文摘
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病相关的中枢神经系统,与几个环境因素,如饮食和肥胖。可能的女士和肥胖之间的联系已成为近年来更有趣的自从发现脂肪组织的显著特性。一旦女士发起,肥胖可以导致疾病严重程度增加了负面影响疾病进展和治疗反应,但是,同时,在早期生活是高度相关的肥胖易感因素,为女士后期发展有因果联系的风险。本文的目的是讨论最近的证据关于肥胖之间的联系,为慢性炎症状态,女士作为慢性自身免疫和炎症性疾病的发病机理。首先,我们将描述主要的细胞参与女士发病机理,来自神经组织和免疫系统,并包括一个新的参与者,脂肪细胞,专注于他们的角色在第二个女士,我们专注于发病数的作用能够参与免疫反应的中介和女士之间可能的相声后者。最后,我们探讨最近的治疗,包括移植脂肪细胞前体细胞治疗MS。
1。介绍
免疫介导性疾病的患病率近年来有所增加。并行,饮食习惯的改变,促进高脂肪,高糖,高盐食品,导致了肥胖症流行在过去年1,2]。根据世界卫生组织(世卫组织),大约35%的世界人口估计超重(体重指数(BMI), 25 - 30公斤/米2)或肥胖(体重指数> 30公斤/米2)[3]。因此,它是合理的考虑可能的相关性在这些现实。事实上,肥胖是一种慢性低度炎症状态,与几位慢性自身免疫性炎症疾病的积极因素4,5]。
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病,中枢神经系统(CNS),主要特点是选择性和协调的炎症破坏髓鞘,与轴突损伤。它是一种慢性,渐进炎性疾病引起的遗传和环境危险因素的相互作用。主要影响年轻人女士发病通常在20 - 50岁,平均发病的年龄30年,尽管这种疾病也可能在童年和发展后,60岁(6]。儿童和青少年时期被认为是一个关键时期对促进因素。
这种自身免疫性疾病已经与几个环境因素有关,如饮食和肥胖7- - - - - -10]。多个条件,肥胖是一个著名的风险因素包括心血管风险和代谢紊乱、代谢综合征、胰岛素抵抗(11,也被关联到一个nonfavorable几自身免疫性疾病(2]。伴随的女士是儿童超重和肥胖的患病率增加几十年来人口(3]。
几项研究已经报道中,超重和肥胖的患病率增加患者[女士12),虽然有些报道更高频率的MS患者BMI较低(13)和其他一些类似的超重和肥胖的比例在MS患者和一般人群(14]。大量的出版物报道之间的关联和高BMI青年女士和早期生活(15- - - - - -19]。肥胖女性患者在诊断时女士是在疾病发病与复发相关课程20.),也与抑郁症的风险更大,低功能的能力,更糟的是自我报告健康状况患者[女士21,22]。然而,直接女士和肥胖之间的关系仍然是不确定的(23]。
据报道20例肥胖患者可能只是反映了增加女士肥胖人群中也可能继发于疾病的有害影响。然而,BMI之间的正相关和残疾评估扩大残疾状况量表(eds)近日报道(24]。迄今为止,稀缺的信息可以在个体的代谢并发症和残疾协会一项研究[女士25]表明,血管并发症,如糖尿病、高血压、高胆固醇血症、独立和周围性血管疾病与残疾的风险增加有关。相比之下,另一项研究报道,恶化残疾与较高的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯在MS患者26]。此外,一个协会之间存在残疾和氧化应激(OS)患者(女士27]。日益明显的是,肥胖影响疾病进展和治疗反应。此外,一些最近的研究在大量人口明显肥胖早期生活联系起来,在青少年时期(28,在儿童和/或成年早期(29日]女士更高风险,进一步提供确凿的证据强烈暗示肥胖也是其因果作用相关的病因。
可能的女士和肥胖之间的联系已成为近年来更有趣的自从发现脂肪组织的显著特性。脂肪组织有能力扩大针对慢性热量过剩是一种适应性反应。在个人与肥胖,脂肪组织可以占到总体重的50%。自分泌的令人兴奋的发现脂肪组织的性质,肥胖和自身免疫之间的关系和理解底层机制已成为主要的兴趣。事实上,脂肪组织,除了它的功能作为能源存储网站,发现生产各种可溶性介质计价“发病”,参与了许多生理功能的规定,如能量平衡的规定,胰岛素敏感,免疫反应(2]。最初确定的代谢和食欲调节活动,发病已知参与各种流程,包括免疫和炎症。因为他们的促炎作用,这些分子导致所谓的“低度炎症状态”在主题与肥胖30.]。
肥胖与自主组织炎症,局部或全身性因素除了传染性病原体激活先天免疫系统的细胞。在开发的肥胖,脂肪细胞进行相当大的分化和扩张,以储存脂质(31日]。然而,免疫细胞浸润和激活脂肪组织内促炎细胞因子的主要来源,影响脂肪细胞功能在慢性肥胖。因此,改变脂肪组织和慢性炎症的发展的特点是肥胖和至少部分负责诱导胰岛素抵抗。
在此基础上,本文的目的是展示,集成,讨论最近的证据在肥胖之间可能的联系的慢性炎症状态和发病机理女士作为慢性自身免疫和炎性疾病。首先,我们简要描述的主要细胞参与女士发病机理,从神经组织,包括胶质细胞(如小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞)和神经元,以及细胞免疫系统等不同的T细胞谱系,CD4 +(如Th1、Th2和Th17), CD8 +,和Treg (CD4 + CD25 + FoxP3 +),还包括一个新的参与者,脂肪细胞,细胞的脂肪组织,专注于他们的角色在第二个女士,我们专注于发病数的作用能够参与免疫反应的中介和女士之间可能的相声。最后,我们探讨最近的治疗,包括移植脂肪细胞前体细胞治疗MS。
2。细胞参与女士
2.1。中枢神经系统细胞
2.1.1。中枢神经系统:小胶质细胞
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞(40)和参与免疫过程,如抗原呈递细胞在病理条件下(41]。小胶质细胞表达一些免疫标记,如MHC I, MHC II, CD40, CD11b, Fc受体》,补体受体(,内,由音乐厅和CR4),β2整合蛋白,CD80、CD86和胞内粘连Molecule-1 (ICAM-1) [42]。双重角色的巨噬细胞中描述人类的神经免疫疾病如女士而促炎的巨噬细胞分泌有害分子诱导疾病的发展,抗炎巨噬细胞产生有益的介质促进疾病恢复(43]。
