文摘
子痫前期(PE)、孕产妇和围产期发病率和死亡率的一个重要原因在世界范围内,是一种妊娠相关疾病的特点是妊娠20周后高血压和蛋白尿。我们的研究的目的是找到一个实际面板早期诊断的生物标志物有用PE。这项研究是由妇产科部门Tirgu Mureș大学医院,罗马尼亚,2014年1月至2015年7月,包括68名孕妇(47 preeclamptic妇女和21控制)与孕龄16 - 20周之间在招生。生物标记PlGF、sFlt-1, il - 6, IL-16 ELISA检测的测定。我们比较的血清可溶性标记分析preeclamptic妇女和控制在怀孕的第二和第三三学期制,我们发现最好的预测体育PlGF灵敏度为100%的浓度阈值120.16 pg / mL,诊断准确率为70.8%,AUC 0.684 ()。我们也估计PE根据BMI的风险,我们发现孕妇体重> 90公斤PE风险高出7倍。预测PlGF测定血清水平可以作为早期诊断的生物标志物体育。
1。介绍
子痫前期(PE)是一个怀孕特有疾病的特点是高血压:140/90 mmHg或大一天两次相隔4小时以上妊娠20周后(摩尔怀孕除外)和蛋白尿:0.3克或更高版本后24小时的尿液样本,在以前血压正常的妇女1]。这是孕产妇和围产期发病率和死亡率的一个重要原因(2,3]。体育影响2 - 8%的怀孕(4,5),占全世界每年60000孕产妇死亡(6PE的发病机制并不完全理解。它被认为涉及到有缺陷的胎座式(6,7),不充分的滋养层入侵孕产妇妊娠期间螺旋动脉(5,8- - - - - -16),胎盘缺血(5,9,10,12,14,16),增加氧化应激(9,10,16),抗血管新生的蛋白质释放到孕产妇等离子体(5,8- - - - - -14,16),过度孕产妇炎症反应(6,8- - - - - -13,15),内皮损伤(8- - - - - -10),广义内皮功能障碍(5,8- - - - - -10,13,16)、高血压(8- - - - - -14,16[],multiorganic表现10,13,16,17]。
血管内皮细胞增殖的能力,形成的毛细血管网络,过程被称为血管生成(18]。胎盘血管生成依赖于几个因素参与血管生成及其限制(19]。VEGF家族、VEGF-A VEGF-B、VEGF-C VEGF-D,组是主要的血管生成因子。血管生成的限制是由几个反血管增生的因素与控制之间的“对话”hCG和extravillous滋养层。
胎盘生长因子(PlGF)是一种proangiogenic蛋白;山峰在30周的妊娠,减少对术语(8,20.]。参与血管生成,血管发生和胚胎发生。
抗血管新生因子参与PE的发生和发展是可溶性fms-like酪氨酸激酶1 (sFlt-1)和可溶性endoglin(生)。血管内皮生长因子的可溶形式receptor-1 (sVEGFR-1)或可溶性fms-like酪氨酸激酶1,也称为sFlt-1,结合VEGF-A, VEGF-B, PlGF高亲和力。这将导致减少自由VEGF和PlGF属于VEGF水平家庭和sFlt1抑制胎盘血管生成。sFlt1由于胎盘缺氧的生产过剩和低水平的PlGF导致自由VEGF水平降低,从而抑制胎盘血管生成(21]。另一种糖蛋白表达内皮细胞和胎盘合胞体滋养层是生的,也称为CD105, TGF coreceptorβ家庭(转化生长因子β)。Endoglin endothelial-nitric氧化物通过抑制TGF降低β1,导致内皮功能障碍(21- - - - - -23]。缺氧的蜕膜在怀孕的早期阶段增加的生产α缺氧诱导因子1 (HIF1的亚基α)。它抑制入侵正常胎盘滋养层需要通过增加TGFβ3生产和增加生产生的滋养层。生,TGF可溶性受体β,加重缺氧通过抑制血管舒张TGF的活动β1。所以胎盘缺氧发生的恶性循环12]。
在缺氧的胎盘,有氧化应激增加,脂质过氧化反应,激活intervillous白细胞的空间,增加内皮细胞因子的表达(24]。
白细胞介素- 6 (il - 6)是一种促炎细胞因子,由184个氨基酸组成的由各种类型的淋巴和nonlymphoid细胞。il - 6在造血作用中起着核心作用,宿主防御机制,急性期反应,调节炎症和免疫反应。il - 6的合成由prooxidants监管部分,抗氧化剂(24]。
Interleukin-16 (IL-16)是一种细胞因子以前称为淋巴细胞化学引诱物的因素,因为它可以吸引激活T细胞。它可以合成免疫和多发地细胞、上皮细胞、肥大细胞、树突状细胞、单核细胞、成纤维细胞、B细胞、CD8 +细胞(15,25]。IL-16可以启动和放大炎症反应通过释放手机信号分子结合其对CD4 + T细胞CD4受体。
