文摘
1型糖尿病(近年来)是一种自身免疫性疾病,特点是渐进破坏的胰岛素产生胰岛β细胞。近年来发展的风险是由遗传和环境两方面的因素。越来越多的证据支持一个重要的角色的T辅助类型17 (Th17)细胞与T监管(Treg)细胞受损的发展近年来在动物模型和人类。改变肠道微生物群与负责Th17和Treg细胞之间的不平衡。然而,有争议关于致病与Th17细胞的保护作用在糖尿病小鼠模型的上下文中肠道微生物群的影响。在本文我们将总结当前知识Th17细胞和肠道微生物群参与近年来并提出Th17靶向治疗在儿童与胰岛自身免疫防止发展为明显的糖尿病。
1。介绍
2005年,辅助T类型17 (Th17)细胞被首次发现作为一种独特的T辅助细胞谱系(1,2]。Th17子集的发现不仅改变了古典Th1 / Th2范式在T细胞的免疫反应,但也为我们提供了新的见解的病理生理过程在一些自身免疫性疾病(3]。1型糖尿病(近年来),最常见的自身免疫性疾病之一,以前认为是由Th1细胞,现在是建立连接与Th17细胞(4]。探索Th17细胞内转至发病机理现在吸引了越来越多的关注。这里,我们简要回顾发现导致Th17细胞的识别、分化和功能,Th17和监管(Treg) T细胞之间的交互和集成现有知识的影响微生物群对Th17细胞内转Treg细胞。最后,几种方法正在探索干预阻断白介素- 17 (IL)活动或抑制Th17 Treg和Th17细胞分化或恢复平衡。操纵的肠道微生物群是一个有吸引力的方法,研究了在动物模型和人类。小分子已确定阻止Th17细胞的分化也在近年来的潜在疗法。基于单克隆抗体的治疗目标IL-17已经在其他自身免疫性疾病在人类学习。两个单克隆抗体针对IL-17或Th17批准治疗牛皮癣可能有效防止前驱糖尿病的个体发展成糖尿病。
2。Th17细胞和Th17细胞因子
2003年,Cua和他的同事们5,6]表明IL-23至关重要的实验性自身免疫性脑脊髓炎的感应(运算单元)和胶原诱导的关节炎(CIA)。在一个IL-23 IL-17-producing刺激T细胞可以诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎过继转移模型。此外,老鼠的p19单元删除IL-23显示显著降低IL-17-producing T细胞数量和保护从运算单元。相比之下,il - 12 p35区域的子单元缺陷小鼠产生IL-17-producing T细胞数量的增加和发展严重的运算单元和中央情报局。这些发现表明,IL-17-producing T细胞由IL-23而非干扰素-γ第Th1细胞的il - 12调解这些模型的T细胞介导的自身免疫性疾病。2005年,两个独立的团体(1,2)正式提出Th17作为一种独特的辅助T子集,进一步证明了Th17细胞自身免疫疾病的重要作用。Th17细胞分化所需的细胞因子和转录因子调节Th17细胞发展是独一无二的,不同于Th1、Th2细胞(7]。中央调制器Th17血统视黄酸相关孤儿核受体(ROR)γt (8)与其他转录因子网络监管Th17细胞(9,10]。Th17细胞细胞因子主要生产签名IL-17A(通常称为IL-17),因此它的名字。IL-21,然而,他们也生产IL-17F il - 22生成,粒细胞monocyte-colony刺激因子(gm - csf)和可能产生肿瘤坏死因子(TNF)和il - 6 (11]。从动物各种疾病模型的研究,IL-17A和IL-17F重叠但微分函数(12]。Th17细胞产生的细胞因子对许多细胞类型和引起广泛影响的生产促炎细胞因子和趋化因子,而病原体清除过程中,有时IL-17-driven炎症不再保护而带来的风险,严重的免疫病理反应和自身免疫。
IL-17家族细胞因子调节生物功能通过记者靶细胞表面的受体。IL-17受体(IL-17R)构成不同的细胞因子受体家族13,其中包括IL-17RA IL-17RB IL-17RC, IL-17RD, IL-17RE。功能与IL-17RA IL-17家族细胞因子受体作为常见的亚基通常存在于形式的形成。IL-17下游通路的信号包括NFκMAPKs B, C / ebp, Act1是常见的膜近端适配器(13]。
3所示。Th17细胞内转