在老鼠)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(实验性自身免疫性脑脊髓炎,女士的动物模型,MHC II和CD86的表达增加(表1)。这表明小胶质细胞参与抗原产生的T细胞迁移进入中枢神经系统。此外,在MS病灶,小胶质细胞和CNS-infiltrating VCAM-1[的巨噬细胞与胶质细胞的表达44吞噬细胞髓鞘和轴突的碎片,通过HLA-DR导致脱髓鞘的过程(45]。
小胶质细胞的激活女士是一个动态的过程,因为有一个中间状态preactive和remyelinating病变与小胶质细胞不同概要文件在积极脱髓鞘病变(46]。Antigen-activated小胶质细胞产生促炎细胞因子,如InterLeukin-1beta (il - 1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α),il - 6 (42]。的一个子集CD4 + T细胞产生IL-17或IL-17和干扰素(IFN -γ)迁移到中枢神经系统临床症状出现之前实验性自身免疫性脑脊髓炎(修订)。这个事件的同时,小胶质细胞激活和il - 1的生产β肿瘤坏死因子-α,il - 6在中枢神经系统(47]。治疗Glatiramer醋酸(GA)阻止T细胞和小胶质细胞之间的相互作用,有助于改善患者严重程度(女士48]。这些事实支持,在女士的发病机理,免疫系统细胞外围和中枢神经系统涉及居民细胞从疾病发作。
在最近的一项研究中,米歇尔等人证明,在脓毒症动物模型,通过CD40-CD40L聚集有关的小胶质细胞与大脑炎症,氧化损伤,血脑屏障(BBB)功能障碍[49]。此外,可溶性CD40L肥胖相关并发症,如心血管疾病、胰岛素抵抗,和慢性炎症50]。CD40是一个跨膜受体表达的多种细胞类型,包括小胶质细胞在中枢神经系统49]。CD40及其配体(CD40L)之间的交互,表达的T细胞,诱导聚集有关的抗原和提高生产的细胞因子,趋化因子、基质金属蛋白酶、生长因子、粘附分子,主要通过NF -κB (51]。同时,CD40L + IFN -的存在γ诱发ERK1/2-mediated单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和p38-mediated IFN-Inducible Protein-10通过小胶质细胞(IP-10)生产。这些趋化因子与中枢神经系统相关的疾病,包括女士(52]。可能CD40 / CD40L小胶质细胞/巨噬细胞和T细胞之间的相互作用参与女士发病机理;因此,未来的研究应该在这方面进行的。
关于小神经胶质细胞参与轴突损伤,活化的小胶质细胞释放谷氨酸,导致会引起和导致损伤。封锁的谷氨酸释放减少神经元死亡(53]。在这方面,高水平的谷氨酰胺酶,由巨噬细胞和小胶质细胞,在MS病灶,这些水平与轴突损伤的动物。此外,谷氨酸Transporter-1 (GLT-1)在主动病变中表达水平较低,和谷氨酰胺合成酶(GS)、谷氨酸脱氢酶(GDH)在活跃和长期缺席,沉默女士病变(54]。这谷氨酸不平衡导致神经死亡和中枢神经系统损伤和疾病严重程度增加。
小胶质细胞不仅参与了炎症和神经退行性过程。可以通过刺激诱导小胶质细胞的神经状态与il - 4和IL-25 [55]。这种神经状态可以通过激活诱导oligodendrogenesis il - 4和干扰素-γ和一个后释放胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)56]。此外,intraparenchymal小胶质细胞产生Macrophage-Derived趋化因子(MDC / CCL22),这可能会引起Th2细胞迁移进入中枢神经系统,调节Th1-migration [57]。此外,编程Death-Ligand-1 (PD-L1)作为抑制costimulatory分子与干扰素刺激后小胶质细胞表达的-γ(58)、il - 6 (59],CNS-infiltrating T细胞表现出过度的受体编程死亡1峰(PD-1)在实验性自身免疫性脑脊髓炎和缓解之前。在这方面,小胶质细胞可以抑制CD4 + T细胞增殖和Th1细胞分化PD-L1-dependent的方式(41]。因此,小胶质细胞可以在女士的发病机制中发挥双重角色,根据细胞因子微环境,它可以执行炎症功能,促进轴突损伤和神经死亡或抗炎功能,抑制细胞迁移进入中枢神经系统。
在体外、过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPAR -γγ),一个调节器的脂肪细胞的分化与肥胖(60),强烈调节后髓鞘脱失由抗体针对髓少突细胞糖蛋白(MOG)的补充61年]。PPAR激动剂——吡格列酮γ,调节胰岛素敏感基因的转录62年),部分防止骨料anti-MOG髓鞘脱失,它似乎与胶质细胞的抑制促炎活动后anti-MOG-induced髓鞘脱失(61年]。此外,吡格列酮的类似的效果,可以通过nutraceutics提供,可调节PPAR -γ信号,可使用免费治疗肥胖相关疾病(63年]。激活PPAR -γ信号调节脂联素生产、蛋白质与消炎槽的抑制促炎细胞因子和保护作用与胰岛素抵抗64年]。PPAR -γ受体激动剂可以抑制的调节实验性自身免疫性脑脊髓炎,TNF -α,il - 1β、il - 6和MCP-1生产小胶质细胞和星形胶质细胞(65年),也可以通过抑制il - 12生产和信号和Th1细胞分化66年]。此外,它已被证明,类固醇受体Coactivator-3 (SRC-3)抑制脂肪细胞的分化67年)和控制PPAR的表达。SRC-3缺陷严重程度变弱实验性自身免疫性脑脊髓炎的upregulation PPAR -β在中枢神经系统和随后microglia-alternative激活,调节神经炎症,促进remyelination [68年]。在一起,这些数据表明,PPAR激动剂可以调节和髓鞘脱失过程实验性自身免疫性脑脊髓炎。
另一方面,小胶质细胞表达雌激素受体-β,他们的信号减少NF -κB表达以及NF -κB-induced诱发一氧化氮合酶(NOS)在小胶质细胞和CD3 + T细胞(69年]。已经证明,通过C / EBPbeta T细胞诱导小胶质细胞的激活,但不是NF -κB,在运算单元,但只有在雌性老鼠。这是其中的一个机制可以解释为什么女性更为普遍(女士70年]。同时,增强小鼠雌激素预处理在实验性自身免疫性脑脊髓炎的频率调节B细胞和抗炎平方米小神经胶质细胞71年]。这些证据表明,雌激素促进神经保护治疗通过抑制T细胞和巨噬细胞招聘到中枢神经系统和小胶质细胞的激活,这可能代表了MS治疗的好处。