我们的研究的目的是分析sFlt1的潜在作用,PlGF,, il - 6, IL-16预测体育并最终找到一个实际面板早期诊断的生物标志物有用子痫前期。
2。材料和方法
这项研究是由妇产科部门Tirgu Mureș大学医院,罗马尼亚,2014年1月至2015年7月,包括68名孕妇(47 preeclamptic妇女和21控制),可用与孕龄人口入学率16至20周的妊娠。孕龄计算从去年正常月经期和早期产科超声。随访直到交付。对照组选择女性没有高血压和蛋白尿,直到交付。在我们的研究中,慢性高血压、糖尿病、肾脏疾病、凝血障碍、梅毒、当前感染(如尿路感染)和染色体或先天性胎儿异常的孕妇被认为是排除标准。我们也排除hemolysed和hyperlipidemic样本。
分析变量是年龄、平价、吸烟、孕前体重指数(BMI),收缩压,舒张压,蛋白尿,出生时胎龄和出生体重、血清PlGF, sFlt1,, il - 6, IL-16。
大学的伦理委员会Tirgu Mureș医学和药学研究批准。本研究从每个主题登记包括书面知情同意。
2.1。方法
产妇静脉血样采集8到9点钟在早上。受试者采血前禁食,他们在床上休息。在研究受试者没有锻炼。
确定PlGF、IL 6和IL16孕产妇血清,我们使用真空采血管管没有添加剂和允许样本凝离心前30分钟在室温下15分钟,享年1000岁g。为了确定血清sFlt-1和,我们把收集到的血液在4°C冰箱过夜;然后,1000年血离心10分钟g。我们在−存储样品80°C到化验。执行分析的实验室人员对每个学科的临床信息也不清楚。PlGF的浓度、sFlt1, il - 6,和IL-16测定酶联免疫吸附试验(ELISA): PlGF从研发系统公司购买。(DPG00) sFlt1 (MBS2601616)和生(MBS269385)试剂购买从我BioSource, il - 6 (EK0410)和IL-16 (EK0428)购买的博士德生物科技有限公司,有限公司,而美国,每个样本重复运行。血压是semirecumbent位置,支撑臂和适当大小的使用手册血压计袖带。
2.2。统计分析
数据分析使用SPSS 17.0和2015 XLSTAT-Life Windows 7。数据报告病例数/患者按年龄分组的患者(年),孕前体重指数、收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾),出生时胎龄(周),出生体重(g),平均值和标准偏差(连续的人口数据)和作为二进制数据的百分比。为了比较二进制数据,我们使用卡方检验。
为了比较水平的可溶性标记在PE组和控制和评估的变化发生在访问1(怀孕第二阶段:16-27周)和访问2(怀孕的晚期妊娠:28-40周),我们使用卡方检验和Mann-Whitney测试。所有测试用的值< 0.05被认为是显著的。Kolmogorov-Smirnov测试以评估使用高斯分布。
预测计算和图形表示的标记与否决的价值观,我们使用,2015年分别XLSTAT-Life Windows 7 (Kovacs计算服务演示版本有效,http://www.kovcomp.co.uk/support/XL-Tut/life-sensitivity-and-specificity-analysis.html)和ROC曲线的每一个标记:AUC(曲线下的面积),流行,否决值下界和上界95%置信区间,价值正确分类、敏感性(%),特异性(%),诊断精度(%),阳性预测值(PPV),阴性预测值(NPV)、阳性似然比(LR +),阴性似然比(LR−)。
所有标记,我们测试了零假设(AUC) = 0.5)和替代假说(AUC不同于0.5);结果被认为是显著的值小于0.05。ROC曲线分析孕龄变量转化为二分变量如孕龄低于34周的0和1在34周胎龄条件满足的这种分析方法的应用。
3所示。结果
人口/ preeclamptic组的临床特点()和对照组()分析表1。
表2总结了体育组的血清可溶性标记和控制记录在怀孕中期(第一医院访问)和第三阶段(第二医院访问)。
表3指出AUC,值,研究标记的患病率。
标记在他们的否决的预测特征如表所示4。
在我们的研究中,PE的最佳预测值PlGF AUC的0.684(图0.005的价值1)的敏感性为100%的浓度阈值120.16 pg / mL,特异性为47.2%,诊断准确率为70.0%,净现值为100%,阳性似然值(LR +)为1.89,和消极的可能性值(LR) 0.00。
