文摘
炎症被认为是最关键的因素之一参与开发复杂的代谢疾病,如2型糖尿病、癌症和心血管疾病。几十年前,发现mitochondria-associated内质网(ER)膜(MAM)之后,角色在调节细胞稳态过程的识别,从细胞凋亡的生物能学。老妈为众多信号通路提供了一个很好的平台;其中,炎症信号通路与老妈发挥重要作用在细胞防御病原感染和代谢紊乱。然而,老妈造成有害影响的感应放大线粒体活性氧生成通过增加钙从ER转移到线粒体,从而引起线粒体损伤,线粒体组件释放到胞质有关分子模式(抑制)。这些线粒体抑制迅速激活MAM-resident inflammasome组件和其他炎症因子,促进inflammasome复杂的形成和释放的促炎细胞因子在病理条件。慢性炎症的长期刺激inflammasome教唆,导致代谢疾病的发病机理。在这篇综述中,我们总结的当前理解老妈及其与inflammation-mediated代谢疾病。
1。介绍
营养过剩会导致代谢和细胞神经错乱,导致慢性低度炎症,称为“metainflammation”[1]。炎症代谢紊乱的发展中扮演着重要的角色,与许多疾病的进展,包括糖尿病,心血管疾病和癌症2]。翻天覆地的变化在细胞代谢过度营养摄入引起的负面影响内质网(ER)的功能和线粒体3- - - - - -5]。线粒体和ER有着自己独特的角色在调节细胞内稳态,但这些细胞器也身体交流,交换钙离子,脂质和其他代谢物来维持细胞的生物能学和完整性(6]。之间的接触区ER和线粒体被称为mitochondria-associated ER膜(MAM)。最近,ER和线粒体动力学的研究揭示了许多机制参与炎症和胰岛素抵抗的发展(6,7]。ER和线粒体之间的相互作用是一个重要的细胞过程,该发生迅速,维持正常的细胞功能(8,9]。然而,异常的感应ER-mitochondrial协会一直在观察不同细胞类型和组织病理条件下(6,10- - - - - -13]。
老妈被j·e·万斯首次发现,d·e·万斯几十年前,当他们描述这个接口的主要基地磷脂的合成和转移14]。此外,通过老妈从ER转移到线粒体钙调节细胞生物能疗法通过激活calcium-sensitive脱氢酶,磷酸酶和三磷酸腺苷(ATP)合成酶开车线粒体呼吸和ATP的合成15- - - - - -18]。在线粒体钙超载和钙的ER的损耗由于长期诱导老妈导致线粒体和ER功能障碍,从而导致炎症和细胞死亡信号通路的激活13,19- - - - - -21]。老妈为各种蛋白质提供了一个平台,控制大量的细胞通路。其中,inflammasome组件和其他炎症因素发挥重要作用在启动炎症反应老妈接口(7,22]。
在本文中,我们描述的角色老妈启动炎症在炎性疾病的发展及其作用。
2。细胞Organelle-Mediated炎症
2.1。ER跟压力炎症
呃是专门用于细胞细胞器蛋白质合成,蛋白质折叠,膜脂质合成(38]。ER腔也可以存储大量的钙,这是利用ER监护人对蛋白质折叠和维持细胞钙稳态39,40]。条件下的代谢压力,如低血糖、高血糖、或脂肪酸水平升高,ER应激激活在许多组织(41,42]。最近的报告表明,代谢性疾病,如糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化和癌症与异常的ER应激和炎症(42]。有三个主要的独立控制ER应激通路,即胰ER激酶(活跃),inositol-requiring酶1 (IRE-1)和激活转录因子6 (ATF6)途径,共同组成的蛋白质反应(UPR)。所有这些UPR通路负责诱导转录的基因编码促炎细胞因子(43,44]。
IRE-1α分支的UPR通路。在正常情况下,IRE-1绑定到ER伴护蛋白glucose-regulated蛋白78 (GRP78),但是,压力的条件下,IRE-1摆脱GRP78和经历齐聚,和它的核糖核酸酶域成为自身磷酸化激活。激活IRE-1催化的拼接X-box-binding蛋白1 (XBP-1) mRNA [45),促进XBP-1-mediated诱导肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和β干扰素(IFN -β)基因表达46]。此外,IRE-1促进interleukin-1β(il - 1β)基因表达,通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β),但这种影响的机制还不太清楚47]。