2.1.2。中枢神经系统:少突胶质细胞
少突胶质细胞是中枢神经系统的髓鞘细胞。神经元和少突胶质细胞在脑损伤急性和慢性神经炎症的影响,导致脱髓鞘过程(102年]。女士,由不同的流程和少突胶质细胞受损数量减少。少突细胞前体细胞(OPC)存在中枢神经系统正常和病变(女士103年]。有证据表明迁移机制的变化OPC和髓鞘oligodendrocytic活动。从这个意义上讲,本等人发现,netrin-1少突细胞前体的抑制剂细胞迁移,髓鞘寡树突胶质细胞分泌的病变(女士104年]。此外,Sadaba等人证明了IgM和免疫球蛋白在轴突脱髓鞘病变局部,少突胶质细胞来自患者的尸检女士(105年]。然而,血小板源生长因子α受体的存在(PDGRalphaR),喜欢的《忍者外传2》OPC在活跃,病变,如remyelinated女士组织,表明这些细胞的潜在来源remyelinating少突胶质细胞在活跃的病变106年]。此外,CD200的表达在神经元,女士和反应性星形胶质细胞,少突胶质细胞慢性斑块和相互作用的受体CD200R抑制免疫活动(107年),这影响neuron-microglia和glia-glia交互。
为了防止这种伤害,据报道,与干扰素-寡树突胶质细胞刺激γ促炎细胞因子,可以保护。胰腺内质网激酶(活跃)信号在寡树突胶质细胞可以激活干扰素-的存在γ在MS病灶(108年]。活跃在寡树突胶质细胞信号通路的激活程度变弱实验性自身免疫性脑脊髓炎oligodendrocytic细胞凋亡的减少和髓鞘脱失(109年),这表明激活一个集成的压力反应可以改善严重女士。
2.1.3。中枢神经系统:星形胶质细胞
星形胶质细胞是最丰富的一种细胞在中枢神经系统。他们参与维持正常的大脑功能,在不断的交流与神经元,胶质细胞和内皮细胞。星形胶质细胞参与血管生成,神经发生,轴突的突触发生,可回复110年]。然而,B7-1 (CD80)或B7-2 (CD86)星形胶质细胞表达的不是和中枢神经系统。内皮细胞(EC)在实验性自身免疫性脑脊髓炎这表明,这些细胞可以诱导costimulatory信号类型的没有通过B7分子,他们不能作为抗原呈递细胞(APC) (111年]。
它已经表明,星形胶质细胞参与女士通过几种机制的进展,其中包括以下几点:释放细胞毒性因子,抑制轴突remyelination,导致轴突的线粒体功能障碍(112年]。在这方面,调节生产,oligodendrocytic生长因子,在星形胶质细胞(耗尽113年),导致oligodendrocytic成熟能力的降低。此外,CD24表达在中枢神经系统和免疫细胞。刘等人表明,CD24表达增强costimulatory星形胶质细胞与T细胞的活动,严重增加实验性自身免疫性脑脊髓炎(114年]。此外,星形胶质细胞和小胶质细胞可以表达诱导病变没有合酶(间接宾语)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(115年),导致轴突损伤(116年]。这些数据表明星形胶质细胞的相关贡献女士发病和进展。
2.1.4。中枢神经系统:神经元
免疫介导性破坏中枢神经系统髓鞘和少突胶质细胞一直被认为是主要损伤患者的女士;然而,神经系统残疾对应于皮质的不可逆性损伤,要么由神经元逆行变性引起的损失从白质病变或作为一个直接后果的脱髓鞘斑块内皮层的定位(117年]。主要损伤神经元来自脱髓鞘的过程,从而影响髓鞘以及少突细胞本身(118年]。
深刻的氧化损伤中观察到的病变女士似乎与线粒体损伤在受损轴突119年]。一致,突触损失由灰质病变的特征(特别是在I型病变)120年),和神经突密度成比例地减少与增加脑膜炎症(121年]。神经元也可以与CD4 + T细胞并诱导其分化成CD25 + TGF-beta1 + CTLA-4 + FoxP3 + Treg通过B7-CD28之间的交互和TGF-beta1-TGF-beta受体信号通路。这些Treg CTLA-4方式抑制encephalitogenic T细胞(122年]。这些数据表明,神经元可以执行机制,试图扭转破坏髓鞘脱失的过程。
2.2。免疫系统细胞
2.2.1。免疫系统:T细胞
T细胞是高度异质人口调节适应性免疫的细胞亚型和特定的公差123年]。有几个亚种群分化在遇到抗原的T细胞外周淋巴器官(124年]。女士,T细胞的作用是至关重要的引发的免疫病理过程的轴突和随后的损害少突胶质细胞和髓鞘脱失(125年]。几项研究证明致病对髓鞘抗原T细胞反应是紧随其后的是一个神经退行性的过程(126年]。然而,很难建立一个CNS-infiltrating之间的相关性和周边T细胞的子集。在这方面,有必要考虑到可能存在的子组的患者,根据治疗疾病和时间演化(127年)来识别这些子组的相关性与T细胞亚群的变化出现在MS发病机理。
2.2.2。免疫系统:CD4 + T细胞
CD4 + T细胞可以在发病机制中发挥核心作用的运算单元模型。这些细胞穿过BBB,导致轴突损伤和神经元死亡128年]。在中枢神经系统内,小胶质细胞与T细胞抗原表达和有害的生产或神经营养结果在他们的附近129年]。此外,激活记忆的CD4 + T细胞与女士的恶化;此外,激活记忆的CD8 + T细胞(见后)反映了患者的免疫系统的失调[女士130年]。充分激活和后T细胞扩散通常需要一个抗原呈递细胞(APC)派生costimulatory信号,这是通过B7 / CD28 [131年]。然而,女士的T细胞增殖反应是相对独立B7-CD28聚集有关的132年- - - - - -134年]。
此外,autoreactive T细胞与髓鞘组件可以检测到血清和脑脊液(CSF)的MS患者(135年]。伯恩斯等人描述,84%的MBP-reactive T细胞记忆T细胞在外周血136年]但是,据周et al .,只有37%的患者T细胞分离MBP -或PLP-reactive女士在电感电容电阻测量137年]。此外,CD4 + T细胞在CSF主要是辅助抗病诱导剂,和他们的增加可能导致当地(中枢神经系统自身免疫过程138年]。综上所述,这些研究证明了T细胞反应性髓女士的发病机制中发挥重要作用。
2.2.3。免疫系统:Th1、Th2
Th1细胞分泌高水平的干扰素-γ和il - 12,这被认为是促炎细胞因子。另一方面,Th2细胞分泌高水平的抗炎细胞因子,主要是il - 4, IL-5, IL-9, IL-13,促进体液反应(139年]。
