文摘
多发性硬化是最常见的中枢神经系统自身免疫性疾病。相信autoreactive淋巴细胞迁移的增加跨血脑屏障(BBB)可能负责神经元轴突脱髓鞘。在这次审查中,我们讨论小分子核糖核酸参与MS的病理过程,包括外围炎症,血脑屏障破坏,中枢神经系统病变,其治疗反应,为了找到疾病严重程度和预测反应的生物标记物治疗的疾病。
1。介绍
多发性硬化(MS)是最常见的自身免疫性疾病,中枢神经系统(CNS)年轻的成年人,女性比男性更常见的1,2]。人们普遍认为,有不同的四种模式包括复发缓和多发性硬化(名RRMS),主要进展型多发性硬化症(项目组合管理系统),继发型多发性硬化(spm)和primary-relapsing多发性硬化症(人口、难民和移民事务局)[3]。
尽管女士的病因和发病机理仍然未知,几行autoreactive淋巴细胞迁移的增加的证据支持跨血脑屏障(BBB)可能负责神经元轴突脱髓鞘。已经证明autoreactive T细胞包括干扰素-γ第Th1细胞和IL-17-producing Th17细胞可能在中枢神经系统调节自身免疫性导致轴突退化,髓鞘脱失,最终不可逆转的组织损伤的患者(女士4,5]。Treg细胞,防止损坏主机通过限制病原体受损的免疫应答[女士6,7]。Th17和Treg之间的平衡是至关重要的发展此外,女士女士病理学和发病机理一直集中在广泛脱髓鞘和硬化斑块的形成在大脑皮层和脊髓,造成不可逆的神经损伤。激活巨噬细胞和小胶质细胞总是从事活跃病变(8]。大量积累的巨噬细胞和活化的小胶质细胞后神经损伤(可以说是屡见不鲜9- - - - - -13]。运算单元是人类疾病的小鼠模型多发性硬化症、自身免疫性炎症为特征的中枢神经系统与小胶质细胞的激活和渗透encephalitogenic T细胞和白细胞从外围14,15]。
小分子核糖核酸(microrna)很小,通常19到24个核苷酸长度、非编码rna调节基因表达在转录后的级别(16]。最近的一些研究发现循环microrna在生理和病理过程的参与和确认他们是潜在的生物标记物,治疗药物或药物靶点。女士,microrna的物种的数量被发现差异表达与控制和女士患者有可能被用作诊断生物标记物或药物反应。
2。microrna参与外围炎症
T细胞如Th1和子集Th17积聚在外围组织和调节适应性免疫反应。人们普遍认为,Th1和Th17细胞是细胞免疫的关键促炎介质在开发过程中负责关键事件的运算单元。Th1家族细胞因子可以帮助Th17细胞入侵大脑和脊髓,[因此引发实验性自身免疫性脑脊髓炎17]。DCs可以促进CD4产生的细胞因子+T细胞激活和合成促炎细胞因子。
一些最近的研究调查了mir - 155参与运算单元。除了持续的炎症反应,促进炎症的发展Th1和Th17细胞,mir - 155对收购至关重要的表型和功能特性成熟的DCs(图1)。这是证明,mir - 155调节干扰素γ涉及镇压Ship1表达式通过一个机制,促进干扰素γ水平Th1细胞(18]。一个早期的研究报道,mir - 155可能会阻止c-Maf, Th2细胞发展的促进剂,提高Th17细胞分化[19]。最近,mir - 155与抑制细胞因子信号的蛋白抑制CD4 1 (SOCS1)激活+T细胞,促进Treg / Th17细胞分化和Th17函数通过激活/ STAT5和白介素- 2 / STAT3信号通路。mir - 155−−老鼠与IL-17和干扰素-减少γ,造成延迟,临床严重程度,降低实验性自身免疫性脑脊髓炎,减少外周淋巴器官和中枢神经系统炎症20.,21]。Dunand-Sauthier等人报道,需要miR155 DC成熟和DCs促进抗原CD4的能力+T细胞激活通过抑制c-Fos表达可以抑制肿瘤坏死因子-、IL-12p70白介素、干扰素-,IL-12p40分泌成熟BM-DCs [22]。在miR155−−/老鼠,过度的最长DCs导致精氨酸可以抑制T细胞反应的选择性耗尽(23]。
mir - 146 a亚群中高度表达,抑制干扰素(IFN)γ端依赖Th1反应和炎症的抑制转录的基因表达信号传感器和催化剂(STAT-1)。删除mir - 146 a的亚群可能会增加干扰素的生产γ和发展严重Th1-mediate病变(24]。据报道,此外,microrna - 146 a调制信号蛋白参与先天免疫和炎症反应,如H (CFH)和IRAK-1补充因素,和他们两个都缺乏[女士25- - - - - -28]。