几行糖尿病动物模型的研究的证据表明Th17通路参与近年来的发病机理。自发的自身免疫性糖尿病模型nonobese糖尿病(NOD)小鼠,IL-17A和IL-17F表达胰岛与胰岛炎有关。因此,年轻的老鼠在前驱糖尿病的年龄不但是老年糖尿病小鼠有增加表达IL-17A或IL-7F胰岛与胰岛炎的发展(14]。抑制Th17细胞显著抑制糖尿病的发展(15,16]。IL-17不足点头有延迟性糖尿病小鼠胰岛炎减少(17]。在体外实验糖尿病,IL-23促进subdiabetogenic剂量链脲霉素治疗糖尿病的发展扩张的Th17细胞(18]。此外,IL-17A缺乏改善体外糖尿病(19]。纯化胰岛抗原特异性Th17细胞可以转移在免疫缺陷小鼠糖尿病14,20.]。所有这些调查结果清楚表明Th17细胞的关键作用在糖尿病的发展。然而,正如在其他自身免疫性疾病的模型,Th17细胞在发病机制中的作用及其与Th1细胞介导疾病在这些糖尿病模型不是一个清晰的画面。Th1细胞或干扰素-γ常与Th17细胞的表达增加有关。此外,胰岛抗原特异性Th17细胞需要转换成Th1-like细胞能诱导糖尿病过继转移模型(14,20.]。IL-17和干扰素(IFN)γ受体双基因敲除小鼠表现出明显的延迟性糖尿病相比IL-17单基因敲除小鼠(17]。这些数据表明,Th17细胞可能配合Th1或干扰素-γ在介导炎症在糖尿病。然而,干扰素,γ由无害的胰岛抗原显示了糖尿病NOD小鼠的治疗效果通过抑制IL-17生产(15]。最近的一项研究提供了一个新颖的机制Th17-mediated糖尿病是独立于干扰素-γ但依赖于肿瘤坏死因子(21]。尽管如此,大多数研究的数据都赞同IL-17不可或缺的角色/ Th17细胞内转的发展支持的疗效anti-IL-17 IL-17封锁的抗体或IL-25 [16]。
人类研究也生成的证据支持这一概念,Th17细胞内转的发病机制的关键。外周血CD4+T细胞来自新发病近年来儿童产生更高水平的IL-17, il - 22生成和增加Rorc2和Foxp3基因表达与健康人相比多克隆激活后,虽然没有增加干扰素-γ水平或T-bet表达式中检测出近年来患者。这显然观察表明Th17偏见内转至患者的反应。有趣的是,CD4记忆+T细胞内转至一半的患者显示IL-17和il - 22生成分泌增加Rorc2表达式体外表明Th17响应在活的有机体内(22]。同样的,在另一项研究中,增加IL-17-producing CD4的数量+T细胞也容易发现新发病近年来儿童(23]。更重要的是,这些CD4传播+近年来患者的T细胞产生IL-17时被激活β细胞自身抗原包括胰岛素原、insulinoma-associated蛋白质和GAD65肽(24]。内转IL-17水平的增加可能归因于促炎细胞因子的存在环境,推动对Th17分化。事实上,近年来患者单核细胞自发分泌il - 6和il - 1的更高水平β促进IL-17 CD4生产内存+T细胞(25]。更令人信服的证据,Th17偏见反应人类内转费拉罗和他的同事所提供的(26]。针对多克隆激活,CD4细胞+与记忆T细胞表型从pancreatic-draining内转至患者的淋巴结(PLN)产生更高水平的IL-17但不是干扰素-γ或il - 4。此外,这些PLN CD4记忆+T细胞释放水平的提高IL-17糖尿病相关抗原,胰岛素原,GAD65 [26]。看到在动物模型和风湿性关节炎,IL-17和干扰素-γ双生产细胞也被观察到,新兴前临床糖尿病暗示他们参与发展全面的糖尿病(27]。在单个案例近年来诊断病人死于5天后,IL-17A mRNA表达的增加、RORC,随着干扰素- il - 22生成γ检测(24]建议的直接IL-17参与破坏β细胞和支持这一概念在体外数据,IL-17有直接毒性β细胞。人类胰岛细胞表达高水平的IL-17RA和IL-17RC。IL-17孤独和与干扰素-协同起来γ和il - 1βSOD2的表达增加,NOS2A, COX2在胰岛细胞参与炎症反应。此外,IL-17抑制bcl - 2基因表达增强的proapoptotic il - 1的影响β/干扰素-γ在初级人类胰岛细胞(22,24]。
4所示。Th17 Treg细胞内转