ER应激还导致PERK-dependent Janus激酶1 /信号传感器的激活,激活转录(JAK-1 / STAT-3)信号通路,导致炎性细胞因子的表达白细胞介素- 6 (il - 6)和几种趋化因子,包括碳碳图案配体2 (CCL2),碳碳图案配体11 (CCL11)和碳碳图案配体20 (CCL20),在神经细胞(驱动神经炎症48]。此外,CCAAT / enhancer-binding蛋白质同源蛋白质(切),下游的活跃,促进表达interleukin-23 (IL-23),可能通过绑定到一个特定的识别序列在其启动子区域,已经识别出树突细胞(42,49]。IL-23是炎症的一个重要中介,因为它稳定辅助17细胞(50]。
最后,ATF6是一个ER蛋白质裂解成其活性形式在高尔基氏复合体ER压力,其次是易位到细胞核,其功能作为转录因子引起急性期反应(APR)基因。4月开始在早期阶段的先天免疫反应,包括增加促炎因子的表达式,包括il - 1、il - 6和TNF -α。ER应激ATF6表达增强核factor-kappa (NF - BκB)信号,进而抑制了抗炎蛋白激酶B (PKB / AKT)信号通路,从而增强炎症免疫反应在肝缺血再灌注(IR)损伤的小鼠模型(51]。ER跟压力炎症信号通路的概述及其下游产品如图1。
2.2。线粒体跟压力炎症
线粒体是细胞发电厂,通过氧化磷酸化合成ATP。线粒体外膜和内膜组成,描述膜间隙,矩阵。它们是动态的细胞细胞器调节钙信号、细胞凋亡、代谢和炎症反应(52]。此外,他们是活性氧的主要来源(ROS),来源于呼吸链和传动炎性信号、NF -κB表达,细胞因子的生产(53- - - - - -55]。线粒体也纳赫特,的一个重要站点远程雷达,PYD domain-containing蛋白3 (NLRP3) inflammasome激活(7]。NLRP3检测受损的线粒体和启动炎症反应(56]。由于NLRP3 inflammasome形成,激活caspase-1促进释放促炎细胞因子,包括il - 1β和地震57]。为了应对病毒感染,积累和聚合线粒体antiviral-signaling蛋白质(小牛)线粒体外膜(石)激活干扰素调节因子3 (IRF3)和NF -κB (58]。这种影响的具体机制将在本文稍后讨论。
线粒体功能障碍中起着重要作用在2型糖尿病(T2D) [59]。系统性的线粒体功能障碍导致胰腺的炎症β肽和血糖调节受损57]。这个炎症和胰腺细胞功能障碍之间的关系证明了il - 1受体拮抗剂的使用改善高血糖T2D [60]。线粒体DNA (mtDNA)突变导致的氧化应激也是一个病因在类风湿性关节炎(RA)的发展。mtDNA突变与促炎细胞因子的诱导,如肿瘤坏死因子-α,干扰素γ(61年]。此外,作为其促炎效应的一部分,TNF -α促进活性氧的生产(61年]。线粒体功能障碍在正常的人类synoviocytes增加炎症反应,这些改善,抗氧化剂,包括mitoTEMPO, n -乙酰半胱氨酸常和白藜芦醇(62年]。线粒体在心脏病理生理学也有多个角色。无菌炎症(没有微生物)在涉及线粒体功能障碍(63年]。例如,有关分子模式(抑制)产生mtDNA诱导系统性炎症反应期间压力过载(64年]。综上所述,这些发现支持了关键作用线粒体功能障碍的慢性炎性疾病。
3所示。Mitochondria-Associated ER膜的作用
3.1。老妈在脂质代谢的作用
老妈是富含酶参与磷脂合成65年,66年]。磷脂合成ER-mitochondrial接口,因为每个细胞器并不拥有所有必需的酶来完成整个过程(67年]。磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)是最丰富的磷脂膜ER。的前身磷脂酸(PA)转化为磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸(PS)的合成酶1和2在ER (PSS1和PSS2)。PS然后转移到线粒体,磷脂酰丝氨酸脱羧酶(PSD)将其转换为体育。最后,体育从线粒体合成PC转移到ER使用磷脂酰乙醇胺甲基转移酶2 (PEMT2) [68年]。电脑是一个首选的组件的脂质滴包装和脂蛋白(69年]。PC / PE比率维持在一个狭窄的范围内,和一个不合适的比率已被确认为肝病的进展的主要因素(70年]。提高PC / PE比率也观察到在肥胖的老鼠,它影响ER calcium-restoring ER钙的能力通过抑制活动进口国石棺/内质网腺苷三磷酸酶(SERCA的)5]。