超表达CD4 mir - 132+小鼠T细胞从实验性自身免疫性脑脊髓炎下调IL-17,干扰素-γ,和T细胞增殖29日]。miR-26a被证明表达下调Th17和移植Treg通过针对il - 6细胞功能。在运算单元,抑制Th17-related miR26a可能导致高水平的细胞因子和加重临床运算单元的迹象。相反,Treg细胞特定的转录因子,Foxp3,被发现与miR26a表达呈正相关,(导致一种温和的实验性自身免疫性脑脊髓炎30.]。
最近的一份报告表明,miR-21提升Th17分化减少SMAD-7,负监管机构TGF -β信号。治疗野生型小鼠anti-miR-21寡核苷酸Th17细胞减少临床严重程度以及降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(31日]。
关等人报道,upregulation let-7e导致促进Th1和Th17细胞的发展和加重运算单元。因为过度的let-7e压抑IL-13和il - 10的生产以及增强IFN -γ生产。抑制let-7e可能改变免疫应答Th2概要和对抗疾病的严重程度32]。
miR-29ab1提出了规范发展目标T-bet Th1分化影响实验性自身免疫性脑脊髓炎和干扰素-γ(33]。施泰纳等人也发现miR-29压抑干扰素-γ生产T-bet和加工的直接目标,两个转录因子诱导干扰素-γ生产(34]。这些结果说明miR-29可以调节Th1细胞分化和水平反映了疾病的严重程度。一个最近的研究入手,白介素6 (il - 6)和RelA (NF -κB亚基)的目标基因mir - 291 - a - 3 - p。Downregulation mir - 291 - a - 3 - p可能表明氧化应激和upregulation preonset阶段实验性自身免疫性脑脊髓炎的il - 6和NF -κB激活诱导炎性通路通过瞄准il - 6和RelA35]。
miR-20b被报道为减少microrna的MS患者的血细胞。,的负调节实验性自身免疫性脑脊髓炎miR-20b抑制Th17分化在体外和在活的有机体内通过瞄准ROR和变弱实验性自身免疫性脑脊髓炎γt和STAT3。这表明由Th17 miR-20b参与发病的实验性自身免疫性脑脊髓炎(36]。除了miR-20b, mir - 326 (37],mir - 301 a [38],miR-23b [39)被发现参与Th17-mediated针对发病机制的实验性自身免疫性脑脊髓炎Ets-1, Th17细胞分化调控的负面,IL-6/23-STAT3通路,和TAB2 TAB3、IKK-a,分别。
总之,这些证据有力地表明,可以利用循环microrna作为潜在的临床生物标志物反映女士(图中的疾病活动和严重程度2)。
3所示。microrna参与血脑屏障功能障碍
破坏和免疫激活血脑屏障(BBB)是中央和早期的特征[女士40- - - - - -42),BBB通透性增加的特点。之前的研究表明,BBB破坏女士是一个基本事件的过程中,神经血管功能障碍的程度可能发挥重要作用在实验性自身免疫性脑脊髓炎神经疾病的严重程度(43]。
近年来,越来越多的证据支持,microrna可能神经炎症疾病中起着重要的作用。一些报告表明interendothelial连接复合体(IJC)和整合素粘着斑(FA)复合物[44- - - - - -46)可能与改变相关的表达紧密连接(TJ)蛋白促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ。这些细胞因子可能导致增加的大脑内皮细胞(BEC)渗透率调制的基因表达。
mir - 155报告作为小说BBB的负面调节器由调制BEC细胞间和cell-to-matrix交互功能,导致BBB障碍Lopez-Ramirez女士等人报道,mir - 155的假定的目标基因调节FA和IJC组织的变化可能会改变BEC的渗透性。有4个目标基因的mir - 155验证,包括2组件的FAs, DOCK-1 SDCBP,和2 IJCs组件,ANXA-2 CLDN-1,可调节BEC渗透率和潜在的调解mir - 155诱导BBB崩溃在炎症(47]。
在女士,渗透性增加和酶分子的表达对大脑内皮促进encephalitogenic T细胞和循环白细胞浸润到中枢神经系统,导致脱髓鞘和轴突丧失8,48]。
