文摘
HMGB1 alarmin,警告和激活炎症的蛋白质。慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是一个进步的气流阻塞和气道炎症。目前的抗炎治疗缺乏有效地维护COPD的肺功能和症状。这凸显了需要寻找新的分子靶点参与了疾病的发病机制,以阻止病理学进展。本文旨在分析最新进展HMGB1的角色,在慢性阻塞性肺病利用率和潜在应用。这个目的我们回顾调查实验研究这个alarmin标记以及潜在的治疗慢性阻塞性肺疾病。这个根据棱镜准则进行了系统综述。在几乎所有的研究中,有消息称,HMGB1水平增强在吸烟者和影响慢性阻塞性肺病患者。,吸烟,最著名的诱发因素的慢性阻塞性肺病,诱导中性粒细胞死亡和坏死。嗜中性粒细胞坏死的细胞导致HMGB1释放,招募其他中性粒细胞在一个自我维持的过程。 According to the results reported in the paper both inhibiting HMGB1 and its receptor (RAGE) and blocking neutrophils necrosis (inducted by cigarette smoking) could be the aim for further studies.
1。介绍
高机动组框(HMGB)蛋白家族是最代表蛋白质家族的高机动组蛋白(1]。HMGB是高度保守的,有四个成员(HMGB1-4)。HMGB是蛋白质的一种图案,参与dna结合蛋白(2,3]。HMGB1(也HMG1;HMG-1;HMG 1;amphoterin;表达p30)是最高度的HMG家庭成员(4]。HMGB除了他们的核函数有细胞外活动;也就是说,HMGB1属于“损害相关的分子模式分子”(抑制)5,6]。抑制也称为alarmins危险信号,这是释放受损坏死细胞和“警报”免疫系统的激活“inflammasome”通过模式识别受体(PRRs)发现在质膜,在核内体内吞作用后,细胞溶质(例如toll样受体),高级糖基化产品特定的受体(愤怒)结束,RIG-I-like受体,NOD1-like受体,AIM2-like受体(7,8]。DNA核HMGB1参与许多活动,如DNA复制、修复、重组,转录和基因组的稳定性。它也扮演了一个重要的角色在炎症和免疫细胞外,作为细胞生长的中介,扩散和死亡(9,10]。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是一个进步的气流阻塞,气道炎症,系统性的效果和并发症。衰老本身和吸烟的危险因素是研究最多的但不是唯一的病原体。慢性阻塞性肺病是基因-环境相互作用的结果。感染和慢性炎症和氧化应激,参与疾病的发病机理(11]。
目前的抗炎治疗缺乏有效地维护COPD的肺功能和症状。这凸显了需要寻找新的分子靶点参与了疾病的发病机制,以阻止病理学进展(11,12]。
本文旨在分析最新进展HMGB1的角色,在慢性阻塞性肺病利用率和潜在应用。为了这个目的,我们回顾了实验研究调查这个alarmin标志以及在慢性阻塞性肺疾病的潜在治疗。
2。方法
2.1。研究战略
这个系统评价进行了根据棱镜指南(13采用两个数据库:PubMed和ScienceDirect。我们寻找这些网站文章从1月1日,2005年,2015年10月使用关键词相关的慢性阻塞性肺病:“慢性阻塞性肺病”,“肺气肿”,“支气管炎”,和“烟”和一个关键术语HMGB1相关:“HMGB1。“电子搜索策略申请PubMed报告作为一个例子在表1。
我们决定使用作为一个经验法则这一事实的抽象的文章标题暗示他们可能对慢性阻塞性肺病和HMGB1阅读之间的关系。整篇文章是读如果抽象表示这篇文章可能满足入选标准。最后我们回顾了和搜索引用所选的文章和那些标题建议他们可以研究慢性阻塞性肺病和HMGB1之间的联系以确定额外的研究符合入选标准。
2.2。研究选择
文章包括以下评审根据以下入选标准:英语,发表在同行评议期刊和出版物至少2005年。文章被排除在外的标题、摘要或全文的主题无关紧要的问题。进一步排除标准是评论文章和社论评论。此外,我们任意决定开始我们的研究从2005年慢性阻塞性肺病的发现给最近的一个视图。
2.3。数据提取
三位作者(Marco Casciaro Sebastiano Quartuccio,吉奥瓦尼特拉帕尼)执行初始搜索和独立评审和选择了基于包含和排除标准的引用。
数据来源于我们的研究的文章包括研究作者名称、出版日期、研究设计(即。,case-control, cross-sectional, and longitudinal), groups studied, clinical and biological variables, and outcome of interest of the study.
