文摘
大多数慢性肝脏疾病(cld)的特点是炎症过程的异常表达各种支持和抗炎介质在肝脏。这些介质的驱动力是许多炎症性肝脏疾病,这常常导致纤维化,肝硬化,肝肿瘤发生。原癌基因参与许多细胞活动如细胞生长、增殖和分化。原癌基因移植引发,il - 10, TNF -α,TGF -β,而il - 1、il - 4, TNF - - 2α,TGF -β促进原癌基因的表达。他们的相互作用在纤维化中发挥核心作用,肝硬化和肝癌。分子干扰的交互提供了cld的可能的治疗潜力。综述,目前的知识分子原癌基因和各种众所周知的炎症介质之间的相互作用进行了探讨。
1。介绍
慢性肝脏疾病(cld)是全球发病率和死亡率的一个重要原因。此外,cld预计将增加的负担。炎性细胞因子是一组重要的监管介质参与cld的发展。的开发和进展cld与乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、药物引起的肝脏疾病,自身免疫性肝病、肝细胞癌(HCC),胆管癌(CCA)。
原癌基因可以二聚化通过绑定与马克斯transactivate其靶基因启动子区域内的共识序列E箱(1- - - - - -3]。原癌基因调节都会涉及到各种各样的生物过程,包括分裂,细胞凋亡,细胞生长和血管生成4,5]。我们将总结炎症介质的交互cld的原癌基因。尽管NF -κB和AP-1不是炎症介质,他们扮演关键角色在原癌基因之间的相互作用和炎症介质。我们还将讨论他们与炎症介质和原癌基因。此外,我们将讨论炎症介质和原癌基因的相关性肝病和anti-CLD发展的策略。
2。炎症介质
2.1。il - 1
上游促炎细胞因子il - 1是一个重要的影响免疫和造血诱导细胞因子级联。il - 1介导炎症反应主要是通过诱导局部细胞因子网络,增强炎性细胞浸润,增加对内皮细胞粘附分子的表达(ECs)和白细胞(6]。
il - 1β,其中一个主要的il - 1受体激动剂,只是活跃在其加工,分泌形式和介导炎症,促进侵袭性、免疫抑制,肿瘤发生[7]。il - 1β是一个强有力的炎性细胞因子主要由巨噬细胞。toll样受体通常在先天免疫反应中扮演重要角色。il - 1β生产需要刺激TLR配体以及一第二信号如胞壁二肽(MDP)介导的刺激nod样受体(NLR)或P2X7受体(8]。il - 1β参与非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝(9- - - - - -12]。
肝星状细胞(hsc)是关键球员在纤维发生慢性肝脏疾病。在肝星状细胞,il - 1β介导的纤维发生的组织抑制剂upregulation metalloproteinase-1的差别(TIMP-1)和对这些骨形态形成蛋白、苯丙酸诺龙膜结合抑制剂(小鹿斑比)1]。此外,il - 1β促进活化肝星状细胞在小鼠的生存13]。超表达的il - 1β触发自发的肝损伤和纤维化14]。
几个致癌基因,包括Myc和Ras调解肿瘤转换和激活炎性细胞因子,建立proinvasive肿瘤微环境(15]。Myc激活胰腺β细胞快速诱导促炎细胞因子il - 1的表达和释放β。il - 1β抑制显著抑制和延迟Myc激活胰岛血管生成,证实il - 1的关键作用β。il - 1β校长Myc效应负责触发快速出现胰岛血管生成(16]。il - 1β直接影响内皮细胞的生存和增殖和促进其他proangiogenic的诱导因素,如基质金属蛋白酶(MMPs), TGF -β肿瘤坏死因子-α,而il - 6和血管内皮生长因子(VEGF)17,18]。Myc在PI3K-mediated VEGF监管中扮演一个重要的角色在神经母细胞瘤(NB)细胞(19]。原癌基因在开发过程中是至关重要的血管生成和血管生成和肿瘤进展。这种效应部分与VEGF表达的要求原癌基因相关。然而,原癌基因还需要其他血管生成因素的正确表达,包括他们的(20.]。在转基因模型的Myc-dependent胰腺等致癌作用β细胞il - 1β既充分必要调解myc诱发释放VEGF和胰岛neoangiogenesis发作。