最初,她被认为是一种自身免疫性疾病,由Th1细胞。这是由三个事实:(1)CD4 + T细胞分离从中枢神经系统表达检测小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的干扰素-水平γ信使核糖核酸(mRNA) [140年];(2)IL-12p40-defective (IL-12p40−−)诱导小鼠抗实验性自身免疫性脑脊髓炎,因为il - 12是一个要求幼稚T细胞分化在Th1细胞(141年];和(3)女士表现出恶化患者治疗期间与干扰素-γ(142年]。然而,一些研究表明,有一个在Th1、Th2细胞因子之间的平衡失调在[女士143年]。
转化生长因子(TGF -β)抑制剂Smad7是一个重要的负面调制器调节TGF -的力量β信号(144年)和调节在外围CD4 + T细胞在MS患者疾病复发,但不是在缓解。这个Smad7表达式与tβ的响应,这表明Smad7驱动器Th1分化和调节炎症细胞反应145年]。此外,疾病进展可以被荷尔蒙改变组件修改T细胞数量和细胞因子的分泌。从这个意义上讲,CD4 +干扰素-γ第细胞波动与复发女士:在怀孕期间下降,女性的女士,和分娩后继续下降,复发的女性。相比之下,这些细胞上升或保持稳定,在女性nonrelapsing女士或健康的孕妇146年]。
相比之下,Th2细胞已被描述为保护(女士/实验性自身免疫性脑脊髓炎147年]。Th2细胞可以激活通过抑制小胶质细胞间接触(148年]。此外,治疗GA,变化从Th1、Th2细胞因子概要文件,经常利用作为免疫调节治疗[女士149年,150年]。这表明,GA Th2细胞被激活的外围,迁移到中枢神经系统,然后产生Th2细胞因子后当地承认髓磷脂碱性蛋白(MBP) [150年]。对于其他治疗,患者接受干扰素-女士β循环的差别显示对这些T细胞分泌干扰素-γ和il - 4151年]。
然而,尽管Th2细胞的抗炎行为在自身免疫性疾病,在最近的一份工作,等人发现本书无性繁殖系地扩大在T细胞CD4 + T细胞释放Th2细胞因子渗透模式II的大脑解剖病变,和作者认为这个子集具有致病性,而不是保护作用[女士152年]。
值得注意的是Th1、Th2细胞渗透脂肪组织,根据地区不同脂肪仓库。Th1细胞在内脏脂肪组织(增值税)高于皮下脂肪组织(坐)和外周血与超重和肥胖健康个体。然而,这些促炎的T细胞频率在增值税与坐和外周血153年]。这表明周边T细胞也可能与脂肪tissue-infiltrating子集MS患者的T细胞和肥胖。
2.2.4。免疫系统:Th17
辅助17 (Th17)细胞CD4 +效应T淋巴细胞的一个子集,挑战Th1 / Th2免疫反应的范式。Th17细胞主要是分泌IL-17和目前公认为他们参与自身免疫性疾病的发病机制154年,155年]。
在复发缓和多发性硬化患者的CSF(名RRMS), Th17细胞复发的频率高于缓解期检测不到发炎或比其他迹象神经系统疾病(156年]。在急性病变,视黄Acid-Related孤儿核激素受体的表达(RORc)和细胞因子的基因参与Th17扩张调节急性解剖病变的名RRMS患者(157年]。因为Th17促进BBB破坏和造成的增加CD4 + T细胞浸润在中枢神经系统158年),Th17细胞在中枢神经系统的存在能引起小胶质激活和促炎细胞因子的增加微环境(47]。此外,IL-17产生的细胞因子主要由Th17细胞,诱发高谷氨酸的生产,导致会(159年]。这种细胞因子研究在自身免疫性疾病160年(女士),包括161年]。
Th17细胞可以通过细胞因子微环境的影响,能够表现出一定的发育可塑性上调IFN -γ和T-bet减少IL-17和ROR的表情γt (162年]。此外,Carbajal等人表明,塑料Th17细胞也可以调解人的脱髓鞘和轴突损伤,以及Th1和能引起女士的经典特征独立分化因素IL-23和il - 12的163年]。这些证据表明,有一个可能的Th1和Th17-mediated自身免疫性脱髓鞘过程之间的联系,它可以提供一个未来,共同治疗多发性硬化症的治疗目标。
描述的行为寻找血清生物标志物包括女士IL-17等细胞因子的研究。然而,很难与这些水平与疾病的发展。因此,子组的存在可以考虑患者的具体特点,考虑到年龄、治疗和疾病进展时间(127年]。在这方面,它也可能为T细胞亚群变化根据这些子组患者MS。
关于治疗,干扰素-β引发更大的相比,Th17 STAT1激活Th1因为Th17细胞表达高水平的干扰素(干扰素-α/β受体1α/βR1)。这一结果表明,干扰素-β可以抑制Th17细胞扩张(164年]。因此,干扰素,β抑制Th17细胞分化在体外通过抑制Th17细胞谱系标记RORc、IL-17A IL-23, CCR6和诱导il - 10的生产(165年,166年]。
最近,据报道,肥胖会使感应Th17细胞,至少在某种程度上,一个IL-6-dependent过程,加剧autoinflammatory女士等疾病小鼠模型(167年]。矛盾的是,IL-17也已被证明能够抑制脂肪生成(168年]。因此,Th17细胞的精确作用和IL-17肥胖相关炎症条件需要进一步澄清。
2.2.5。免疫系统:CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg
调节性T细胞(Treg)人口组成专门的抑制T细胞,抑制致病性免疫反应(169年),而CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg保持宽容自体抗原(170年]。Treg调解自身免疫性炎症通过细胞毒性T淋巴细胞抗原诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(CTLA -) 4-dependent抑制致病性T细胞(122年]。后恢复关联Treg的积累,生产商的il - 10 (171年]。在女士,Treg函数是有缺陷的,这有助于疾病的发病机理(170年]。同时,Treg能够检测不到发炎BBB在迹象迁移的条件,但在名RRMS患者,这种能力受损172年]。这种变化有助于打破体内平衡中枢神经系统,可以促进中枢神经系统炎症的起始。