最近发现mir - 125 - 5 - p可能显著增加BEC障碍函数形成厚和更多的连续交界VE-cadherin复合物和带occludens-1。过度的mir - 125 - 5 - p在大脑内皮细胞会使肿瘤坏死因子-α介导ICAM-1表达,酶分子参与血管渗透性和白细胞浸润,并减少了轮回的单核细胞通过大脑内皮细胞屏障。因此,upregulation mir - 125 - 5 - p可以恢复正常功能的大脑血管内皮细胞神经系统疾病,尤其是女士mir - 101可以下调claudin-5 VE-cadherin目标的表达,这表明一个新的屏障通透性的规定虽然转录后的调控机制VE-cadherin [49]。吴邦国等人调查,越来越mir - 146 a表达水平hCMEC / D3细胞减少cytokine-stimulated T细胞内皮细胞粘附,核易位NF -κB,和粘附分子的表达50]。
总之,发炎BBB的microrna的作用机制仍未系统地研究。相信microrna如mir - 125 - 5 - p, mir - 155, mir - 101, mir - 146 a可以被视为新颖的生物标志物或治疗目标女士(图的有效治疗2)。
4所示。microrna参与中枢神经系统病变
一些最近的研究调查的参与循环microrna在小胶质细胞的激活和髓鞘脱失。
据报道,mir - 873诱导IL-17促进炎性细胞因子的产生和加剧脱髓鞘通过表达A20 / NF -在实验性自身免疫性脑脊髓炎κB通路。分别抑制mir - 873或表达A20减少或增加了炎性细胞因子的生产和减毒或加重中枢神经系统损伤小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎,两者兼而有之在体外和在活的有机体内(51]。
最近的一项研究表明,mir - 572 MS患者的增加(52]。mir - 572的表达水平之间的各种不同模式的女士患者血清mir - 572的浓度是最低的项目组合管理系统和spm的显著增加。自从mir - 572的一个假定的目标是神经元酶分子(NCAM),一种蛋白质参与神经系统的成熟53),mir - 572水平的减少可以促进remyelination在中枢神经系统。
已经被普遍接受,小胶质细胞的吞噬能力退化髓可以改变环境炎症介质,如干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、il - 4和il - 10。肿瘤坏死因子-α是增加小胶质细胞的吞噬功能。il - 4和il - 10对移植的角色在小胶质细胞/巨噬细胞吞噬作用,同时伴随着减少炎症反应(54]。
mir - 155被广泛视为促炎microrna。它可以针对抗炎蛋白在小胶质细胞,如SOCS-1的抑制,导致upregulation多种炎性细胞因子,包括诱导氮合酶(间接宾语),il - 6和TNF -αM1相关表型(55]。作为一个反馈机制来控制免疫反应,它还可以上调干扰素-β增加SOCS-1和il - 10的表达,两个重要的抗炎介质(56,57]。此外,mir - 155也可以目标M2-associated基因,如SMAD2、蛋白参与了TGF -β通路(58)和CEBPβ关键转录因子,il - 10的表达,arginase-1, CD206 [59]。因此,mir - 155有一个积极的作用在促进炎症反应和移植在小胶质细胞吞噬作用。
ARK1C1和ARK1C2不同亚型酶编码3 -α-hydroxysteroid脱氢酶活性所必需的合成neurosteroids在大脑中。实验验证这些基因表达下调,mir - 155和mir - 338,它可以减少neurosteroids合成的生产(60,61年]。
米勒和斯特雷特最近表明,减少CD47,被认为是一种蛋白质,这种蛋白质抑制巨噬细胞吞噬作用可能在SIRP——促进髓鞘的吞噬作用α端依赖机制(62年]。此外,mir - 155的差别介导对这些CD47被认为释放巨噬细胞抑制作用,从而促进髓磷脂分解(63年]。
mir - 101的过度反应几个TLR配体巨噬细胞会表达下调MAPK磷酸酶1 (MPK-1),促进激活MAPK和水平M1-associated促炎细胞因子,如il - 6、TNF -α和il - 164年]。乔杜里和他的同事们在报告中增加mir - 125 b在M1巨噬细胞活化,与MHC II级upregulation CD40, CD80和CD86。可能原因是干扰素调节因子4 (IRF4) mir - 125 b的目标,使巨噬细胞极化M1细胞毒性表型(65年]。
