文摘
内皮功能障碍在几个过程中发挥作用,导致癌症相关的死亡率。血管壁作为转移性肿瘤细胞的屏障,内皮的完整性和激活状态作为一个重要的防御机制对转移。此外,白细胞,如细胞毒性t细胞,必须穿越血管壁进入肿瘤组织,他们有助于杀死癌细胞。肿瘤细胞可以改变招聘的内皮细胞白细胞的特点,如中性粒细胞和巨噬细胞,进一步刺激炎症,促进肿瘤发生。最近的发现也表明,leukocyte-mediated对血管功能的影响并不局限于原发肿瘤或组织代表转移性网站。周边器官,如肾脏和心脏,也显示在肿瘤血管功能受损的个人,可能导致器官衰竭。在这里,我们将讨论如何在恶性组织中血管功能改变和遥远的器官在患有癌症和白细胞功能强大的介质这些肿瘤导致的影响。
1。介绍
在过去的几十年里,它已经变得越来越明显,癌症是一种复杂的疾病和系统性影响,造成显著的死亡率。实际上,癌症相关死亡的绝对多数是由于肿瘤导致系统性事件,如转移和血栓形成。血管是这些过程的中心,因为它是一个运输系统,跨越个人的所有器官。通过这条路线,tumor-derived因素,以及传播肿瘤细胞,可以扩散到遥远的器官,在那里他们导致的疾病状态直接或间接地通过促进转移的形成,例如,通过诱导的血栓形成。在本文中,我们讨论在癌症患者内皮功能的影响以及原发肿瘤如何规定这些改变激活和招募白细胞。此外,肿瘤恶化的后果以及遥远的器官功能和全身炎症困扰个人将得到解决。总结讨论的影响在文本可以在图中找到1。
肿瘤刺激和招募白细胞不仅当地肿瘤微环境,同时也在个体与癌症的其他网站。例如,肿瘤表达细胞因子和生长因子,如g - csf和VEGF,调节内皮细胞白细胞刺激和贩卖。这些tumor-produced因素的影响但不限于该网站的主要肿瘤。Tumor-derived细胞因子和生长因子可以通过自由扩散系统血液中运输或由运营商分布如血小板或微泡1,2]。其中的几个tumor-derived因素影响内皮的完整性和功能,直接或辅助endothelial-leukocyte变化交互。
2。当地在肿瘤微环境的影响
相比健康的血管在生理条件下,肿瘤脉管系统经常差功能渗透和漏水的船,和分层组织往往是失去了,取而代之的是一个混乱的血管系统,干扰血液流动(3]。这个肿瘤脉管系统的典型特征有广泛影响肿瘤恶化。血管功能不佳导致间歇性或慢性缺氧,影响肿瘤表型直接和有助于提高肿瘤的侵袭性和转移的感应Epithelial-Mesenchymal过渡(EMT) [4]。血管功能也会影响对治疗的反应,因为良好的血管灌注是治疗的关键交付肿瘤物质,和维护所需的氧张力和生理pH值有效杀死肿瘤细胞的放疗和化疗。重要的是,肿瘤血管调节招募白细胞,和招募白细胞反过来影响血管功能。
2.1。肿瘤血管内皮屏障
在炎症和伤口愈合,促炎细胞因子刺激内皮细胞上调粘附分子和趋化因子共同调节血液白细胞的捕获和外渗到组织。肿瘤内皮细胞无能,他们对促炎的刺激反应不佳。这至少部分是因为proangiogenic恒定刺激的因素,包括FGF和VEGF抑制TNF -全身upregulation ICAM, VCAM,趋化因子通过干扰NF-kappaB-signaling通路(5- - - - - -9]。因此,抗血管新生疗法可以恢复肿瘤内皮细胞的粘附分子的表达和诱导白细胞招聘8,9]。肿瘤血管也可能阻止t细胞的激活,被雇来的肿瘤组织表达抑制分子如PDL1 IDO1或直接诱导t细胞凋亡death-receptor家庭成员包括小道或FASL的表达(10,11]。因此,肿瘤内皮细胞基因表达可能显著影响的数量和激活白细胞招募组织。的确,内皮表达内皮素a受体可以抑制t细胞在卵巢癌招聘和减少癌症免疫疗法的功效12]。肿瘤促进巨噬细胞的位置和数量和tumor-inhibiting细胞毒性t细胞的生存预测在多种实体肿瘤(13严格,癌症免疫疗法的成功依赖于有效的招聘肿瘤免疫细胞(14]。因此,内皮屏障是治疗癌症的一个有吸引力的目标(15]。重要的是,招募免疫细胞也会影响肿瘤血管质量和基因表达,如下描述。