老妈也积极参与胆固醇运输到线粒体和类固醇生成steroid-synthesizing细胞,例如,小鼠睾丸间质细胞和鼠肾上腺。线粒体内胆固醇运输和steroidogenic活动取决于steroidogenic急性调控蛋白的表达水平和稳定性(明星),这是丰富的老妈。明星与另一种MAM-resident蛋白相互作用,压敏电阻器阴离子通道2 (VDAC2),这种相互作用被发现为明星易位的老妈是至关重要的,之前在类固醇生成针对线粒体的作用[71年]。
3.2。老妈在钙稳态
老妈的另一个关键作用是钙运输。石离子通道压敏电阻器阴离子通道(VDAC)伴护蛋白glucose-regulated蛋白75 (GRP75)和ER钙通道肌醇1,4,5-triphosphate受体(IP3R)形成大分子复杂动员钙从ER线粒体。击倒的GRP75扰乱了这个复杂,降低线粒体钙吸收(72年]。此外,钙交换之间的ER和线粒体可以通过另一个ER钙通道,阿诺定受体(RyR)和VDAC37,73年]。并列的线粒体和ER通过老妈提供了一个坚固的平台保持强大的线粒体钙通道VDAC钙浓度梯度,使它更有效地吸收钙(74年,75年]。在这之后,线粒体钙uniporter(单片机),位于线粒体内膜,进口钙从线粒体基质的线粒体膜间隙76年]。矩阵在生理浓度的钙,有氧代谢和ATP合成刺激激活calcium-sensitive线粒体代谢酶(77年]。在极端矩阵增加钙可能发生在病理条件下,增强活性氧生成发生,最终导致线粒体功能和细胞凋亡的崩溃,通过线粒体渗透性转换孔开放(mPTPs) [17,78年,79年]。综上所述,线粒体钙的积累,很可能发生,因为老妈的异常感应,导致细胞凋亡注射通过mPTP药物。
3.3。老妈作为Interorganelle细胞信号通路的平台
老妈港口大量的蛋白质,在细胞代谢中起关键作用,经济增长,和生存。一种蛋白激酶激酶是很出名的,在细胞增殖中的作用。极度活跃的一种蛋白激酶信号通路经常观察到许多人类癌症(80年]。体外和体内的研究已经发现,一种蛋白激酶抑制ER钙通道IP3R活动通过直接磷酸化,从而限制钙释放ER (81年,82年]。ER钙释放通过IP3R据报道在启动内在细胞凋亡发挥关键作用,调节线粒体钙积累(81年]。c端尾三个亚型的肌醇1,4,5-trisphosphate IP3受体,即IP3R1, IP3R2, IP3R3,带有守恒的共识RXRXX (S / T)衬底图案为一种蛋白激酶激酶(82年]。突变的一种蛋白激酶磷酸化网站IP3R促进钙释放压力由细胞和细胞凋亡。超表达持续活跃的一种蛋白激酶可以显著降低ER钙释放,减少线粒体钙含量,阻止细胞凋亡由各种calcium-dependent凋亡刺激(83年]。这些发现揭示机制,允许癌细胞逃避hyperactivation细胞死亡通路激活的一种蛋白激酶信号通路。有趣的是,AKT把老妈的界面,它可以调节IP3R活动和老妈完整(19,28]。增长hormone-regulated mTOR复杂2 (mTORC2)在细胞增殖过程中发挥作用,驻留在ER膜和老妈,诱发钙动员ER的线粒体。mTORC2 AKT的磷酸化,从而抑制IP3R3和抑制线粒体钙释放ER。此外,mTORC2-mediated AKT激活强化老妈完整性通过磷酸化phosphofurin酸性集群分类蛋白2 (PACS2),一个ER束缚线粒体蛋白在老妈接口(19]。
磷酸酶和tensin同族体(PTEN)是一种酪氨酸磷酸酶优先脱去磷酸磷酸肌醇基板和负调节胰岛素的行动抵消pi3激酶的影响,把磷脂酰肌醇(3、4、5)酮糖(PIP2)磷脂酰肌醇(3、4、5)联结(PIP3) [84年]。此外,抑制PTEN防止食源性肥胖(戴奥)及胰岛素抵抗ob/ob小鼠模型(85年,86年]。PTEN坐落在亚细胞车厢,包括质膜、细胞质,线粒体和核87年- - - - - -89年]。有趣的是,在老妈PTEN也丰富,它可以调节ER线粒体钙动员(28]。此外,PTEN反转AKT-mediated IP3R3磷酸化终止这个钙通量。增加钙流入从线粒体介导的ER MAM-localized PTEN细胞凋亡的线粒体calcium-dependent作为肿瘤抑制机制(28]。
GSK-3β是一种磷酸化的酶和糖原合酶灭活(90年,91年]。它能保护细胞免遭死亡通过操纵的门槛mPTPs心脏肥大和红外条件下损伤(92年,93年]。令人惊讶的是,最近的一项研究显示,GSK-3β搬到了老妈,它调节IP3R1-mediated钙释放,从而诱导注射钙积累在线粒体和mPTP药物毛孔打开。抑制GSK-3β可能发挥重要作用在心脏保护红外损伤(24]。
4所示。老妈协会与细胞应激通路引发炎症