崔等人报道,mir - 146 - a - IRAK1与强化的差别介导对这些IRAK2-induced激活NF -κβ和一个持续的炎症反应在人类astroglial细胞(26]。有趣的是,大量的microrna - 146 a已经发现在神经胶质细胞负责轴突髓鞘形成66年- - - - - -68年]。在不活跃,病变,mir - 219是最表达下调microrna [63年]。酶ELOVL7受mir - 219对髓鞘至关重要的维护和在成年小鼠中枢神经系统轴突的完整性(69年]。
近年来,越来越多的证据支持,一些microrna从事建筑remyelination有益环境和轴突再生。例如,两个研究描述,mir - 214是调节在少突胶质细胞的分化和miR-23a过度提倡少突细胞分化的表达下调核纤层蛋白b, mir - 214水平的增加和miR-23a女士病变可能反映了持续remyelination [70年,71年]。小胶质细胞在中枢神经系统的主要巨噬细胞参与吞噬作用是脱髓鞘的早期阶段,而在后期阶段,大量的血源性巨噬细胞渗透导致轴突碎片间隙。
mir - 124报告的关键调节器小胶质细胞在中枢神经系统和静止新调制器的单核细胞和巨噬细胞活化在外围运算单元。mir - 124据报道为M2巨噬细胞和小胶质细胞表型,以来M1-associated标记的差别导致了对这些基因的过度表达,如il - 6、TNF -α,进气阀打开,增加了与M2表型相关的蛋白质,如TGF -β、arginase-1 FIZZ1 [72年),这是至关重要的。抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎在运算单元,朱等人通过实验验证TAB2, TAB3、IKK -α作为miR-23b目标。这些基因调节和调节IL-17在实验性自身免疫性脑脊髓炎,TNF -α,il - 1β诱导激活NF -κβ。这些发现表明,miR-23b超表达可以延缓运算单元的发生和减轻疾病的严重程度39)(图2)。
5。microrna的女士参与治疗的反应
Natalizumab是重组人源化单克隆抗体结合α4β1,α4β7整合蛋白,抑制他们的交互与血管酶molecules-1 (VCAM-1)以损害白细胞粘附和轮回BBB进入中枢神经系统,减少促炎细胞因子(73年]。
Ingwersen等人报道,五个microrna (miR-18a、miR-20b miR-29a, mir - 103,和mir - 326)被natalizumab监管,相反的microrna的结果在MS患者之前natalizumab治疗与健康对照组相比。四个(miR-18a miR-20b、miR-29a和mir - 103)是调节,而mir - 326 b下调natalizumab治疗后(74年]。如前所述,miR-20b和mir - 326的目标,包括RORγt stat3 vegfa, Ets-1 [37,74年- - - - - -76年),起着重要的作用在调节Th17免疫反应和BBB破坏77年,78年]。此外,miR-29a被证明调节促炎Th1免疫反应的区别33]。
Petrocca等人证明natalizumab可能下调mir - 17表达和移植mir - 106 b的水平。mir - 106 b和mir - 17都被确认为TGF -的重要调节器β信号(79年)和调节CD4发现了+由针对TGFBR2 [T细胞免疫反应80年]。TGF -β途径是必要的维护外围Foxp3-expressing调节性T细胞(81年]。抑制TGFBR2导致严重的炎症反应与小鼠T细胞的活化和分化相关(82年]。
符合减少mir - 17在natalizumab治疗患者中,我们发现增加PTEN mRNA,扮演着一个重要的角色在T细胞内稳态的调节和自我耐受性83年,84年]。mir - 17的差别此外,对这些基因与upregulation proapoptotic bcl - 2家族的成员,荡妇,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1,p21,和一个转录因子控制G1-S过渡,E2F1 [85年]。