il - 1表达增加酒精性肝炎和肝硬化。IL-1a表达式是增加在慢性乙型肝炎和丙型肝炎,而il - 1β表达增加酒精肝损伤(表1和2)。il - 1β而il - 1增加il - 1和il - 1增加原癌基因表达式β信使rna表达(图1(A))。
2.2。- 2
2是由淋巴细胞分泌的多效细胞因子刺激黏膜淋巴细胞的增殖,自然杀伤细胞和巨噬细胞21]。它还可以促进B细胞产生抗体和扩散22)和activation-induced细胞死亡是必要的,重要的体内平衡和消除有害autoreactive细胞(23]。
许多研究证实- 2受体在许多肿瘤细胞表面的表达,一个特性,当结合- 2可能抑制肿瘤细胞生长24,25]。脾酪氨酸激酶和蛋白质酪氨酸激酶(SykPTK)是身体与IL-2R在外周血淋巴细胞(26]。因此,SykPTK可能是一个由IL-2R积分信号分子参与。已经确定SykPTK在调解过程中发挥作用IL-2-induced原癌基因的表达和随后的细胞增殖。有两个receptor-dependent - 2信号通路;一个是c-Fos / c-Jun感应途径由src家族蛋白酪氨酸激酶,另一是原癌基因诱导途径(27]。染料木黄酮降低鼠原癌基因mRNA的表达,增加了[- 228]。- 2 / IL-2R交互导致原癌基因超表达的差别和细胞色素P450 (CYP)对这些培养大鼠肝细胞(29日,30.]。
增加人类肝纤维化相关[- 231日]。- 2直接在鼠肝细胞原癌基因mRNA表达增加,间接提升通过激活原癌基因表达c-Jun T细胞在慢性感染HIV阳性患者。c-Jun表达增加时绑定到AP-1响应鼠标原癌基因启动子元素。即使- 2表达减少患者的慢性乙肝病毒和丙肝病毒感染,它的表达增加肝硬化(表1和2)。2促进原癌基因表达和IL-2RA和(图- 2之间的良性互动1(B))。
2.3。il - 4
il - 4是一个多功能主要由产生的多效细胞因子激活T细胞和嗜碱性粒细胞,肥大细胞和嗜酸性粒细胞,响应受体介导的激活事件。il - 4中扮演着一个关键的角色在定义的Th2表型淋巴细胞在调节细胞增殖,凋亡,和众多基因的表达在不同的细胞类型,包括巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞(32,33]。
保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP) 14是一个ADP ribosyltransferase在B淋巴细胞中表达34]。PARP14与信号传感器和催化剂的转录(STAT) 6。PARP14在B细胞的il - 4增强糖酵解,需要一个过程的核心在IL-4-induced PARP14生存的作用。PARP14有助于myc诱发淋巴瘤病理学(34]。il - 4和IGF-I都可以引起早期原癌基因反应基因的表达。il - 4和IGF-I加强造血细胞增殖,可能通过相声自燃/ Grb2 / MAPK和STAT6通路之间通过癌基因upregulation [35]。il - 4可以促进人类胚胎干细胞分化成纤维母细胞“纤维发生的”(36]。il - 4可以增加原癌基因mRNA的表达在肿瘤相关巨噬细胞,促进其易位细胞核(37]。
管制il - 4的表达导致直接或间接激活原癌基因(图1(C))。异常的il - 4的表达与乙肝病毒和丙肝病毒感染有关,酒精性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC),和人类的慢性肝炎38,39)(表1和2)。有趣的是描述如何IL-4-mediated原癌基因表达参与分子IL-4-c-Myc模式,IL-4-NF -κB-c-Myc或IL-4-p53-c-Myc cld。
2.4。il - 6