4.1。缺氧
减少氧的可用性在缺氧改变细胞代谢;在线粒体氧化磷酸化是下降,相反,细胞ATP生成主要依靠糖酵解(94年]。缺氧诱导合成的转录因子低氧诱导因子1α(Hif1α)。Hif1α促进葡萄糖的分解代谢,诱导转录的几个参与糖酵解酶(95年,96年]。此外,它会抑制丙酮酸代谢在诱导线粒体丙酮酸脱氢酶激酶1(基因)转录。缺氧和炎症非常密切相关的代谢疾病的机制(97年,98年]。患有急性高山病和健康的徒步旅行者暴露在高海拔缺氧有更高水平的循环促炎细胞因子(99年,One hundred.]。此外,缺氧是一个主要因素造成炎症性疾病,如动脉粥样硬化、风湿性关节炎、炎症性肠病、结肠直肠癌101年- - - - - -103年]。在肥胖受试者,缺氧是迅速扩大脂肪组织中观察到仓库。就是这里,炎症也观察到,与巨噬细胞浸润增加(104年]。扩大脂肪组织仓库分泌炎性细胞因子如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、il - 6、il - 1、TNF -α,它可以启动炎症反应(105年,106年]。相反,具有保护作用的抗炎adipokine脂联素在糖尿病和动脉粥样硬化107年),被发现了在肥胖受试者(108年,109年和脂肪细胞暴露于低氧110年- - - - - -113年]。
有趣的是,FUN14 domain-containing 1 (FUNDC1)蛋白质存在于线粒体膜,以前发现调节低氧诱导mitophagy通过直接与自噬小体交互组件微管相关蛋白1轻链3 (LC3)蛋白在哺乳动物细胞(114年]。最近,它还发现与ER居民蛋白质calreticulin老妈接口和作为一个适配器dynamin-related蛋白1 (Drp1)招聘在线粒体,从而诱导hypoxia-mediated线粒体分裂和mitophagy [115年]。因此这份报告显示缺氧和老妈之间的密切关系。需要进一步的研究来理解的重要性在缺氧条件下老妈在介导炎症反应。
4.2。线粒体动力学
4.2.1。准备线粒体融合
线粒体积极接受聚变和裂变过程中保持其功能。对于细胞线粒体融合被认为是至关重要的生存和复苏后压力条件(116年]。这个过程的作用是通过mitofusin 1 (Mfn1)和mitofusin 2(进行Mfn2),出现在石,和视神经萎缩1 (OPA-1),存在于线粒体内膜。线粒体无法恢复其功能进行裂变促进mitophagy,或者,在严重的线粒体损伤的情况下,进行细胞凋亡(117年]。是至关重要的蛋白质调节线粒体中进行Mfn2 Mfn1和拘束,对接和融合118年]。在线粒体融合,Mfn1帮助拘束相邻线粒体GTP-dependent的方式,而进行Mfn2拴在较低的效率。进行Mfn2 Mfn1和形式同型的或异形的复合物在哺乳动物细胞中线粒体的融合(119年,120年]。此外,提出是一个杰出的候选人中进行Mfn2拘束ER和线粒体通过本地化老妈接口。除了定位线粒体外膜,也进行Mfn2本地化ER膜。其本地化ER膜允许其进行Mfn2绑定到Mfn1或出现在相邻的线粒体,促进形成之间的桥梁ER和线粒体。随后,进行Mfn2不足导致减少线粒体钙吸收速率(121年]。
然而,一些相互矛盾的结果的质疑进行Mfn2的不可缺少ER-mitochondria范围最近报道(122年- - - - - -124年]。的一个报告显示细胞或细胞中进行Mfn2缺乏处理siMfn2 ER和线粒体之间仍然保持联系。这一发现挑战无数其他报告描述进行Mfn2作为老妈形成突出的标志(123年]。然而,我们不能排除其他的可能性老妈绳索进行Mfn2保持完整性和弥补的缺失。令人惊讶的是,另一个独立研究表明,Mfn2-deficient细胞能维持之间的近距离ER和线粒体;然而,这些细胞不太敏感的老妈介导线粒体钙吸收比控制细胞线粒体钙,不显示中断交通系统。这个发现支持这样的看法,即进行Mfn2(仍然是一个非常重要的组成部分125年]。已报告Mitofusins参与一些代谢疾病(117年,126年]。Mfn-1的作用已经大大不如Mfn-2的探索。先前的研究发现,心肌细胞特定Mfn1淘汰赛(KO)小鼠表现出正常的左室功能和心肌细胞线粒体呼吸是正常的孤立的从Mfn-1 KO的心脏。令人惊讶的是,Mfn1 KO心肌细胞线粒体去极化不敏感,显示细胞生存能力比野生型高心肌细胞与过氧化氢(挑战后127年]。另一份报告显示,Mfn1过度导致线粒体的高度融合,消极地影响线粒体功能和线粒体活性INS-1E老鼠克隆β细胞(128年]。