Th17 CD4和Treg细胞是两个密切相关的+辅助T细胞在个体发生子集。Th17和Treg从相同的天真的CD4细胞可以分化+T细胞根据不同数量的TGF -的存在β和缺乏或促炎细胞因子的存在。Th17之间的内稳态Treg在保持自身免疫检查是很重要的。很明显,在小鼠模型Treg细胞的功能障碍会导致自身免疫糖尿病增加Th17细胞。失衡Th17 Treg细胞已经指出在一些自身免疫性炎症条件包括近年来26,28,29日]。Th17细胞的不平衡是通过扩张是伴随Treg细胞数量减少或功能。例如,费拉罗等人发现扩张的Th17细胞亚群和功能缺陷是PLN内转至患者的关键特性(26]。早期的研究在人类在近年报道相互矛盾的结果与那些近年来患者减少(30.],增加[31日),或同等学历(32- - - - - -34]Treg细胞与健康个体的数量。这种冲突可能源于贫穷Foxp3 Treg细胞表达的复杂性的理解。它已经意识到一些IL-17分泌CD4细胞+T细胞也表达Foxp3但不产生抑制作用。例如,Marwaha等人证明新的发病近年来儿童的比例增加CD4+IL-17 T细胞分泌水平较高,应认定为效应Th17细胞(23]。
的潜在机制Treg细胞如何调节Th17细胞反应已经被一些研究探讨。乔杜里等人CD4的报告+Treg Th17细胞控制免疫反应通过Foxp3绑定STAT3在老鼠身上,Th17细胞分化的启动的关键因素35]。超表达Foxp3结果的强烈抑制ROR IL17A基因表达的减少γt-mediated IL-17A mRNA转录。这已被证明是通过用ROR Foxp3的直接交互γt (36]。这些观察支持,受损的表达Foxp3可能导致缺陷的控制Th17细胞。另一方面,Th17细胞抵消Treg细胞扩张和允许近年来的发展。Emamaullee等人发现点头老鼠anti-IL-17处理可以显著提高Foxp3的比例+Treg细胞(16]。IL-17A IL-21诱导Th17和抑制亚群免疫血小板减少症患者通过Th17-associated再分化的信号通路在体外(37]。
5。肠道微生物群之间的相互作用和Th17 / Treg细胞内转
遗传易感性和环境因素都是近年来发展的关键。肠道微生物群的一个重要环境因素在近年来的发展。微生物存在于人类与宿主共同进化以互惠的方式形成一个状态称为共生的健康状态。特别是居住在粘膜表面如肠道微生物在人体免疫力产生深远影响。人类的免疫系统进而对肠道微生物的组成有很大的影响(38,39]。人类的肠道是殖民多达100万亿个细菌(40)发展的至关重要的免疫系统,以及淋巴细胞发展及其功能。它已经表明,肠道细菌组成的变化带来了近年来发病和进展的变化在一些动物模型(41- - - - - -48]。据说研究无菌鼠将生成的数据的肠道微生物群作用近年来的发展。然而,相比之下在关节炎和多发性硬化动物模型,观察早期的研究报道,无菌环境加剧了自身免疫性糖尿病小鼠点头,但这不是复制在最近的研究(42,49]。因为Th17细胞的分化和代Treg细胞正在深刻地影响肠道微生物群,几项研究已经调查了影响Th17和Treg细胞在糖尿病模型当肠道微生物群的调制。伊万诺夫等人第一次证明了肠道共生菌群的重要作用Th17细胞分化在抗生素治疗小鼠50]。C57BL / 6小鼠,广谱抗生素或万古霉素治疗结果在减少差异化Th17细胞小肠固有层和无菌环境本质上缺乏Th17细胞数量增加Treg细胞(50]。这些数据表明,肠道共生的微生物群组成调节的平衡Th17 Treg细胞和可能会影响肠道免疫力。后来的研究发现分段丝状细菌(SFB)是最重要的细菌菌株诱导Th17细胞分化[37,51),而其他共生的细菌及其代谢产物如短链脂肪酸促进Treg细胞(52- - - - - -54]。令人惊讶的是,无菌小鼠显示出轻微的点头但Th17和Th1细胞数量明显增加结肠癌、肠系膜淋巴结和pancreatic-draining而Treg细胞数量减少(42]。因此,这些无菌小鼠点头发展加速胰岛炎虽然糖尿病的发病率没有改变与小鼠相比,在特定的无菌(SPF)环境(42]。而数据上面提到的致病作用IL-17 / Th17细胞内转,最近的研究在小鼠点头暗示Th17细胞的保护作用在近年来肠道微生物群是操纵55- - - - - -57]。育种学糖尿病倾向(BBDP)和育种学抗糖尿病(BBDR)大鼠的经典模型近年来小说可以提供证据的上下文中肠道微生物区系近年来(46,58]。