il - 6,免疫调节因子和炎症介质,可以刺激细胞生长和细胞外基质增生(40]。il - 6已被确认为肝脏炎症的一个重要因素,导致肝上皮细胞的变化。肝上皮细胞中il - 6显著增加回应刺激和炎症介质,如内毒素和肿瘤坏死因子-α(41]。
il - 6可以提高多发性骨髓瘤细胞原癌基因的翻译42]。此外,il - 6可促进原癌基因表达和培养的血管平滑肌细胞增殖43]。急性期反应是一个炎症过程主要由细胞因子il - 6。STAT3激活能传感il - 6信号,导致急性期蛋白的生产,如纤维蛋白原和触珠蛋白。多发性骨髓瘤细胞il - 6可以提高原癌基因蛋白表达Myc基因转录(独立于任何影响42]。此外,il - 6可以反向CD33表达上调Myc和随后下调CCAAT /增强子结合蛋白(CEBPA)骨髓瘤细胞中表达43]。
Upregulation人类il - 6蛋白与婴儿肝炎综合征有关,胆汁淤积型、酒精性肝炎、慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染(29日,44,45CCA),肝硬化,肝癌,实验性肝损伤(表1和2)。原癌基因表达激活IL-6-c-Myc和IL-6-AP-1-c-Myc通路IL-6-NF——虽然压制κB-c-Myc通路(图1(D))。
2.5。引发
引发是一个容易激活小分子多肽等多种免疫细胞分泌monocytes-macrophages, T淋巴细胞,中性粒细胞,HBV-infected肝细胞。Cholangiocytes可以产生il - 6、引发TGF -β肿瘤坏死因子-α和血小板源生长因子(PDGF) B链(46,47]。这些细胞因子可以通过刺激免疫反应导致细胞损伤和促进组织纤维化。Cholangiocytes积极响应toll样受体(TLR)受体激动剂(48]。交互cholangiocytes与淋巴细胞、HSC和门户成纤维细胞会导致慢性炎症和纤维化在淤胆型肝病49]。原癌基因的表达增加cholestasis-associated CCA和淤胆型肝损伤1,2]。引发cld患者被激活(50- - - - - -52]。
Opisthorchis viverrini(OV)据报道,肝细胞癌的一个重要风险因素和CCA (53]。人们已经发现,分泌/排出机汇产品可以诱导引发表达和分泌,这是一个主要事件opisthorchiasis和CCA发病机理54]。乙型肝炎病毒感染可以激活免疫系统诱导肝细胞合成大量TNF -α(55),这也导致肝细胞il - 6和引发的生产,导致肝脏炎症和肝细胞损伤(56]。
缺氧已经涉及到广泛的肝脏疾病的发病机制,特别是在肝癌和CCA (1,53]。基因表达受缺氧诱导因子(HIF)α子单元目前由于HIF-1之间的相互作用非常有趣α/ HIF-2α和原癌基因/ Max蛋白质。HIF-2α增加原癌基因活动稳定原癌基因:马克斯复杂,促进细胞周期进程。然而,HIF-1α抑制原癌基因功能和细胞增殖57]。自从HIF-1α结合马克斯蛋白,它与原癌基因,抑制竞争原癌基因蛋白稳定性(58]。HIF-1α会使引发表达式通过衰减Nrf2转录因子的表达和活动在人类内皮细胞(59]。此外,失活Mxi1 (Max关联1)诱发引发分泌激活在多囊肾60]。Nrf2和原癌基因衰减会使引发表达缺氧(61年]。
引发增加与慢性乙型肝炎和丙型肝炎,酒精性肝炎,CCA,肝癌和实验性肝损伤(表1和2)。Upregulation人类引发的血清中蛋白质也涉及人类肝硬化移植转基因原癌基因蛋白在小鼠肝脏增加发展为肝癌小鼠(62年,63年]。Upregulation引发与Myc-IL-8和NF -κB-Myc-IL-8电路(图1(E))。
2.6。il - 10