另一方面,进行Mfn2的作用已被众多团体进行了广泛的研究,因为它是许多代谢综合症有关。病2型腓骨肌萎缩进行Mfn2已经与一个突变(129年活动中进行Mfn2)导致的损失(130年]。此外,进行Mfn2表达水平降低骨骼肌的肥胖和糖尿病人131年]。此外,老鼠和HFD美联储8周进行Mfn2基因表达低于控制老鼠,这较低的表达式是伴随着衰减在肝脏胰岛素信号。过度的进行Mfn2补偿HFD-mediated干扰胰岛素信号(132年]。肝脏特异性进行Mfn2 KO小鼠有较高水平的线粒体碎片,葡萄糖耐受不良和降低对胰岛素在肝脏的反应。缺乏进行Mfn2也消极地影响线粒体功能通过减少线粒体呼吸和增强活性氧生成在老鼠的肝脏133年]。有趣的是,一个丧失突变体中进行Mfn2显示葡萄糖,丙酮酸,棕榈酸和氧化造成的低OXPHOS复杂的子表达式,而进行Mfn2功能变异显示更高的骨骼肌细胞线粒体代谢造成的高OXPHOS复杂的亚基表达(134年]。心肌细胞进行Mfn2缺乏更可行的对心脏缺血再灌注损伤的线粒体钙超载和ROS的生成和减少注射延迟mPTP药物毛孔打开(135年]。
4.2.2。线粒体分裂
线粒体分裂包括Drp1蛋白质,招募从胞质石等各种适配器线粒体分裂蛋白1 (Fis-1),线粒体分裂因子(MFF),线粒体动力学49 kDa的蛋白质(MiD49)和线粒体动态蛋白质51 kDa (MiD51),存在于石(114年]。在这种背景下,老妈在裂变过程中起着重要的作用通过与ER膜包装受损的线粒体,从而促进Drp1易位ER-mitochondria接口,它可以有效线粒体分裂和目标受损的线粒体mitophagy [136年- - - - - -138年]。炎症和线粒体分裂之间的联系是有据可查:细菌成分脂多糖(LPS)诱发Drp1易位细胞溶质的线粒体和促进线粒体裂变,伴随着增加基因编码促炎细胞因子的表达。相比之下,阻塞Drp1易位或推倒Drp1线粒体基因LPS-stimulated促炎细胞因子基因表达的差别导致了对这些小胶质细胞(139年]。
4.3。自噬
自噬是一个重要的细胞机制,需要降解受损细胞组件和删除它们从细胞,保护他们免受进一步伤害。领域的广泛研究自噬透露,自噬体的形成源于MAM (140年]。
自噬在细菌和病毒感染中起着重要的作用;具体的退化通过自噬是“xenophagy病原体。“基因和食源性肥胖小鼠模型的研究展示了一种抑制自噬的肝脏、脂肪组织,和β细胞141年- - - - - -143年]。此外,戴奥老鼠显示巨噬细胞自噬,受损引起极化到促炎M1亚型(144年]。这抑制自噬增加受损细胞内细胞器的积累和放大炎症反应(64年,145年- - - - - -147年]。此外,诱导巨噬细胞自噬的防止细菌感染和抑制有害的炎症148年- - - - - -150年]。然而,老妈在链接的重要性自噬的直接证据和炎症仍然缺乏,因此这将是一个有趣的领域未来的研究。
5。炎症信号在老妈的接口
5.1。NLRP3
,也称为cryopyrin NLRP3 nucleotide-binding成员域和富亮氨酸repeat-containing (NLR)蛋白家族。NLR蛋白质参与炎症反应的诱导响应入侵外国病原体和细胞内,细胞或组织损伤。NLR蛋白质识别不同的致病分子,当他们变得激活并组装成inflammasome复合物与其他inflammasome组件。这些配合物促进促炎细胞因子分泌的免疫反应(151年]。不像其他NLR家庭成员,NLRP3识别不仅外国致病性粒子还具有抑制从受损的线粒体释放(152年]。
NLRP3表达在大多数组织,但在巨噬细胞为主。它对ER的细胞膜在静息状态和迁址至老妈在激活状态,检测从受损的线粒体ROS增加生产。值得注意的是,增加ER-mitochondrial协会诱发钙积累在线粒体和线粒体功能障碍和ROS生产恶化。此外,钙积累是导致注射的mPTP药物的主要因素,从而释放激活通过NLRP3 inflammasome线粒体组件。此外,增加NLRP3 inflammasome激活和il - 1β分泌后观察mitophagy /自噬抑制3-methyladenine马(3)治疗或击倒后自噬调节器beclin 1和自噬蛋白5 (ATG5)巨噬细胞,导致受损的线粒体和增加活性氧积累的一代。同样,诱导线粒体损伤使用一系列的线粒体呼吸链抑制剂放大il - 1β分泌。然而,治疗与抗氧化剂4-amino-2 4-pyrrolidinedicarboxylic酸(项目)阻塞NLRP3 inflammasome激活和il - 1β分泌(7]。