这些目标恢复natalizumab疗法可能改变外围和消极的免疫细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎与疾病严重程度。所以natalizumab在microrna的表达的影响可以帮助我们理解natalizumab和功能的长期影响MS发病机理的过程。
β干扰素(IFN -β)治疗患者广泛用于女士除了对免疫调节系统的影响和金属蛋白酶9 [29日),它已被证明对毒性影响神经保护由活化的小胶质细胞和抑制谷氨酸的生产和超氧化物由活化的小胶质细胞86年,87年]。据报道,miR-26a-5p的表达水平显著改变以应对正-β在不同阶段MS患者的治疗。这是更高的干扰素-β名RRMS患者治疗3个月的治疗和保持稳定在6个月的所有患者的治疗。相比之下,突触后密度蛋白95 (DLG4),神经信号的关键球员,经过3个月的治疗,减少显示miR-26a-5p表达式(成反比关系88年]。
此外,据报道,20个microrna可能发挥重要作用在干扰素的治疗机制β。有趣的是,其中7人,包括miR-16-5p, mir - 342 - 5 - p, mir - 346, mir - 518 b, mir - 760, let-7a-5p, let-7b-5p,都增加,而13个microrna,包括miR-27a-5p miR-29a-3p, miR-29b-1-5p, miR-29c-3p, mir - 95, mir - 149 - 5 - p, mir - 181 - c - 3 - p, mir - 193 - a - 3 - p, mir - 193 - 5 - p, mir - 423 - 5 - p, mir - 532 - 5 - p, mir - 708 - 5 - p,和mir - 874减少PBMCs从MS患者对干扰素-β治疗。尤其是,一些20 microrna,如mir-29家族的成员,与细胞凋亡有关,参与干扰素信号反馈循环和其他类似hsa - mir - 532 - 5 - p和hsa-miR-16-5p证明有关系IFN-responsive基因(89年]。这些信息可以作为一种新的生物标志物预测IFN-beta疗法的效果,适用于开发一种新型的治疗MS患者。
Glatiramer醋酸(GA),一种免疫调节药物被批准(女士作为一线治疗90年]。GA处理可能下调mir - 146 - a和mir - 142 - 3 - MS患者的PBMCs p水平。GA的机制影响mir - 142 - 3 - p的表达可能属性来扩大T调节细胞和T细胞室的组成变化(76年]。Downregulation glatiramer mir - 146 a的乙酸酯治疗组可能通过诱导提高疾病状态的MS患者Th1 Th2转变和抑制单核细胞反应性(91年- - - - - -93年]。
GSK3的β抑制剂被证明是有益的药物在临床前试验在中风和亨廷顿氏舞蹈症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症,随着功能的增加BBB闷在生理条件下,减少脑微血管内皮细胞炎症因子分泌和保护BBB破坏减少单核细胞粘附在BBB[/迁移94年,95年]。GSK3罗等人发现β抑制剂可能上调mir - 98和let-7以减弱白细胞粘附/迁移到BBB和BBB通透性下降在体外和在活的有机体内模型。超表达mir - 98和let-7大脑内皮细胞也可能有助于抑制促炎介质的表达,如CCL2和CCL5 [96年]。表1总结microrna标志物参与多发性硬化症的治疗反应。
6。结论
女士是一种慢性系统性自身免疫性疾病和不同疾病阶段。不同模式的MS患者进行一些疾病过程包括外围炎症和血脑屏障损伤和中枢神经系统病变。没有及时和充分的治疗,这些患者将会受到慢性脱髓鞘和轴突的损失,原因不清楚,导致不可逆的残疾。女士发现生物标志物可能极其提高女士的诊断和管理当前的microrna的概要文件提供了一个机会来表明疾病进展和治疗效果。一些生物标记物与生物过程的改变和治疗目标这一过程。理解microrna的网络的复杂性可能会打开一个新的vista找到个人生物标志物在临床诊断和监测治疗的疗效。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81373208)、上海科学技术委员会(11 jc1411602)、上海市教育委员会(12 zz103),和上海卫生局基金会(2011177)。