可以很好地预测与诊断准确性IL-16 68.2%的截止值495 pg / mL(图2)。
数据3(一个)和3 (b)的敏感性和特异性PlGF和IL-16截止值的120.16 pg / mL PlGF IL-16 495 pg / mL。
(一)
(b)
截止值2.853 ng / mL, sFlt-1 0.068 pg / mL, 4.2 sFlt-1 / PlGF, il - 6和2.853 pg / mL。
体育在我们的研究中最低的预测是sFlt1诊断准确率为57.6%。
我们也计算了风险估计与当前发展中PE孕妇体重超过或低于90公斤。患者目前的体重超过90公斤风险高出7倍(IC 95%: 1.73 - -29.77)子痫前期的发展比那些体重小于90公斤。
4所示。讨论
子痫前期是一种两级疾病特点是胎座式或子宫胎盘灌注异常导致增加炎症反应和内皮功能障碍(26,27]。即使体育并不完全理解的病理生理学,proangiogenic的失衡和抗血管新生蛋白质似乎是一个关键因素在发病怀孕特有综合症。
在我们的研究中,PlGF PE的最佳预测指标。低PlGF怀孕可能是由于自由绑定PlGF过度sFlt1次要失调的胎盘。
迈亚特et al。27)测量血管生成因素孕产妇等离子体在怀孕的第一个和第二个三个月,发现母亲的血浆浓度的PlGF有最好的预测能力,但灵敏度较低。
Kusanovic et al。28孕产妇等离子PlGF]使用纵向队列研究方法,VEGF, sFlt1,和生报道,浓度变化PlGF过早或过晚从第一到怀孕中期妊娠是最佳预测值为所有体育类型:温和,严重,早期发病,发病后期。
在英国和爱尔兰的前瞻性多中心研究,Chappell et al。29日]研究了诊断的准确性低血浆浓度PlGF怀疑妇女体育20到35周的妊娠和妊娠41周的二次分析。作者发现,在287名女性参与妊娠35周之前,PlGF <第五百分位数或≤100 pg / mL的高灵敏度0.96和0.98的负面预测价值PE 14天内。特异性较低(0.55)和AUC是0.87。
德体内et al。21]在他们的研究中发现,sFlt1 / PlGF比孕产妇血清是最精确的预测子痫前期的标志在三学期制(第二和第三阶段),诊断准确率为88.5%,敏感性为88.5%,特异性为88.5%,PPV为88.5%,88.5%的NPV, LR + 7.7%, LR−0.13%。sFlt1被发现preeclamptic组妊娠中期和高但其作为预测体育似乎不太有用的诊断准确性(76.9%)以来,敏感性(73.1%)和特异性(80.8%)低于PlGF, endoglin和sFlt1 / PlGF比率。这个结果可能是由于后期增长sFlt1 preeclamptic病人。在我们的研究中,sFlt / PlGF比率的敏感性为96.6%,诊断准确率为46.2%,PPV为40%,一步法为100%,LR + 1.022, LR−0.621, AUC是0.349,0.015。
Kumasawa et al。30.]成功获得受损血管生成、高血压、蛋白尿、宫内生长受限sFlt-1的基因操作和表达小鼠胎盘组织。作者表明,胎盘sFlt1过剩导致受损的胎座式和IUGR(宫内生长迟缓)。他们得出的结论是,尽管sFlt1过剩导致胎盘的一些preeclamptic症状,目前仍不清楚人类的子痫前期是由高架sFlt1最后病理或者是一个简单的一部分。
Thadhani et al。31日)长期妊娠三个女人与早产子痫前期(28 - 30周的妊娠)使用硫酸葡聚糖纤维素apheresis治疗。他们能够减少sFlt-1水平,减少蛋白尿,稳定血压。动物研究表明,血管生成的使用等因素重组VEGF和PlGF可以作为一种有效的治疗改善sFlt-1导致内皮损伤(32,33]。在我们的研究中,sFlt-1孕产妇血清不是预示PE。
交叉et al。34]报道症状类似子痫前期患者在两个贝伐单抗,重组,人性化,单克隆免疫球蛋白抗体结合,抑制VEGF。阻止贝伐单抗治疗后症状逆转正常。他们的研究表明血管生成和抗血管新生的不平衡因素的作用在体育的病理生理学。
Foidart et al。3)在他们的研究中得出结论,认为产妇血浆sEng PE年末没有明显不同于控制,因此没有增加价值筛查PE。在我们的研究中,sEng孕产妇血清的诊断准确性为59.1%,敏感性62.1%,特异性56.8%,PPV 52.9%,净现值65.6%,AUC 0.610一个值为0.106。