2.2。肿瘤促进作用
先天免疫系统的细胞,如巨噬细胞和中性粒细胞,监管机构是至关重要的血管生成和血管特性的肿瘤微环境。巨噬细胞通常被分为两个亚种群:促炎M1巨噬细胞与肿瘤抑制特性和免疫抑制M2巨噬细胞作为肿瘤促进剂。然而,现在新兴,分裂成两个不同的巨噬细胞亚种群过于简化和巨噬细胞可能显示一个光谱的表型变异16]。巨噬细胞缺氧刺激下,招聘并渗透到肿瘤缺氧地区遵循tumor-derived VEGF或CCL2等因素17- - - - - -19]。抵达后,肿瘤缺氧微环境刺激巨噬细胞产生VEGF和mmp,促进血管生成和肿瘤血管的渗透性。此外,巨噬细胞产生许多其他生长因子(PlGF, FGF, PDGF - csf, TGF -)和细胞因子(il - 1、引发和TNF -),刺激血管生成和激活内皮20.,21]。
类似于巨噬细胞,中性粒细胞是肿瘤血管生成的强有力的监管机构。招聘和transendothelial中性粒细胞迁移通过趋化因子介导的信号和tumor-derived CXCL8一直建议发挥重要作用在这些过程22,23]。肿瘤部位、肿瘤坏死因子-α可以直接释放VEGF诱导的中性粒细胞(24]。此外,中性粒细胞分泌MMP-9,这有助于增加VEGF绑定到细胞外基质的释放,进一步促进血管生成和血管渗透性25,26]。先天免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞因此大大加剧渗透和漏水的血管在肿瘤表型观察,主要是通过增加可利用微环境中VEGF的浓度。
另一个细胞类型,可以维持血小板内皮屏障,增加肿瘤的生长。血小板在肿瘤血管,起着重要的作用在保护肿瘤血管出血(27- - - - - -29日]。消耗从血小板结果建立小鼠肿瘤出血特别在肿瘤组织(27]。此外,它已经表明,炎症和相关的白细胞浸润导致肿瘤出血期间血小板减少症(27,30.]。如果减少中性粒细胞浸润到肿瘤组织基因删除beta2-integrin (CD18−−),肿瘤出血后抑制血小板减少(28,30.]。巨噬细胞在肿瘤导致出血的作用血小板减少症也描述(28]。最近,白细胞的重要性进一步支持的一项研究显示,血球渗出的中性粒细胞通过内皮出血期间血小板减少症的关键在几个炎性疾病的小鼠模型31日]。它进一步证明了vessel-protective血小板的影响是由分泌血小板颗粒,而不是血小板粘附在内皮(27]。血小板颗粒分泌建议提供抑制磁导率的因素,如5 -羟色胺和angiopoetin-1,因此平衡渗透促进VEGF的影响。它也表明,血小板促进肿瘤血管的完整性和功能影响周皮细胞覆盖率(32]。血小板减少转基因RIP1-Tag2小鼠胰岛瘤导致显著降低外膜细胞的报道肿瘤脉管系统和严重受损的灌注。血小板是如何支持周皮细胞覆盖肿瘤脉管系统的还有待探索。
2.3。抑制肿瘤的效果
先天免疫细胞的渗透可能不仅发挥肿瘤促进作用,而且也可以在一定条件下,某些类型的癌症中发挥抑制肿瘤的效果。而大量的肿瘤浸润中性粒细胞与穷人生存在各种不同的肿瘤类型(33- - - - - -37),相反已经证明,例如,在胃癌患者(38]。此外,肿瘤抑制的影响渗透中性粒细胞也被证明在乳腺癌的各种实验模型。使用一个在体外方法,结果表明:neutrophil-derived弹性蛋白酶(NE)被乳腺癌细胞,导致T lymphocyte-mediated肿瘤细胞溶菌作用[39]。