il - 10是一个负监管机构主要由Th2细胞分泌,激活B细胞、单核细胞和巨噬细胞。它有助于调节免疫和炎症反应和肿瘤发生。il - 10是一个重要的抗炎介质衰减炎症反应的必要条件。例如,缺乏小鼠il - 10更有可能死于过度炎症反应暴露在细菌病原体。JAK2抑制诱导细胞凋亡所需自分泌il - 10和原癌基因表达的抑制64年]。此外,Myc基因失活与il - 10的水平升高相关受体,导致小鼠休眠两面夹攻B淋巴瘤(65年]。转基因原癌基因和mTOR-activated信号增加从厌食的老鼠表现出恶病质小鼠血清中il - 10的表达66年]。il - 10减少肝脏的再生和炎症性肝损伤32,45]。
对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)极度调节细胞生长、增殖、凋亡、代谢。抑制mTOR通路下调肾组织p53表达(67年]。缺氧诱导p53,尤其是在il - 10 (68年]。物理联系mTOR的转录因子信号传感器和催化剂transcription-1 (STAT1)最近被发现在人类细胞,表明类似的角色——mTOR的干扰素γ刺激基因转录。mTOR失活增强其与STAT1和增加STAT1核内容PP2Ac-dependent时尚(69年]虽然STAT1也可以调节il - 10, Myc。
Upregulation il - 10与慢性乙肝病毒和丙肝病毒感染和肝细胞癌。与酒精性肝炎(差别il - 10对这些表1和2)。il - 10之间的相互作用和原癌基因通路包括Myc-IL-10, NF -κB-Myc-IL-10, AP-1-Myc-IL-10(图1(F))。
2.7。肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α是一个adipokine参与系统性炎症和属于一群细胞因子刺激急性期反应。肿瘤坏死因子-α调节免疫和炎症反应,组织重构,细胞活性、细胞周期和细胞凋亡。肿瘤坏死因子-α是一种重要的炎症介质在肝纤维化和酒精性肝病的主要贡献者。肿瘤坏死因子-α及其同源受体激活物(c-Jun n端激酶)通路信号级联。物被发现通过调节c-Jun促进细胞存活和细胞死亡调节原癌基因和p53的活动。其他研究70年)还发现,长期高浓度的TNF -α增加的恶性转化的倾向通过NF -间充质干细胞(msc)κB-mediated upregulation致癌基因的原癌基因和c-Fos。失调的肿瘤坏死因子-α生产一直在内的各种人类疾病如cld。
肿瘤坏死因子-α调节原癌基因表达特异性的方式。肿瘤坏死因子-α治疗能明显诱导基因原癌基因的表达和细胞周期蛋白D1在癌细胞71年]。TNF-resistant细胞原癌基因过表达可能影响小鼠胚胎成纤维细胞(72年]。肿瘤坏死因子-α已被证明表达下调HL60细胞原癌基因的表达(73年]。
2.8。TGF -β
TGF -β在发展与关键角色的多效细胞因子,免疫力,伤口愈合,致癌作用[74年]。肝巨噬细胞可以产生TGF -β,促进myofibroblast纤维发生。TGF -β不仅介导其profibrotic行动通过刺激肝星状细胞(HSC)通过Smad-dependent通路,还可以抑制HSC增殖。肝星状细胞也产生TGF -β程度较轻。TGF -βupregulation发生在慢性乙肝病毒和丙肝病毒感染,酒精性肝炎,中国人民银行,肝癌和CCA(表1和2)。
TGF -β可能诱发Myc表达式通过刺激Smad3 [75年]。人们已经发现,幽门螺杆菌感染导致TNF -增加产量α在结肠组织从Smad3−−/老鼠(76年]。如前所述,Myc与E2F1相互作用,这可能是引起Kruppel-like因子6 (KLF6)。此外,KLF6可以刺激TGF -β1。成纤维细胞的原癌基因表达是最初被压抑的TGF -β,但随后的细胞周期蛋白D1 /细胞周期蛋白依赖性激酶4(到)经历一个完整的功能性变化刺激原癌基因。TGF -β抑制细胞生长的表达下调原癌基因通过Smad2磷酸化c端区域(pSmad2C和pSmad3C)通路(77年]。
3所示。关键球员联系原癌基因和炎症介质
3.1。NF -κB