小异质二聚体合作伙伴(SHP)负调节NLRP3 inflammasome激活通过抑制绑定的NLRP3凋亡speck-like蛋白质包含卡(ASC)。因此,在SHP-deficient LPS刺激巨噬细胞导致受损的线粒体和持续积累NLRP3和ASC蛋白质之间的相互作用,这是伴随着il - 1的分泌增加β和地震。过度的il - 1β和地震-分泌通常是观察与腹膜痛风肾小管坏死,糖尿病、动脉粥样硬化,和阿尔茨海默病(AD) [153年]。此外,ER-initiated UPR激活NLRP3 inflammasome为ER stress-mediated慢性炎症,同时封锁NLRP3-induced il - 1β释放或封锁il - 1受体的改善葡萄糖稳态(154年,155年]。
5.2。ASC
ASC inflammasome[是一个重要的组成部分156年),它形成一个复杂NLRP3招募caspase-1,促进il - 1β成熟和分泌。ASC蛋白质主要是局部细胞溶质,但一小部分也发现如果条件下ER。单钠尿酸盐刺激微生物毒素nigericin或结晶增加ASC易位老妈也在较小程度上的线粒体。其易位老妈发现NLRP3-dependent机制。ASC被发现il - 1的关键β成熟和分泌,因为ASC KO细胞显著降低il - 1β分泌(7]。此外,ASC基因敲除小鼠免受高脂肪食源性肝胰岛素抵抗、肝脂肪变性、脂肪细胞肥大(157年,158年]。促炎细胞因子il - 1等β和地震被认为是炎症与胰岛素抵抗的重要因素[159年,160年]。Caspase-1-deficient老鼠也免受食源性肥胖。il - 1β生产和巨噬细胞在脂肪组织浸润显著降低在这些老鼠157年]。总之,因此,老妈为激活和组装提供了理想平台NLRP3, ASC,和caspase-1 inflammasome复杂,需要成熟的促炎细胞因子,il - 1β和地震。
5.3。小牛
小牛是一种蛋白质,以前被称为病毒诱导信号适配器(签证),IPS-1, cardif。本地化在过氧化物酶体和线粒体中起着重要作用在丙型肝炎病毒(HCV)感染。丙肝病毒入侵是被视黄acid-inducible蛋白质基因1 (rig - i),模式识别受体(PRR)激活小牛通过NF -启动抗病毒反应κB和干扰素调节因子1 (IRF-1)信号通路(161年- - - - - -163年]。有趣的是,小牛被发现老妈的本地化人类肝癌细胞(HUH7细胞)161年,164年]。在丙肝病毒感染,胞质rig - i检测丙肝病毒的dsRNA,触发其搬迁老妈激活小牛。因此,激活小牛激活NF -中扮演着关键角色κB和干扰素-α生产。然而,在慢性丙肝病毒感染丙肝病毒产生的NS3/4A蛋白酶是转移到老妈特别粘住小牛在这个位置,从而抑制MAVS-mediated促炎反应(161年]。此外,通过其与小牛检测病毒RNA rig - i和黑色素瘤differentiation-associated蛋白5 (mda - 5),导致增加干扰素-的表达式β(165年]。最重要的是,小牛是inflammasome激活ASC一样重要,因为小牛NLRP3作为适配器,并要求其最佳线粒体功能和招聘,il - 1的地方β但不是干扰素-β生成(图3)。因此,小牛在inflammasome形成过程中,起着至关重要的作用,从而促进il - 1β生产组织损伤和坏死(166年]。
5.4。α-核蛋白
神经退行性过程,发生在帕金森病(PD)是由炎症引起的神经细胞(167年]。先前的报道已经确定了TNF水平上升α和il - 1β在纹状体和特发性PD患者外周血单核细胞(168年- - - - - -171年]。这些发现也证实了许多其他组织使用PD小鼠模型(172年- - - - - -174年]。α大脑-核蛋白是一个丰富的蛋白质,当突变,导致有毒获得路易小体的功能和异常聚集,导致帕金森病的发展(175年]。此外,这种异常聚集激活小胶质细胞和增加促炎细胞因子的生产(167年]。
-核蛋白在胞质(主要是局部的176年)和(在较小程度上的线粒体(177年,178年老妈),但它的存在表明其参与帕金森病的发展。有趣的是,病态的突变α-核蛋白导致中断ER-mitochondrial交互和伴随着老妈活动减少。令人惊讶的是,老妈的抑制细胞突变α-核蛋白导致增加线粒体分裂,这是独立于裂变诱导物Drp1。与此一致的是,reexpression野生型α-核蛋白在细胞携带突变版本获救线粒体碎片。综上所述,野生型α-核蛋白在维持线粒体中扮演着关键角色,但其突变,通常观察到在PD,导致线粒体分裂,这是符合受损的线粒体数量的增加,出现在PD (34]。然而,据报道,PD患者帕金RBR E3泛素蛋白连接酶(PARK2)突变形成显示增强的老妈,一个复制的观察使用PARK2 KO小鼠(33),并牵连到另一个PD的发展机制。