结果表明:口服转移乳酸菌johnsonii应变N6.2 (LjN6.2) BBDR BBDP老鼠授予在BBDP老鼠近年来抵抗。的抗糖尿病LjN6.2-fed BBDP老鼠相关肠系膜淋巴结内Th17细胞的偏见,认为这个Th17细胞偏见是最有可能导致糖尿病的保护(56]。为了解决争议的致病性与保护作用的SFB Th17细胞内转,Kriegel et al。57)进行了详细的调查关于点头小鼠糖尿病的发生率和相关的发病率与水平SFB殖民和Th17细胞数量在点头老鼠住在不同的动物设施包括作者的不同设施机构和商业供应商,即杰克逊和泰康利农场。与SFB雌性老鼠殖民,糖尿病的发病率是20%,而80%的那些没有SFB殖民在30周的年龄患糖尿病。有趣的是,糖尿病的发病率在男性仍是不管他们的10 - 15% SFB殖民状态。Th17细胞的数量在SFB积极的老鼠粪便与SFB水平。这些研究清楚地演示了相关Th17细胞糖尿病发病率较低,但不证明Th17或IL-17实际上在近年来有保护作用。这些“Th17”不是调查的功能。这些“Th17细胞可能是不一样的效应Th17细胞。事实上,Foxp3+/ RORγt+IL-17-producing T调节细胞内转至在点头老鼠已报告。这些监管细胞迁移到炎症和防止点头小鼠糖尿病的网站(59]。此外,宿主细胞信号通路是如何由SFB还不清楚。SFB可能影响抗菌蛋白质和分子表达在上皮细胞中参与Th17细胞极化。和SFB也可能直接作用在细胞的免疫系统(综述38])。最近,据报道,在体外生成IL-17-producing细胞受体)BDC2.5转基因CD4 T调节细胞+T调节细胞(培养TGF -β和il - 6)能够抑制糖尿病的转移(60]。然而,目前尚不清楚这些IL-17-producing CD4细胞+T调节细胞由SFB诱导。显然需要更多的研究来验证Th17细胞的作用近年来和他们的关系在点头小鼠肠道微生物组。例如,详细分析Th17细胞因子的细胞需要在这些小鼠SFB点头;开拓殖民地的无菌小鼠SFB点头和中和IL-17活动或删除Th17细胞需要进一步澄清这个问题。
必须指出SFB人类不存在。许多近年来儿童的肠道微生物的研究揭示了各种结果与几个种类的细菌丰度,但这些没有相关Th17或Treg细胞数量和功能(了61年])。
6。治疗的影响
目前,治疗近年来主要取决于胰岛素补充。然而胰岛素治疗并不阻止疾病进展。所以发病机制的治疗策略指导需要专制地。证据表明,治疗药物针对IL-17或直接抑制Th17细胞调节自身免疫性糖尿病NOD小鼠。例如,阻塞IL-17活动anti-IL-17抗体减少peri-islet点头小鼠T细胞浸润和预防疾病。有趣的是,抑制Th17细胞分化使用重组IL-25 (IL-17E IL-17家族中的一员,与抗炎细胞因子属性和促进Th2细胞分化)有更深远的影响,阻断一个Th17细胞因子,IL-17使用anti-IL-17抗体预防糖尿病。Th17细胞的治疗优势封锁指出Th17细胞在糖尿病的发病机制的重要性和未来的治疗策略应该目标Th17细胞而不是针对个别Th17细胞因子。根据这种观点,这是极大的兴趣评估最近的治疗效果在ROR发现了小分子的行为γt。例如,你et al。62年选择性ROR] SR1001管理α/γ反兴奋剂NOD小鼠表现出显著降低糖尿病发病率和治疗小鼠胰岛炎。此外,SR1001减少促炎细胞因子表达,尤其是Th17-mediated细胞因子,减少自身抗体生产,Foxp3的频率增加+CD4+Treg细胞。这些数据表明,使用ROR-specific合成配体目标这个细胞类型可能工具作为一种治疗1型糖尿病(林et al .,这个问题)。