NF -κB似乎发挥重要作用在网络调节炎症和Myc基因。NF -κB:组成,RelA (p65) RelB, NF -κB1 (p50)和NF -κB2 (p52)。五个单元共享一个守恒的n端结构域调节DNA结合,二聚作用,核进口。它也已经发现,小鼠原癌基因直接转录Rel / NF -的目标κB,移植原癌基因。B细胞缺乏p50和大小:无法增加促有丝分裂的刺激,由于减少了原癌基因表达的诱导。NF -κ激活途径有1型(p50-dependent)和2型(p52-dependent)通路。而有限合伙人和B细胞活化因子(金属)主要激活1型或2型通道,分别CD40配体(CD40L)强烈激活(78年]。原癌基因被诱导anti-CD40和LPS治疗组。NF -κB基因敲除的小鼠和:基因敲除小鼠减少鼠标原癌基因mRNA的表达主要B淋巴细胞。NF -κB增加监管的原癌基因启动子上游调控元件(79年]。
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)表现为巨噬细胞参与炎症反应,T细胞增殖,细胞因子的生产,和B细胞增殖以及免疫调节。可以抑制HSC增殖,γ- ppar肝纤维化(80年体外,肝癌转移和老鼠81年]。肝脏特异性PPARγ缺乏改善脂肪肝ob / ob老鼠(82年]。PPAR -κ可能是一个重要的分子调节NF -κB和Myc表达式。PPARγ受体激动剂激活NF -κB (p50, Rel和:)绑定到上游NF -κB监管元素的原癌基因(83年]。PPARγ受体激动剂增加绑定一个DNA片段,其中包含一个上游NF -κB监管元素从癌基因和鼠标p50蛋白(84年]。
P65可以调解原癌基因表达。使用诱导系统原癌基因和原癌基因零发现成纤维细胞原癌基因表达显著抑制p65-mediated transactivation [85年]。原癌基因表达抑制NF -κB激活通过干扰p65 transactivation。他们还发现原癌基因表达不能抑制transactivation p65的潜力。他们的研究表明,原癌基因减毒NF -κB转录的损害p65 transactivation随后致敏细胞TNF-mediated细胞凋亡。此外,原癌基因蛋白减少转录激活剂激活人类p65增加了肿瘤坏死因子的蛋白质。P65和p50 transactivate原癌基因启动子(86年]。阻塞p65蛋白合成与特定的反义寡核苷酸大大减少癌细胞生长速率(87年]。抑制作用似乎是由癌基因表达的抑制,由于p65基因反义寡核苷酸治疗干预与原癌基因的基因表达负面。p65反义减少人类原癌基因mRNA的表达。NF -κB / Rel转录因子可以调节许多基因包括原癌基因致癌基因(87年]。有一个p65和芳基碳氢化合物受体之间的关系(AhR) [88年]。AhR, RelA增加原癌基因蛋白表达。这种关系激活原癌基因在乳腺癌细胞基因转录。在瞬态cotransfection p65 AhR基因产物表现出合作transactivating原癌基因启动子,这是依赖于NF -κ在诱导内源性B元素,原癌基因蛋白的水平。因此,p65参与癌基因的表达。
据报道,转基因原癌基因在小鼠肝脏增加形成肝癌小鼠(63年,89年]。变异人类c-Met和原癌基因也会增加小鼠肝癌形成(90年]。癌基因敲除减少肝细胞的大小(91年)和降低倍数性小鼠肝脏的肝细胞(92年]。p50 /施敏原著敲除小鼠的肝脏肝细胞增殖减少处理diethylnitrosamine [93年]。129年s1 / Sv鼠标,NF -κ增加B基因敲除小鼠的肝脏炎症(94年]。p50敲除小鼠肝损伤增加,涉及t . congolense变异抗原类型(1395年]。因此,它被发现,原癌基因和v-Myc可以诱发一种截断p65, RelA (p37) [96年]。越来越多的数据表明,转录镇压NF -κB可以由原癌基因在某些生理情况下(97年,98年]。
3.2。AP-1