在一个原位乳腺癌的老鼠模型中,中性粒细胞被阻止进一步发现抑制转移肺部转移性播种(40]。除了前面描述的更加突出proangiogenic中性粒细胞的作用,它们还含有抗血管新生等介质不能够抑制VEGF-mediated血管生成和泄漏,因此支持完整的肿瘤脉管系统(41- - - - - -43]。肿瘤浸润的大量巨噬细胞在大多数肿瘤类型与不良预后相关,反映的事实是,巨噬细胞主要是产生肿瘤促进作用。然而有报道显示相关性高的巨噬细胞浸润和积极的骨肉瘤和胃癌患者的预后44,45]。肿瘤抑制效应是由促炎性巨噬细胞,通常称为M1巨噬细胞。巨噬细胞炎性表型的诱导,例如,通过干扰素-,产生活性氧(ROS)和促炎细胞因子il - 1等和il - 6,有助于激活的内皮46]。这进一步促进招聘细胞毒性t淋巴球的肿瘤微环境,从而抑制肿瘤的生长。
自适应免疫系统主要是由于肿瘤抑制作用。然而,细胞可能支持炎症反应上皮致癌作用[47)和监管t淋巴球经常在肿瘤微环境诱导和抑制细胞毒性t淋巴球的抗癌活性48]。分类肿瘤根据“immunoscore”,考虑到不同的位置和患病率白细胞子集在肿瘤微环境中,可以用来预测病人生存几个固体肿瘤类型(49]。免疫疗法检查站,包括细胞毒性t细胞的活化与抗体针对CTLA4或PDL1 / PD1,最近获得了成功在癌症的临床治疗50]。
3所示。系统对外围血管和器官功能的影响在患有癌症
Leukocyte-mediated对血管功能的影响并不局限于当地的肿瘤微环境但似乎远远超出实际的肿瘤。改变内皮完整性和招募免疫细胞可以通过改变环境直接影响恶性进展在机关,代表网站metastasis-even在肿瘤细胞到达之前。此外,最近的数据表明,血管功能受损的器官没有直接影响原发肿瘤或转移与癌症的老鼠。
3.1。肿瘤导致影响器官代表转移性网站
转移,负责癌症相关死亡的绝对多数,是一个复杂的肿瘤细胞和具有挑战性的过程。事实上,只有一小部分传播肿瘤细胞最终将成功地建立一个二次肿瘤在远处器官。
不过是证明了原发肿瘤可以方便转移殖民通过编排系统流程准备远处器官转移性肿瘤细胞到达之前,创建一个premetastatic利基。这是最早提出十多年前,当一些研究表明tumor-derived VEGF-A, PlGF TGF -和肿瘤坏死因子-导致招聘CD11b +髓细胞在肿瘤小鼠肺肿瘤传播,这导致增强招聘肺转移性细胞的(51- - - - - -53]。从那时起,额外tumor-derived因素(LOX CCL2,和VCAN)已被证明刺激招聘从骨髓细胞(BMDCs),因此有助于形成premetastatic利基在类似的方式54- - - - - -56]。除了少数例外(56- - - - - -58),这些研究集中在肺组织,是否描述效果也发生在其他器官转移性增长,甚至整个身体,尚未牢固确立。一些证据支持,这是一个普遍现象。几年前,一项研究显示,系统性炎症,引起关节炎,增强乳房癌的转移在转基因小鼠模型(59]。观察这种效应不仅在肺还在骨髓,表明系统性炎症可能是一个促进转移。从Coffelt最近证实了这个假设数据和他的同事们证明系统性中性粒细胞扩张和积累在多个器官出现在小鼠乳腺肿瘤与自发性肺转移模型(60]。这些肿瘤导致中性粒细胞镇压的能力CD8 +细胞毒性t细胞杀死肿瘤细胞,从而导致增加转移负担。另一个最近的一篇论文也报告系统性积累的中性粒细胞在周边器官在小鼠不同的肿瘤类型,如乳房癌和胰岛瘤(61年]。此外,upregulation白细胞粘附标记等促炎细胞因子il - 1发现,il - 6,处于肾脏组织,实际上支持进行系统性炎症在癌症患者61年]。