5.5。Presenilins
Presenilin蛋白质是很出名的,与广告(179年,180年]。它是一个组成部分γ分泌酶酶,负责裂开淀粉样前体蛋白(APP)β淀粉样蛋白(Aβ)。Presenilin突变导致聚合和积累的β,这是广告的主要致病因素(181年,182年]。两个同功酶存在,presenilin-1 (PS1)和presenilin-2 (PS2),和两个蛋白被发现是在老妈分数从神经元和nonneuronal细胞丰富。Presenilin发现老妈功能;因此应用卵裂成β可以发生在老妈183年]。有趣的是,老妈地层被发现调节在PS突变细胞和成纤维细胞来自家族和PD的散发病例10]。然而,PS2需要交互mitofusin 2积极调节钙交换之间的ER和线粒体。此外,AD-linked PS2突变体比野生型更有效的PS2在拘束ER和线粒体32]。
炎症的发病机制积极参与广告(184年]。广告与PS突变特点是MCP-1水平上升,il - 6,并引发释放,而小胶质细胞放大TNF - PS1基因突变α,il - 1α,il - 1β和il - 6基因表达185年]。所有这些发现强调的重要性MAM-localized蛋白质PS在广告的发展。
6。压力传感器在老妈的接口
6.1。活跃
在正常情况下,活跃绑定到GRP78 ER伴护蛋白质,但是,在ER应激,GRP78释放活跃并通过自身磷酸化激活。其激活抑制通过磷酸化的真核翻译起始因子2α(eIF2α51)丝氨酸和减少我κBα(转录κBα),导致hyperactivation NF -κB和增加炎症细胞因子的生产(186年,187年]。咖啡馆是一个ER膜蛋白检测线粒体ROS和激活UPR信号通路。活跃在老妈发现,它的作用不仅限于eIF2激活规范的途径α-ATF4-mediated感应砍proapoptotic因素也包括活性氧检测和ER和线粒体拘束(图2)[188年]。PERK-mediated砍感应增加伯灵顿的转录蛋白,抑制凋亡石蛋白b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)和注射参与mPTP药物毛孔打开。
6.2。PML
早幼粒细胞白血病蛋白(PML)是一种肿瘤抑制蛋白介导多种凋亡反应(189年]。PML本地化老妈促进calcium-dependent凋亡细胞死亡。在正常情况下,PML和IP3R3形成蛋白质复合体,一种蛋白激酶和蛋白磷酸酶2 (PP2a),调节细胞命运的线粒体钙和细胞凋亡增加,但是,在癌细胞,PML的表达通常是低,使它们抵抗细胞死亡(189年]。
6.3。p53
肿瘤蛋白质p53 (p53)活动在故障调节细胞周期阻滞和细胞凋亡细胞。它是一个转录因子,调节DNA修复蛋白的表达和启动凋亡信号的生产当它检测到损坏和不可挽回的DNA (190年,191年]。p53被发现在许多亚细胞车厢,包括细胞核、胞质,和线粒体,它proapoptotic当局部影响线粒体是transcription-independent [192年]。然而,p53积累的ER和老妈最近被报道在癌症细胞治疗一种抗癌药物,促进线粒体钙积累,其次是线粒体分裂和细胞凋亡26]。
6.4。p66Shc
MAM-resident蛋白66 kDa同种型人体自燃现象的生长因子适配器(p66Shc)调节哺乳动物细胞寿命通过增加活性氧生成(图2)。以前,人们发现它驻留在线粒体,由于线粒体靶向序列(193年线粒体内),但其确切位置仍有争议(194年,195年]。其活动是高度增加老年小鼠由于磷酸化增加β蛋白激酶C (PKCβ老妈分数),结果在增加活性氧的生成和细胞衰老27]。
7所示。老妈在线粒体潮湿的一代
线粒体的进化起源从细菌内共生体表明组件从受损的线粒体释放可能作为触发机制用于检测受损细胞,开免疫反应(196年]。
两个常见的启动炎症因素是其分子模式(pamp)和抑制(196年]。组件等微生物的有限合伙人,木糖醇,鞭毛蛋白,发现细菌细胞膜,被认为是pamp的典型的类。通常认可pamp的toll样受体)和PRRs出现在宿主细胞膜(197年]。相比之下,抑制宿主细胞内反应生成细胞损伤引起的广泛的细胞压力,在没有或病原感染的存在(198年]。DAMP-triggered炎症没有任何外国的病原体被定义为无菌炎症,它已被广泛研究由于其关键作用在炎性疾病的发展199年,200年]。mtDNA Mitochondria-derived等抑制ATP, ROS,细胞色素C,心磷脂,琥珀酸,N-formyl肽发挥关键作用的激活NLRP3-mediated炎症反应(201年]。