T细胞的抑制活动患者患者的外周血remission-clinical-phase首次被赫德尔斯通和Oldstone173年]。自那时以来,已报告有争议的结果关于Treg波动行为中存在的在这方面,女士的频率CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg女士被形容为较低的患者比健康对照组(174年,175年),但没有相关临床变量(174年]。巴赫等人先前所描述的,这些细胞是抑郁患者急性加重(女士176年]。相反,Dalla利比里亚等人证明Treg恢复期间急性临床攻击(177年]。这表明Treg没有参与导致临床复发,但是,相反,他们可以对炎症的人试图恢复平衡。
关于治疗,Praksova等人描述,干扰素-β和GA增加幼稚T细胞和减少中央记忆T细胞(175年),但只有Glatiramer醋酸(GA)增加Treg [175年,178年]。然而,这是与其他作品不同报道,CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg增加MS患者接受干扰素-β(179年,180年),没有任何显著的影响FoxP3基因表达后6个月(180年]。它被描述lFN -βCTLA-4的差别导致对这些Treg [179年]。对治疗效果,不可能到目前为止建立任何肥胖和lFN——的使用之间的关系β或GA (181年]。
另一方面,糖皮质激素治疗恢复Treg功能受损,增加复发患者il - 10生产女士(182年]。此外,糖皮质激素调节T-bet和STAT1表达从名RRMS患者单核细胞(183年]。糖皮质激素治疗的影响有助于神经炎症的减少。然而,长期使用糖皮质激素与体重增加和肥胖和相关疾病的增加(184年,185年]。
似乎对性荷尔蒙,这些参与Treg的增加,以及其他T细胞数量。它被描述,在妊娠期间,有一个生理Treg扩张表现为降低实验性自身免疫性脑脊髓炎和减少中枢神经系统髓鞘脱失(186年]。此外,E2和P2增强Treg函数在体外(187年),建议使用E2[女士可以治疗的188年,189年),但雌激素参与代谢功能和使用在人类产生皮下脂肪的积累190年),可能会引发肥胖和代谢紊乱。
2.2.6款。免疫系统:CD8 + T细胞
因为免疫的基础上参与的研究主要集中在女士CD4 + T细胞作为疾病的介质(191年,192年),女士CD8 + T细胞的作用还不清楚。然而,CD8 + T细胞构成的主要病变患者的T细胞人口女士和寡克隆展开现场的病理192年]。此外,它最近表明,CD8 + T细胞参与这两个角色:致病性和监管的作用[女士192年]。
CD8 + T细胞和CD4 + T细胞表现出不同的表观遗传签名,因为他们有不同的DNA甲基化配置文件(193年]。已经证明myelin-specific CD8 + T细胞渗透中枢神经系统和运算单元发挥致病作用。此外,CD4 + T细胞的存在更严重的疾病和需要持续的存在(194年]。此外,参与myelin-specific CD4 + CD8 + T细胞分化成CNS-infiltrating效应细胞在二级淋巴器官(195年]。因此,所有这些证据有力地表明,疾病严重程度取决于合作CD4 +和CD8 + T细胞。
另一方面,CD4 + T细胞表达Latency-Associated肽(圈)根据TGF -抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎β(196年]。不仅CD4 + T细胞可以表达的大腿上。CD8 +圈+ Treg组成一个新颖的子集,监管功能和降低了TGF -疾病的严重性实验性自身免疫性脑脊髓炎β和干扰素γ端依赖机制(197年]。
同样地,CD4 + CD25 + FoxP3 +, CD8 + CD28−Treg也调节免疫力和宽容之间的平衡174年]。CD8 + CD25 + FoxP3 + T细胞il - 10和TGF -β生产者和表达下调costimulatory树突状细胞表达的分子通过STAT3-mediated通路,诱导效率低抗原表示和诱导2,3-dioxygenase (IDO)通过STAT3和细胞毒性T淋巴细胞antigen-4-dependent机制(198年]。此外,CD8 + T细胞,免疫抑制功能,诱导GA患者在女士,他们似乎HLA-E限制(192年]。这些后者数据演示CD8 + T细胞如何发挥监管作用的进化。
2.3。脂肪组织
2.3.1。脂肪组织:脂肪细胞
虽然临床证据相关肥胖和增长[女士9,181年),是迄今为止已知的可能很少脂肪组织参与女士发病机理以及相声所涉及的组织之一。因此,这就构成了一个全新的领域。被假定有一个新陈代谢和女士之间的联系,包括促炎介质如瘦素,促进环境条件,进而促进免疫自我耐受性的损失(199年]。此外,人类脂肪细胞表达CD40 costimulatory受体,这表明这些细胞导致肥胖引起的炎症。同时,T细胞调节adipokine生产通过与脂肪细胞的可溶性因子和接触,涉及CD40 [200年]。
明显被动脂肪细胞所扮演的角色,在病理生理方面,已逐渐取代新陈代谢活跃的表现,许多相关的生化机制,可能导致慢性低度炎症状态,越来越对自己肥胖的关键特性(181年]。自然的调节性T细胞(nTreg),脂肪细胞也可能扮演重要的角色在女士的免疫发病机理和炎症有关。事实上,最近,细胞可以分化成脂肪细胞,间充质基质细胞,被用于移植疗法治疗自身免疫性疾病,特别是女士(见本文的最后部分)。
3所示。在MS发病参与细胞相声
临床和实验数据,与流行病学研究表明,女士的发病机制可能涉及的因素把免疫系统与代谢状态(199年]。因此,一个非常激动人心的领域在最近的调查由女士发病机制发病中的作用的一些研究报告增加了瘦素的含量,抵抗素(32),和visfatin名RRMS患者脂联素水平降低与健康对照组相比(33),一个概要文件也与肥胖受试者中观察到201年- - - - - -203年)(表2)。
3.1。发病
3.1.1。瘦素
瘦素是一种adipokine主要由脂肪组织分泌到血液循环(204年]。这adipokine是体重的监管机构,促进饱腹感和刺激能量消耗205年),其水平与身体脂肪质量以及脂肪细胞大小(206年]。瘦素调节炎症介质,如肿瘤坏死因子-α,il - 1207年),il - 6 (208年]。除了其代谢影响,瘦素也是一种有效的免疫反应调制器(209年]。因此,患者感染相关性死亡的先天leptin-deficient有更高的发病率由于不正常的免疫反应210年),循环CD4 + T细胞的数量减少,受损的T细胞增殖和细胞因子释放211年]。瘦素调节免疫反应对促炎的概要文件,发现炎症和自身免疫之间的十字路口。扰乱其资产可能导致免疫抑制状态,或者,相反,促炎的状态,然后促进发展的自身免疫性疾病(2]。