癌基因超表达与肝细胞癌在hepadnavirus-infected旱獭[99年],地松鼠[One hundred.],cholestasis-accelerated CCA [1],LCA-mediated肝损伤(101年]。在慢性疾病,原癌基因过度表达可能显著使肝脏hepatocarcinogenesis [102年]。一般来说,原癌基因促进细胞生存,除非暴露于环境压力如执行原癌基因超表达。
与c-Jun c-Fos,二聚化,导致一个更稳定的AP-1复杂,增加c-Jun transactivate目标基因的能力。原癌基因表达需要磷酸化和核易位的细胞外signal-regulated激酶(ERK),生产c-Fos磷酸化,形成一个特定的AP-1 [103年]。在肝脏发育异常的差别c-Fos对这些结节与人类肝癌的起始阶段(104年]。删除c-Fos基因的启动子区域的分析表明,ATF2响应要素赋予c-Fos myc诱发表达式[105年]。Coexpression c-Fos的显性负突变体,p38和Rac1封锁了Myc-mediated凋亡[105年]。此外,乙肝病毒X蛋白(HBx)帮助人类c-Fos蛋白表达下调增加了鼠标原癌基因蛋白质。因此,c-Fos c-Myc-induced细胞凋亡可能是一个中介。
的c-Jun NH2-terminal激酶(物)和c-Jun在肝脏中扮演重要角色通过物生长调节通路。两个c-Jun-deficient老鼠(106年,107年和JNK1-deficient老鼠108年)展览部分肝切除术后肝再生的主要缺陷。此外,c-Jun-deficient老鼠和JNK1-deficient老鼠防止肝癌的发展后暴露于致癌物diethylnitrosamine(穴)108年,109年]。虽然物的机理和c-Jun信号在肝脏,导致再生和HCC尚不清楚,downregulation p21CIP1增殖抑制剂和upregulation的原癌基因似乎是关键因素107年,108年]。
4所示。总结
il - 1受体拮抗剂在人类被认为是一个独立的非酒精性脂肪肝炎的标志(110年]。由于il - 1β水平增加酒精性肝病(ALD)的患者,进一步的研究应重点关注定义监管机制中il - 1、il - 1β,原癌基因在不同细胞类型影响多种细胞反应在退化。
提高循环可溶性受体- 2在慢性肝病患者与模单核细胞(111年]。这不仅可以提高我们理解如何调节- 2原癌基因表达,但也使我们能够治疗的努力集中在这个下游转录master-c-Myc单核细胞。
药物引起的肝损伤(帝力)可以导致重大病人发病率和死亡率(112年]。il - 4在调停毒性中起着重要的作用。肝细胞文化帝力模型将改善我们的理解il - 4调节原癌基因表达和如何帮助找到治疗靶点。
引发cld水平增加,尤其是终末期肝硬化患者和患者胆汁郁积的疾病。肝内引发upregulation可能与患者的中性粒细胞浸润有关中国人民银行(53]。增加引发的水平在noncholestatic肝硬化与肝巨噬细胞相关积累。Monocyte-derived CLD患者巨噬细胞,尤其是模CD16 +亚型,显示增强引发体外分泌。有趣的是,引发与肝功能有关,炎性细胞因子,无创性肝纤维化标志物(53]。原癌基因调控代表小说anti-IL-8疗法用于炎症性肝脏疾病。
il - 10可能发挥双重作用在控制通过促炎细胞因子TNF -肝损伤α抑制和ethanol-induced脂肪变性,导致其余酒精肝损伤和改善酒精性肝损伤,或通过王亚南的抑制细胞因子il - 6 (113年]。事实上,原癌基因可能发挥重要的作用在调节肝脏损伤(图1(F))。调整原癌基因表达可能会提供一个小说anti-IL-10疗法用于酒精肝损伤。
酒精性肝炎、慢性乙型肝炎和丙型肝炎,肝硬化,CCA,肝癌,实验性肝损伤可以增加肿瘤坏死因子-α表达式(表1和2)。一方面,原癌基因促进TNF -α表达,另一方面,TNF -αnf -κB-Myc-TNF -α和肿瘤坏死因子-α-AP-1-Myc-TNF -α通路激活TNF -α(图1(G))。然而,anti-TNF -α代理有可能引起帝力(114年]。