而形成的因素premetastatic利基分布可能是自由的流通,他们最近也报道传播tumor-derived液囊的货物。这种机制首先是黑色素瘤的小鼠模型中描述62年,63年),但最近被证实在小鼠胰腺导管腺癌(PDAC) [64年]。Costa-Silva和他的同事们研究发现,主要tumor-derived液促进肝脏增强转移负担。这种效果是由巨噬细胞从骨髓招聘,增加巨噬细胞移动抑制因子(MIF)引起的液中表达(64年]。
与上述情况相反,一些报告表明tumor-derived因素可以刺激白细胞功能转移性抑制,这样有助于antimetastatic利基市场的形成。例如,几年前证明tumor-entrained中性粒细胞(十),根据tumor-derived刺激g - csf和CCL2,防止肺转移(40]。
3.2。肿瘤导致对器官的影响,并不代表网站的转移
尽管大量的研究都集中在机关,代表网站的转移,在遥远的器官癌症的影响所知甚少,不受主要或次要的影响肿瘤的生长。然而,最近发表的论文表明,小鼠癌症显示明显受损的心脏和肾脏的血管功能,不转移目标器官肿瘤模型(61年]。此外,它表明,降低外周血管功能是由中性粒细胞胞外陷阱的形成(网),这挡住外围血管在肿瘤小鼠61年]。净形成(NETosis)在2004年首次描述作为一个新颖的机制被中性粒细胞用来对抗细菌感染(65年]。一起在NETosis,中性粒细胞分泌染色质蛋白酶如髓过氧化酶(MPO)和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)。然而,网也高凝血,主要是由于带负电荷的染色质和组蛋白有关。这样,中性粒细胞发生NETosis也可能促进血栓形成,进一步导致血管遮挡(66年,67年]。清除血管内的网DNase治疗恢复功能的外围血管在肿瘤的老鼠61年]。除了阻塞血管,网在其他方面可能损坏血管。之前显示网对内皮细胞毒性影响,他们直接诱导内皮损伤在其他病理条件68年- - - - - -70年]。
总体上器官衰竭,急性肾功能衰竭(ARF)特别是大幅发病率的一个原因是癌症患者的特点是低灌注肾脏血管(71年]。然而背后的机制肿瘤导致器官衰竭是缺乏研究。系统性血管内净形成提供了一种可能的解释这些致命的影响。
癌症和NETosis之间的联系是在2012年第一次证明了,当Demers和他的同事们研究发现,癌症是一种诱发因素NETosis随后在老鼠身上,这导致血栓形成(72年]。形成的网还可以直接导致恶性发展。与肝肿瘤暴露在脓毒症小鼠,蚊帐,据报道由于感染隔离形成循环肿瘤细胞和促进转移(73年]。这些数据暗示感染是一个潜在的转移的危险因素。也有可能诱导炎症和upregulation网促进转移的粘附分子在外围血管61年),从而提供一个溢出的附属机构。例如,被肿瘤细胞显示可以使用VCAM-1坚持内皮细胞,从而促进transendothelial迁移(74年]。此外,肿瘤细胞表达E-selectin结合配体如Sialyl刘易斯(a)与恶性肿瘤,预后在诊所(75年,76年]。网是否真正促进溢出还有待探索。
4所示。结论和观点
内皮细胞激活和血管性肿瘤恶化的完整性是至关重要的监管机构和相关的系统性影响(见概要图1)。作为一个障碍对于浸润白细胞和转移的肿瘤细胞,内皮中扮演一个重要角色在保护我们免受致命的流程负责癌症相关的死亡。在设计新的癌症治疗,因此至关重要的需要考虑的潜在影响的脉管系统在当地肿瘤微环境,以及周边器官。免疫治疗方法将有利于增强内皮细胞毒性t淋巴球的轮回肿瘤,提高肿瘤细胞的死亡。在系统层面上,炎症和内皮激活应该保持尽可能低,以避免肿瘤外渗到二级组织。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。