瘦素受体(LepR)表达在CD4 +, CD8 + (212年,213年],Treg [214年),和自然杀伤(NK)细胞215年和单核细胞/巨噬细胞212年]。因为表达的受体,瘦素诱发微分效应在CD4 + T细胞。幼稚T细胞增殖增加,而记忆T细胞被抑制了。此外,瘦素增加干扰素-γ生产和抑制il - 4生产记忆T细胞(216年]。
MS患者,LepR表达式被发现的CD8 + T细胞和单核细胞显著高于患者复发阶段比观察患者在缓解期(或在健康对照组)。此外,外源瘦素治疗维持STAT3磷酸化,但只有在从复发患者单核细胞76年),这表明LepR可能发挥作用在临床复发的调制的Th1细胞基因微阵列分析女士积极女士病变显示许多基因的转录的神经免疫内分泌轴,包括瘦素(217年]。此外,瘦素血清水平升高的患者在治疗后复发前女士和干扰素-β(85年]。这些数据表明,瘦素及其受体诱导Th1细胞和细胞因子环境,有利于炎症的感应。
此外,在最近的一次工作,玉等人表明,Th17细胞频率降低leptin-deficient (ob / ob)小鼠和外生瘦素的政府恢复Th17细胞计数。此外,通过ROR瘦素诱导Th17响应γ在正常的人类t细胞(t转录218年]。关节炎的动物模型,瘦素提高Th17细胞反应和加剧关节炎症219年]。因此,研究结果表明,瘦素可以诱导免疫状态的改变也应该有助于神经炎症在女士通过Th1和Th17细胞反应。
虽然有证据表明瘦素与小鼠中枢神经系统的发展(220年,221年),它已被证实在动物模型,ob / ob小鼠诱导抗实验性自身免疫性脑脊髓炎,leptin-deficient (ob / ob)小鼠表现出受损的细胞免疫反应,细胞因子异常生产,受损的T细胞增殖(211年]。保护ob / ob小鼠的生存与进步下降autoreactive CD4 + T细胞,减少生产的Th1和Th17细胞因子。T细胞的差别表明对这些基因bcl - 2,生存的蛋白质,在P-ERK1/2减少,细胞循环逮捕与退化细胞循环抑制剂减少有关。此外,有损伤的水平nutrient-energy-sensing AKT-mTOR / S6信号通路,可以恢复在活的有机体内与瘦素政府(222年]。综上所述,证据允许考虑瘦素和/或其受体女士的发病机制的重要球员,以及他们考虑在疾病的治疗靶点。
Matarese等人发现,瘦素增加在脑脊液和血清的名RRMS患者。这些水平与干扰素-γ生产的CSF,相反,Treg的比例(35]。在这方面,一些研究表明,Treg积累在正常脂肪组织(223年- - - - - -225年]。
最近,热量限制和生存之间的关系在女士调查。在动物模型中,Piccio等人证实,热量限制和减少瘦素血清可以增加生存和寿命通过减少炎症,脱髓鞘和轴突损伤(84年]。同时,隆戈,丰塔纳表明热量限制可以减少炎症参数和显示营养干预提高了炎症反应(226年]。热量限制也一直与饥饿激素的增加,相关神经肽Y (NPY)、(可以温和的实验性自身免疫性脑脊髓炎227年]。之前所有的证据表明,瘦素可以参与新陈代谢和女士之间的联系,有必要找出神经激素的响应的作用在食物的摄入,这是精心策划的患者下丘脑电路。
3.1.2。脂联素
脂联素(APN)是最丰富的循环adipokine和参与代谢疾病,如2型糖尿病、代谢综合症,以及相关的并发症,尤其是心血管疾病。同时,证据表明,比例导引与类风湿性关节炎的严重程度相关,系统性红斑狼疮,骨关节炎(228年]。全身和局部的APN水平升高患者的炎症和免疫介导性疾病(155年,168年,229年]。
APN施加其影响通过其受体。AdipoR1表达主要在骨骼肌,大量AdipoR2被发现在肝脏和snps主要表达在心血管系统(230年]。在这方面,免疫系统细胞(APN展品抗炎活动231年]。其功能包括抑制myelomonocytic前体细胞的增殖和成熟的巨噬细胞的吞噬活动(232年),监管monocyte-to-fibroblast过渡的233年),TNF -监管α和干扰素-γ生产反应抗原演示(234年],il - 10、il - 1受体的诱导抗原(IL-1RA)单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC) (2]。然而,据报道,APN在免疫系统中扮演着双重角色,表明APN具有促炎的行动可能导致亚型的存在(2]。荣格等人证明了APN能促进DC活化,导致Th1和Th17极化(235年]。
Piccio等人研究了比例导引的作用脂联素不足。(ADPKO)小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎这些老鼠开发更高的中枢神经系统炎症、脱髓鞘和轴突损伤。从ADPKO小鼠T细胞产生更高水平的TNF -α干扰素-γ、IL-17和il - 6和Treg数量减少和功能,证明没有APN有助于提高该病的严重性。此外,使用比例导引的治疗在这些动物的数量的增加改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎Treg [36]。这些数据表明导引和可能对MS的治疗起到有益的作用,但信息的角色APN女士的动物模型是不够的,在这方面必须做出更多的努力。
关于MS患者血清APN水平,Kraszula等人发现导引和名RRMS患者与健康人相比下降。同时,作者发现瘦素水平升高,与Treg数量的关联;然而,APN并不与Treg [32]。符合这些发现,Musabak等人也发现血清APN水平低于健康对照组,而这些女性的水平高于男性患者,然后,性别比例导引是可能的,因为同样的行为是观察健康对照组(37]。
相比之下,Hietaharju等人发现脑脊液浓度较高比例导引和脂肪酶的双胞胎与女士在缓解与无症状的双胞胎,虽然这些水平并未与等离子体的水平。在这方面,作者认为有可能鞘内合成后发病或增加运输的BBB增强系统性的生产(92年]。然而,本研究的样本容量小;因此,有必要进行更大规模的研究来澄清APN水平MS患者的重要性。
3.1.3。抵抗素