另一个最近的研究显示流产布鲁氏菌应变RB51感染小鼠骨骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)导致诱导线粒体抑制。RB51感染诱导IRE-1 ER应激标志,但不是ATF6或活跃。IRE-1激活促进thioredoxin-interacting蛋白(TXNIP)易位线粒体(202年]。TXNIP以前有不同的亚细胞定位,但其易位线粒体使其失去活性硫氧还蛋白/硫氧还蛋白的蛋白质,充当抗氧化剂通过促进减少其他蛋白质的半胱氨酸thiol-disulfide交换,并增加活性氧的生产(203年,204年]。形成线粒体ROS增加诱发NLRP3易位石,大概是为了老妈caspase-2易位石提升的地方。这里,caspase-2劈开,从而激活BH3 interacting-domain死亡受体激动剂(投标),促进了伯灵顿/潮湿BAK-mediated线粒体释放(图2)[202年]。然而,目前尚不清楚,激活IRE-1 RB51引发的感染或治疗有限合伙人要求老妈的形成。IRE-1蛋白质中曾发现了老妈,发现作为ROS传感器。暴露于高浓度的活性氧激活和稳定IRE-1与伴护蛋白质交互sigma 1受体(Sig-1R)老妈。激活IRE-1促进XBP-1激活的保护性反应对ER应激(205年]。然而,老妈的重要性IRE-1-mediated inflammasome激活需要进一步评估。
还有线粒体基质蛋白D (CypD),调节注射的mPTP药物,被发现存在于老妈与VDAC1交互,GRP75, IP3R1复杂钙质从ER转移到线粒体(13,206年]。在心脏IR, CypD扮演双重角色,诱导线粒体钙积累和注射也促进mPTP药物毛孔开放诱导细胞凋亡(13]。mPTP开放是一个主要的机制负责线粒体抑制释放到胞质,因此inflammasome激活(207年]。与LPS刺激小鼠巨噬细胞线粒体损伤和诱导炎症反应增强,而在巨噬细胞缺乏CypD LPS-stimulated炎症反应是抑制208年]。这些发现表明直接参与的老妈一代的抑制和inflammasome激活代谢疾病。基于当前的理解,一个假设的模型的影响线粒体抑制通过老妈呈现在图3。
8。老妈协会与代谢和炎症性疾病
Metainflammation是一种低度炎症引发的代谢功能障碍(209年]。因为众多的环境、遗传和社会心理因素,促进它,metainflammation越来越威胁到人类的健康。很多报告显示炎症之间的联系和代谢疾病,如动脉粥样硬化、糖尿病、癌症和广告(1,210年,211年]。许多缺陷细胞通路和细胞细胞器与这些疾病的发病机理。一个共同的关键机制是ER和线粒体功能障碍,这是许多信号通路中心。这两种细胞器之间的交流通过形成的老妈也一直特别涉及许多疾病(212年]。下表(表1)列出了一些相关的疾病和老妈MAM-resident蛋白质。
9。结论
老妈是富含蛋白质主监管机构影响多个信号通路决定细胞命运。大量研究显示其与许多病理条件致病性感染到糖尿病和癌症。这些代谢疾病是通过介导的慢性炎症由于有害环境因素,特别是过度消费的一种不健康的饮食。ER应激和线粒体的压力是第一个细胞压力的迹象,这些细胞器和长期的压力会导致恶化他们的正常功能,从而导致复杂的代谢疾病的发展。老妈为相声ER与线粒体之间提供了一个平台,使生物分子的快速交换维持细胞的健康。然而,异常交换这些细胞代谢物,如脂质和钙,由于营养摄入过剩,妨碍了线粒体ROS的健康和促进增加产量和释放的线粒体抑制胞质。这些分子是被inflammasome组件,导致促炎细胞因子分泌增加,其次是免疫细胞的激活和敏化启动炎症反应。
在本文中,我们论述了关键作用的老妈鼓动metainflammation和复杂的代谢疾病的发展。频繁的重新评估和审查独立发现需要协助未来疗法针对这些机制的发展。总的来说,老妈有很大潜力提供未来治疗目标广泛的代谢和炎症性疾病。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
所有作者同样导致了这项工作。
确认
这项研究受到了NRF的生物与医学技术发展项目由韩国政府资助,MSIP (2016 m3a9b6902872),和韩国卫生技术研发项目的资助通过韩国健康产业发展研究所(KHIDI),由卫生部&福利,大韩民国(批准号HI16C1501)。