感兴趣的主要结果包括先进的分子靶点在动物和人类研究疾病标记或致病机制。
给予相当大的异质性的研究设计和研究对象选择的研究(生物和临床变量),研究人口和协议的特点总结和研究结果报道使用描述性统计数据无需进行荟萃分析。
3所示。结果
在图1流的文章检索报告审查。总结在表2共有13个研究评估之间的联系HMGB1和慢性阻塞性肺病。中提到的方法,我们决定只包括实验研究自2005年以来提供一个最近的角度HMGB1在慢性阻塞性肺病。
根据表2,商等人是第一个注意到增加血浆的HMGB1的慢性阻塞性肺病患者。事实上,他们收集血清从共有271名患者(145例非小细胞肺癌患者,77例慢性阻塞性肺病,患者和49控制)。肺癌患者血清HMGB1含量明显高于慢性阻塞性肺病患者和健康的病人。但是出来的COPD患者和控制也是一个区别。COPD患者血清HMGB1含量高于健康者(14]。
这些结果促使更多的研究可能的协会。2010年Ferhani等人虽然看是否可以使用HMGB1作为炎症标记分析支气管肺泡灌洗(BAL) 20 never-smoker患者,20吸烟者,30吸烟与慢性阻塞性肺病。HMGB1与愤怒的immunolocalization评估支气管活检和肺组织部分。落下帷幕的HMGB1可比never-smoker健康受试者和吸烟者没有慢性阻塞性肺病但这些水平增强与COPD吸烟。还有个人之间的显著相关性BAL HMGB1的水平和价值功能呼吸测试。
BAL HMGB1的水平也有关积极TNF-RII IL-1b,他们负相关与TNF - IL-1RA没有相关性α。HMGB1-positive细胞被发现在高浓度的吸烟者支气管粘膜慢性阻塞性肺病,通常在健康吸烟者。最后,Ferhani等人发现,愤怒是在慢性阻塞性肺病患者的气道上皮和平滑肌和它与HMGB1 [15]。
侯等人选择了61哮喘病人,47名慢性阻塞性肺病患者和34个健康的人。他们决定在痰和等离子体HMGB1值进行评估。诱导痰与控制相比,HMGB1含量较高在哮喘患者和慢性阻塞性肺病患者。等离子体HMGB1含量相似的获得除了轻微的哮喘患者的痰,水平是正常的。
此外,慢性阻塞性肺病患者显示痰HMGB1的浓度高于所有严重的哮喘患者。HMGB1含量在等离子体和诱导痰在所有科目与肺功能参数呈负相关。一个数据是与中性粒细胞(HMGB1含量呈正相关16]。
Bezerra等人进行了一项研究,他们长期吸烟暴露小鼠肺气肿。慢性疾病的传播后,他们分析了老鼠BAL注意到更高级别的比对照小鼠肺泡巨噬细胞和中性粒细胞。特别是MMP-12和HMGB-1发现从CS-exposed动物在肺泡巨噬细胞的高水平17]。
金泽等人进行TC、功能呼吸测试,和BAL 14日不吸烟者,吸烟者没有慢性阻塞性肺病,13日和30日吸烟者慢性阻塞性肺病。分析表明,HMGB1水平落下帷幕上执行中央航空公司在三组没有显著差异;而不是那些水平BAL从外围航空公司获得在慢性阻塞性肺病患者明显高于不吸烟者和吸烟者没有慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病患者之间没有相关性HMGB1水平中央气道和肺功能指标。相反,HMGB1水平在外围航空相关功能测试。
最后,从高分辨率TC是一个低密度区域与外围HMGB1水平显著相关航空公司(18]。
王等人研究了多核因子-κB (NF -κB)影响HMGB1表达在慢性阻塞性肺病的动物模型。他们管理的NF -κB抑制剂48大鼠慢性阻塞性肺病(COPD大鼠正常控制,老鼠与缺氧复杂)。他们报告说一个增广HMGB1 mRNA水平和NF -κB表达在大鼠肺组织受慢性阻塞性肺病。HMGB1 mRNA和蛋白表达与NF -呈正相关κB蛋白表达。后管理NF -κB抑制剂,在肺组织HMGB1 mRNA和蛋白表达显著降低(19]。
