的相关性和孤立分子从植物提取物治疗皮肤伤口无法准确确定。考虑到这些限制,似乎不可能使用这些证据支持临床研究构建一个合理的基础。因此,目前迫切需要提高研究报告与中药实验研究在小鼠模型的皮肤伤口愈合。这个任务需要集体努力的作者,期刊编辑,审稿人,和金融生物,为了确保再现性,可靠性,和普遍性的证据,基本要素确定草药在多大程度上是有前途的治疗皮肤伤口。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作获得金融支持巴西机构Fundacao德帕罗尽管做Estado de米纳斯吉拉斯(FAPEMIG) (FAPEMIG过程:APQ 00685 - 14)。
补充材料
表中给出的完整的搜索策略是S1。关键字得到网格(医学主题词)数据库,这是美国国立医学图书馆(NLM)控制词汇的同义词典用于索引在PubMed手稿。在额外的数据库用于恢复相关的文章,关键词是适应集搜索在搜索plataforms使单机采用。
表S2显示偏差分析的结果。所有标准调查是基于到达方针,国家应该报道的基本要素体内动物实验。