抵抗素是胰岛素抵抗的中介,也被称为ADSF (ADipocyte-Secreted因素)或注册FIZZ3炎症区中(3)(168年,236年,237年]。这个adipokine已经与肥胖、糖尿病(238年),动脉粥样硬化(239年)、冠心病和心血管疾病(240年]。此外,有证据表明,血清抵抗素水平增加对类风湿性关节炎(RA)患者(241年]。
这些发病是由脂肪细胞产生的242年),肠上皮细胞、肾上腺和骨骼肌(243年]。据报道,抵抗素可以表达在中枢神经系统由脑下垂体,其表达式是年龄和性别在老鼠244年]。此外,抵抗素可以影响中枢神经系统(交感神经活动245年]。
一些研究试图发现抵抗素之间的关系和该疾病患者的发病机理[女士32- - - - - -34]。在努力确定可能的协会,Emamgholipour等人观察到海拔抵抗素,瘦素,和visfatin水平以及减少FoxP3 mRNA表达的T细胞。此外,作者发现这些发病呈正相关,一些炎症介质在健康对照组,表明发病可能发挥作用诱导的促炎介质(TNF -α,il - 1β和hs-CRP) (33]。Hossein-Nezhad等人也发现更高的患者血清抵抗素水平与对照组相比女士(34),这增加了证据支持抵抗素的作用在女士,尽管更多的研究是必要的。
3.1.4。Visfatin
Visfatin最初被称为PBEF(前b细胞colony-Enhancing因素)。白细胞,脂肪组织巨噬细胞、肝细胞或骨骼肌参与visfatin生产(246年]。Visfatin葡萄糖代谢有关,因为它可以绑定并激活胰岛素受体(247年]。
免疫领域的活动,visfatin诱发生产il - 6、TNF -α,il - 1β在单核细胞。此外,visfatin costimulatory分子CD54的表达增加表面,CD40, CD80 [248年]。在RA, visfatin称为促炎和破坏性的中介在RA关节炎症249年]。Emamgholipour等人发现了一个正相关的visfatin TNF -α,il - 1β患者,hs-CRP女士(33]。几乎没有什么了解visfatin和女士之间的关系。
3.1.5。Adipocyte-Fatty结合蛋白质
血清Adipocyte-Fatty结合蛋白(A-FABP)是由脂肪组织,增强单核细胞和巨噬细胞,其表达式通过toll样受体2 (TLR-2)刺激250年]。更高水平的A-FABP增加甘油三酯,升高空腹血清葡萄糖,和hs-CRP在冠状动脉疾病(251年]。关于女士,女士A-FABP水平最高的次要进步(spm),暗示可能在这种疾病亚型的发病机制中的作用。A-FABP水平也增加了患者Pediatric-Onset女士(盐)和可能发挥作用在疾病的早期阶段39]。因此,更多的研究是必要的,在这个adipokine及其与MS发病机理的关系在人类和动物模型阐明A-FABP的机制。
3.1.6。脂肪酶
脂肪酶被形容为一个肥胖的分子标记在啮齿动物252年]。脂肪酶的作用与能量体内平衡和系统性的新陈代谢是未知的253年]。事先选择一个特定的神经诊断患者,血清脂肪酶水平与CSF水平。此外,血清和CSF水平与年龄和在糖尿病或高血压患者高。脂肪酶CSF与炎症介质水平相关,但不与寡克隆条带的存在(93年]。与女士双胞胎的研究,Hietaharju等人发现脑脊液浓度较高比例导引和脂肪酶的双胞胎与女士在缓解与无症状,也没有相关的血浆水平(92年]。最近,一项由Natarajan等人提供了新颖的见解女士发病的影响,表明脂肪酶产生预测潜在的生物标记神经退化(254年]。然而,很少有人了解脂肪酶在MS发病机理中的作用;因此,需要更多的研究。
3.1.7。Chemerin
Chemerin是一种由脂肪细胞分泌的adipokine以及与肥胖有关,代谢综合征、胰岛素抵抗(255年]。Chemerin已被确定为一个化学引诱物抗原呈递细胞(APC),包括直流和巨噬细胞;除了受体ChemR23诱发钙的释放,抑制营地积累,和p42-p44 MAP激酶的磷酸化256年]。此外,chemerin proteolytically监管时白细胞化学引诱物结合CheMoKine-Like Receptor-1 (CMKLR-1) [94年]。
这个adipokine表达血管内皮细胞在脑膜和脑白质病变的MS,而其在浸润白细胞受体表达,包括血浆。这些数据表明,chemerin直接参与周围细胞的迁移到中枢神经系统,导致炎症过程(95年]。CMKLR-1淘汰赛(KO)[老鼠表现出减少症状的实验性自身免疫性脑脊髓炎94年]。它已经表明,定位和alpha-NETA (αCMKLR1 neta)拮抗剂,能抑制小鼠CNS-infiltrating细胞和调节炎症在实验性自身免疫性脑脊髓炎。然而,α尼塔不修改T细胞增殖(257年]。在最近的一项研究中,人们发现chemerin等离子体水平高于MS患者超重或肥胖的患者相比,没有女士肥胖和控制(38]。这些结果表明,肥胖患者增加女士chemerin水平,导致增加CNS-infiltrating细胞可能,反过来,导致疾病严重程度。
3.1.8中。Omentin
Omentin生产主要是由内脏脂肪组织及其表达式是减少肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病。这个adipokine有抗炎,antiatherogenic、anticardiovascular和抗糖尿病的影响(258年]。患者MS, omentin-1血清水平与股骨颈骨密度(BMD),全髋,骨桥蛋白和骨钙素(96年]。据报道,omentin-1胰岛素参与活动,产生一种蛋白激酶磷酸化(259年),和与肥胖呈负相关260年]。这些证据提供小知识;因此,这些发病需要更多的研究来建立omentin是否参与了代谢综合征的发病机理。
3.1.9。Vaspin
Vaspin adipokine,主要是由内脏脂肪组织分泌及其血清水平与肥胖和相关的和受损的胰岛素敏感性增加。相反,其相关性在2型糖尿病和废除水平高于女性比男性(261年]。Vaspin一直不佳患者的研究在这方面,女士Assadi Vaspin等人并没有发现任何关联与年龄、BMI,生化,患者BMD测量[女士96年]。
总之,特异表达可以参与发病的病理生理学女士,疾病发展后肥胖的风险增加,在青春期或刚成年的阶段,以及影响元素影响疾病发展和治疗反应的肥胖成人女士(图1)。毫无疑问,仍然存在对这些方面进行研究。