此外,据报道,T细胞疫苗(TCV)治疗抑制自身免疫性糖尿病由多个小剂量链脲霉素诱导的小鼠(MLD-STZ)通过抑制胰腺内Th17细胞抑制STAT3-mediated RORgt激活(63年]。管理B7-H4-immunoglobulin融合蛋白(B7-H4.Ig),新发现的T细胞coinhibitory信号分子,街区的发病糖尿病NOD小鼠(64年]。减少糖尿病是由于瞬态Foxp3的增加+CD4+Treg细胞在治疗后的一个星期。此外,糖尿病患者保护与抑制随后Th17细胞减少的一代IL-17生产和有效地抑制在近年的发展点头老鼠(64年]。此外,Bertin-Maghit等人报道,管理tolerizing RelB还是点头(lo)树突状细胞在小鼠显示显著地抑制糖尿病进展,这可能取决于加剧了IL-1-dependent Treg功能下降和提升Th17转换(65年]。此外,ONX 0914是一个选择性抑制剂immunoproteasome亚基的低分子量多肽(LMP) 7 (β5我)减弱疾病进展在糖尿病小鼠模型。Immunoproteasome亚基0914年ONX LMP7抑制抑制Th1和Th17但提高Treg分化(66年]。
据报道,注射佐剂包含如分枝杆菌卡介苗(BCG)或完全弗氏佐剂(CFA)是有效预防发作的自身免疫性糖尿病NOD小鼠(67年]。最近,Nikoopour等人在一个CD4收养模型+从CFA-immunized点头小鼠T细胞的刺激与anti-CD3 TGF -的存在β+ il - 6受体小鼠或IL-23可以推迟糖尿病发展,表明CFA引发监管Th17子集(68年]。这些监管Th17细胞产生IL-17、il - 10和干扰素-γ。是合理的推测,这些监管的糖尿病抑制效果Th17细胞所介导的il - 10和干扰素-γ。此外,上述辅助治疗可能部分由于抑制Th17承诺(69年]。
鉴于肠道微生物群的重要性在塑造Th17 Treg细胞平衡,操纵肠道微生物群组成的研究近年来的治疗。拟人化et al。47)报告说,成年男性人类肠道微生物群的转移不成熟女性点头小鼠显示了一个健壮的近年来保护。T细胞的糖尿病转移能力从女性接受者在NOD-SCID老鼠进行测试。近年来开始在NOD-SCID老鼠收到雌性小鼠T细胞明显延迟。这些结果表明,雌性小鼠的T细胞的能力被肠道微生物群的操作表达下调。研究旨在调查是否构成肠道微生物群的改变将影响Th17和Treg细胞之间的平衡是必需的。最近,史等。70年发现,口服的冬虫夏草,寄生真菌广泛应用于中药,导致整体的糖尿病发病率减少老鼠点头,这是由于增加的比率Treg Th17细胞在脾脏和PLN。它尚未确定是否这种效应是通过改变肠道微生物群。饮食可以改变肠道微生物群的构成和潜在影响Th17和Treg细胞。的确,年轻老鼠点头“抗糖尿病的饮食(ProSobee婴儿配方奶粉),废除炎症Th17细胞和IL-23在结肠癌和显著预防糖尿病70年]。这种效应可能是肠道微生物群的变化的结果,尽管他们没有评估。未来的研究应该评估策略来改变肠道微生物群能否停止或推迟发病糖尿病高危人群的健康个体。
针对IL-17和Th17通路已被FDA批准治疗牛皮癣和银屑病关节炎。例如,ustekinumab阻断il - 12的共同亚基p40和IL-23已被证明是非常有效的治疗牛皮癣。单克隆抗体的治疗效果主要被阻塞IL-23随后Th17细胞(71年,72年]。Secukinumab针对IL-17A也是最近批准治疗牛皮癣(73年,74年]。似乎这两个抗体安全和耐受性良好。这将是有价值的调查是否针对IL-17 Th17将胰岛保护那些孩子与胰岛自身免疫糖尿病通过使用这些单克隆抗体但不是现在。
7所示。结论
近年来是一个T细胞介导的自身免疫性疾病,目标和破坏产生胰岛素的胰腺β细胞。积累的证据得到了从动物模型和人类紧密连接的上下文中IL-17 / Th17细胞受损Treg细胞/函数在近年的病理。肠道微生物群的生态失调的一个重要环境因素在近年来考虑。几项研究已经强调的重要性在调节肠道菌群的粘膜和系统性免疫反应参与近年来,特别是在疾病发生和发展。肠道菌群调节的复合Th17: Treg平衡,从而可能影响肠道和系统性免疫参与近年来。操纵的肠道微生物群作用研究与饮食或药物需要评估影响Th17 Treg细胞和发展进程的糖尿病高危人群中。免疫疗法针对IL-17 / Th17取得高功效在其他Th17-mediated条件。与这些生物药物临床试验应考虑防止前驱糖尿病的人群的进展。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81170746,81570704)和吉林省自然科学基金(20140101183 jc)(刘Yu);NIH (AR55254),风湿病研究基金会和国家银屑病基础(Cong-Qiu Chu)。