Unal et al。35]发现PlGF孕产妇血清明显较低的女性在怀孕的第二个三个月后重度子痫前期发达但sFlt-1持平而健康的怀孕。
Thadhani et al。36)发现,低血清水平的PlGF与随后的子痫前期的风险增加有关,当血清水平加强了这种联系sFlt-1被包含在分析未生育过的女性。
工作人员(37)研究的价值PlGF、sFlt1 PP13的PE PubMed抽象。作者强调PlGF、sFlt1 PP13似乎目前有最好的预测为体育测试值,但敏感性和特异性仍太低是有用的在人群中筛查设置。员工认为生物标志物检测仍应研究协议的一部分。
塔卡克斯et al。38)中发现严重的PE显著增加母体血浆中il - 6和持续的价值这种决心在临床症状出现前的检测PE。
Udenze et al。10)在他们的观察病例对照研究发现il - 6水平明显提高,TNF -α和血清中C反应蛋白(C反应蛋白)有严重PE的女性。类似的il - 6和TNF -增加α等离子体水平也报道了Hentschke et al。39和刘et al。40]。谢et al。41在TNF -的荟萃分析α、il - 6和il - 10发现高水平的细胞因子。
Kronborg et al。42]研究血浆il - 1的含量β2、il - 4、il - 6引发,il - 10, TNF -α干扰素-,在PE GMCSF和血压正常的怀孕。作者发现PE与TNF -增加有关α26日至怀孕29周()和36周后增加il - 6 (),但他们得出的结论是,测量细胞因子并不符合预测,监测或诊断PE。
Ozler et al。43)研究的价值血清水平的neopterin, TNF -α,il - 6在简单的孕妇,轻微的PE、严重的PE,临床上妊娠(溶血、肝酶升高和低血小板)综合症。作者没有发现显著差异在血清中il - 6和TNF水平α两组之间。Mihu et al。9]还发现高孕产妇血清il - 6和TNF -α在体育的女性。
在我们的研究中,在产妇血清il - 6的诊断正确率为62.1%,非常低的敏感性(27.6%),特异性89.2%,PPV 66.7%,净现值61.1%,AUC 0.568。
El-Baradie et al。44IL-15]从开罗研究血清浓度,IL-16, beta-hCG PE和血压正常的女性。IL-16,敏感性为88.89%,特异性95.92%,PPV 88.89%, NPV 95.92%,准确性为94.03%。作者发现血清IL-15和IL-16总体精度大于beta-hCG诊断严重的PE。在我们的研究中,血清IL-16水平的准确性为68.2%,敏感性69%,特异性67.6%,PPV 62.5%,一步法73.5%,AUC 0.650 (0.030)的价值。
孟巴et al。4)在他们的研究中发现,肥胖的母亲几乎是三倍比女性更容易患上PE与正常体重指数。在我们的研究中,我们发现,孕妇与当前体重超过90公斤的风险高出7倍发展子痫前期(晚发型PE)比那些体重小于90公斤的人只有0.766的风险。有必要建议女性在生育年龄在怀孕前减肥,而不是在怀孕期间体重增加12.5公斤,因为体育发展的风险。
Mimura et al。45)在他们的研究中发现的可能机制吸烟对PE的保护作用,因此提出治疗潜在的尼古丁或其他烟碱乙酰胆碱受体受体激动剂PE。尼古丁恢复proangiogenic功能与sFlt1内皮细胞进行预处理和/或生。
Ogge et al。46发现不同浓度水平的血管生成和抗血管新生因素在母亲的血浆和血清。女性与子痫前期,sVEGFR-1的平均浓度,sVEGFR-2, PlGF, sEng明显高于血清比等离子体。他们没有发现血清和血浆浓度之间的显著差异PlGF和生第二个和第三个三个月之间。
交付的胎儿和胎盘仍是最有效的治疗重度子痫前期。预防性使用阿司匹林、维生素,鱼油和钙在体育价值有限。
这一事实的研究是在一个地区进行的国家,相对较少的参与者和方便的样本,是学习的一个限制。
5。结论
在我们的研究中,PlGF PE的最佳预测指标。预测PlGF测定血清水平可以作为早期诊断的生物标志物发生子痫前期/ 120.16 pg / mL的阈值。
缩写
| 体育: | 子痫前期 |
| 中华民国: | 接受者操作特征 |
| AUC: | ROC曲线下的面积 |
| 拿拿淋: | 不适用。 |
相互竞争的利益
作者报告没有利益冲突。
确认
这项研究是由一个内部格兰特(没有。16441/11.12.2013)大学的医学和药学Tirgu Mureș,罗马尼亚。