4所示。的脂肪Tissue-Mesenchymal干细胞移植治疗
间充质干细胞(MSC)是一种多效性的人口前驱细胞自我更新并能分化成规范化的间质细胞,包括脂肪细胞,软骨细胞,骨细胞(262年]。由于其免疫调节和神经保护作用,脂肪Tissue-Mesenchymal干细胞(AT-MSC)可能是合适的候选人女士干细胞疗法。腹腔内(i.p)路线产生更明显的影响保持脾脏CD4 + CD25 + FOXP3 + T细胞人口和il - 4分泌增加。此外,腹腔注射细胞的干扰素-低导致γ分泌和降低细胞渗透在大脑更有效地与血管内(注射)路线(263年]。
在小鼠,建立实验性自身免疫性脑脊髓炎在活的有机体内注入野生型脂肪基质干细胞/ (ASC)显著改善疾病,谷蛋白髓鞘脱失,通过调节炎症反应和细胞浸润。然而,老鼠接受自体ASC展出没有治疗改善的疾病进展(264年]。
从SJL /获得的临床疗效AT-MSC JCrl鼠标应变(SJL-AdMSC)已经被自体移植评估RR-EAE-induced SJL老鼠(成熟的小鼠模型研究名RRMS)通过改善RR-EAE,表明这些可以调节疾病进展(265年]。
ASC的治疗效果与精益科目(BMI < 25 lnASC)和主题与肥胖(体重指数> 30 ObASC)测定。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎lnASC疾病修饰的影响,相比之下,实验性自身免疫性脑脊髓炎ObASC始终未能缓解临床症状或抑制中枢神经系统的炎症。当激活时,ObASC表示mRNA水平较高的几个促炎细胞因子与InASC相比。此外,条件媒体(CM)来自ObASC显著增强T细胞增殖和分化,而从lnASC没有厘米。这些结果表明,肥胖会减少或消除,人类ASC的抗炎作用;因此,他们可能不是一个合适的细胞治疗自身免疫性疾病的来源。数据显示,捐赠者人口可能特别重要,当确定合适的干细胞治疗(266年]。
大多数的间充质干细胞(MSC)临床试验目前正在发展的第二阶段,在此期间继续治疗的安全性和耐受性评价(表3)。这些作品包括中等或高扩大患者残疾状态得分(eds)和主要在spm的阶段。样本量较少,行政协议是可变的,在许多细胞移植和管理途径(主要是静脉注射或鞘内)。它似乎是,在大多数情况下,有一个减少移植后eds指数;然而,有必要跟进患者在较长时间内(> 6个月)和更准确的实现对可能的改进。结果也是高度变量,以及不良事件(看到总结表3)。因此,尽管AT-MSC移植可以被视为一个潜在的治疗MS的来源,现在一些研究在临床阶段需要看到这些显示是否在实践中真正受益,尤其是女士进步的阶段(项目组合管理系统和spm)。这些作品将有助于未来试验的设计进行建立MSC移植是否包含一个有效的治疗患者。
总之,因为脂肪组织的显著特性的发现可能的女士和肥胖之间的联系已变得更有趣。一些证据可能肥胖和女士的发病机制之间的联系进行了讨论。尽管众所周知,中枢神经系统和免疫系统细胞参与女士的发病,发病占它们之间可能的相声(图2)。因此,它也将探索相关神经肽的角色,像NPY、瘦素,饥饿激素,和其他蛋白质,与摄食行为,其机制是由orexigenic和使食欲减退的下丘脑神经元,因为一个适当的监管相关的神经回路将改善炎症反应和生存的最后,女士似乎更明显,一旦女士发起,肥胖可以导致疾病严重度增加负面影响疾病进展和治疗反应,但是,同时,肥胖在生命早期(主要是在青春期)作为敏感性因素高度相关,并且有因果联系的风险增加了女士的发展。
缩写
| APN: | 脂联素 |
| BBB: | 血脑屏障 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| CSF: | 脑脊髓液 |
| eds: | 残疾状态量表 |
| 电子商务: | 内皮细胞 |
| 运算单元: | 实验性自身免疫性脑脊髓炎 |
| 遗传算法: | Glatiramer醋酸 |
| g: | 谷氨酰胺合成酶 |
| 国民幸福指数: | 谷氨酸脱氢酶 |
| igf - 1: | 胰岛素样生长因子- 1 |
| ICAM-1: | 细胞粘附Molecule-1 |
| MOG: | 髓鞘少突细胞糖蛋白 |
| 女士: | 多发性硬化症 |
| OPC: | 少突细胞前体细胞 |
| 好处: | 胰腺内质网激酶 |
| 酸盐: | Pediatric-Onset女士 |
| PBMC: | 外周血单核细胞 |
| PPAR -γ: | 过氧物酶体Proliferator-Activated受体γ |
| PD-L1: | 编程Death-Ligand-1 |
| PD1: | 程序性死亡1 |
| spm: | 二次进步的女士 |
| A-FABP: | Adipocyte-Fatty结合蛋白质 |
| 坐: | 皮下脂肪组织 |
| 增值税: | 内脏脂肪组织。 |
附加分
道歉是由于作者的作品没有被回顾和那些文件没有收到他们价值的强调。作者还向作者道歉,他们的工作没有被适当地引用由于空间限制和/或本文作者的知识的局限性。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。
作者的贡献
Jose de耶稣Guerrero-Garcia Lucrecia Carrera-Quintanar, Rocio Ivette Lopez-Roa,安娜Laura Marquez-Aguirre Argelia埃斯佩兰萨Rojas-Mayorquin,和丹尼尔Ortuno-Sahagun起草。所有作者回顾了纸和批准了最终版本。
确认
瓜达拉哈拉大学拨款支持的研究部分227303 PRO-SNI 2015丹尼尔Ortuno-Sahagun;CONACyT-Mexico授予Argelia cb - 2012 - 180268埃斯佩兰萨Rojas-Mayorquin, cb - 2015 - 256736, Rocio Ivette Lopez-Roa,和PROMEP / 103.5 / 12/8143 Argelia埃斯佩兰萨Rojas-Mayorquin。提供的奖学金支持CONACyT-Mexico博士后170901 Lucrecia Carrera-Quintanar。作者要感谢胡安Bernardo Magallanes Ulloa辅助图的设计1。