TGF -βcld的关键调节器,导致疾病进展的各个阶段从最初通过炎症和纤维化肝损伤肝硬化和肝细胞癌(115年]。TGF -β与多个重要途径,比如NF -κB、AP1和原癌基因(图1(F))。自TGF -β表达主要在肝巨噬细胞在肝星状细胞和低,目标TGF -β信号应该关注在正确的时间正确的细胞类型在CLD的发展。
NF -κB型肝炎相关信号通路尤其(肝脏感染幽门螺杆菌乙肝病毒和丙肝病毒)引起的病毒性肝炎,肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。NF -κB-c-Myc信号通路是一个潜在的目标发展王亚南代理。尽管几种类型的药物包括IKK抑制剂,抗氧化剂,选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、蛋白酶体抑制剂,以核酸诱饵已经证明干扰NF -κ各级B活动,一些药物也影响原癌基因的活动。针对NF -王亚南代理κB-c-Myc分子模式时需要考虑开发新的治疗方案。
AP-1在肝癌的发展中起着重要的作用116年]。AP-1参与饮食肥胖、肝脂质代谢,和非酒精性脂肪肝117年,118年]。选择性AP-1抑制剂t - 5224 (119年)已在人类临床试验第二阶段调查。然而,没有有效的AP-1抑制剂尚未被批准临床使用,特别是在治疗肝脏疾病。识别选择性和有效AP-1抑制剂作为一个可行的治疗肝脏疾病的策略。
异常表达IL-17 IL-20, il - 22生成时,和IL-33在慢性肝病,但炎症介质之间的相互作用和原癌基因必须积累。我们的检查将有助于理解cld的肝脏炎症介质和原癌基因之间的联系。
缩写
| “肾上腺脑白质退化症”: | 酒精性肝病 |
| CCA: | 胆管癌 |
| cld: | 慢性肝脏疾病 |
| ECs: | 内皮细胞 |
| 乙肝病毒: | 乙型肝炎病毒 |
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| 丙肝病毒: | 丙型肝炎病毒 |
| 肝星状细胞: | 肝星状细胞 |
| 干扰素: | 干扰素 |
| IL: | 白介素 |
| IL-1R: | Interleukin-1受体 |
| IL-1Ra: | Interleukin-1受体拮抗剂 |
| 物: | c-Jun n端激酶 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| MDP: | 胞壁二肽 |
| msc: | 间充质干细胞 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| NLR: | nod样受体 |
| NF -κB: | 核转录因子κB |
| PI3K: | 磷脂酰肌醇3-kinase |
| PPARγ: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γ |
| 统计: | 信号传感器和转录的活化剂 |
| SykPTK: | 脾酪氨酸激酶和蛋白质酪氨酸激酶 |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |
利益冲突
不存在任何经济利益竞争的作者。
确认
这项工作得到了国家卫生研究院的基金R01DK092407 SC Lu和h·杨()和R01CA172086 (SC Lu, h·杨,ML Martinez-Chantar,和JM马托)和中国国家自然科学基金(没有。81272735,刘Ting)。作者不能表达足够的感谢陈雅琦,数据收集。他们提供真诚的感谢评审批判阅读从斯蒂芬妮·马尔多纳多和雪莉卢博士的支持。