柯等人参加28肺肿瘤患者。11人吸烟与慢性阻塞性肺病,八个吸烟者没有慢性阻塞性肺病,和9名不吸烟者没有慢性阻塞性肺病。HMGB1被给在肺活组织检查的组织和血清中。获得的数据显示一个负相关与肺功能参数吸烟者科目。HMGB1表达增强在黏膜下层细胞,上皮细胞和肺泡细胞与慢性阻塞性肺病吸烟者科目。这些增强表达式被证实在吸烟者没有慢性阻塞性肺病和健康受试者(20.]。
张等人招募了44个病人受到慢性阻塞性肺病。他们测量等离子体水平的HMGB1 sRAGE,纤维蛋白原和血清高敏c反应蛋白水平而患者慢性阻塞性肺病急性加重。他们观察到有一个HMGB1的衰落,sRAGE, hsCRP从急性期康复阶段。HMGB1和sRAGE水平与疾病严重程度有关。此外,HMGB1和sRage水平高与不吸烟者相比,吸烟者慢性阻塞性肺病病人与慢性阻塞性肺病和exsmokers与慢性阻塞性肺病,分别为(21]。
Zabini等人调查是否更高水平的HMGB1在特发性肺动脉高血压患者(IPAH) ()和慢性阻塞性肺病肺动脉高压()。HMGB1含量增强在这两种情况下都与健康受试者相比。活组织检查的肺组织透露HMGB1-positive细胞周围血管改建的存在在慢性阻塞性肺病肺动脉高压和肺IPAH样本。此外,他们逐步将这些细胞暴露在更高的剂量HMGB1体外,展示HMGB1对肺动脉平滑肌细胞增殖影响和人类动脉内皮细胞(22]。
55迪斯蒂法诺等人进行了研究。32名患者影响稳定的慢性阻塞性肺病,12例吸烟者肺功能正常,与正常肺功能和11是不吸烟者。BAL HMGB1的浓度显著降低与控制相比,稳定的慢性阻塞性肺病患者健康受试者(吸烟者和非吸烟者)。然而,在匹配的患者年龄和吸烟史失去了这种差异23]。
Iwamoto教授和他的团队进行了一项研究,4年的时间,3组患者(32不吸烟者,212吸烟者没有慢性阻塞性肺病,和51吸烟与慢性阻塞性肺病)。他们没有发现血浆HMGB1水平在不同群体之间的差异。此外,没有等离子HMGB1含量之间的相关性和肺活量的测量。唯一的相关数据是基线等离子sRAGE低浓度在吸烟者和没有慢性阻塞性肺病和不抽烟的科目。sRAGE血浆浓度较低也较差有关功能呼吸测试(24]。
从著名的吸烟(CS)诱发慢性阻塞性肺病影响发展,Heijink等人进行了一项研究试图证明是否CS导致释放抑制(即。已知,HMGB1)增强先天免疫反应。人类落下帷幕的vivo-in体外分析中性浓度进行了动物肺组织和痰剂量。数据证实了CS诱导中性粒细胞坏死抑制的后续版本(25]。
Pouwels等人进行了事后分析HMGB1含量40 COPD患者的血清收集都在恶化,在稳定阶段。同样的分析几乎相同患者的痰堂()。没有痰中找到有意义的差异水平。相反,HMGB1的血清水平在慢性阻塞性肺病急性加重被增强。他们还注意到性别差异,女性HMGB1的更高的血清水平在急性期(8]。
4所示。讨论
细胞内HMGB结合DNA小沟,稳定核小体的形成和调节基因转录和类固醇激素受体的活性。另一方面,HMGB1细胞外地已经证明有一个角色在炎症过程中,神经结果,平滑肌细胞趋化作用,mesoangioblast细胞的迁移和增殖,在肿瘤细胞增殖和转移(26- - - - - -28]。其他作者也证实,HMGB1介导细胞转换、增长,抗肿瘤细胞(29日- - - - - -31日]。细胞外HMGB1功能通过绑定到特定的膜受体介导的包括先进的糖化结束产品的受体(愤怒)。愤怒给一个起源细胞内级联激活导致核转录因子的激活-κB (NF -κB)通路也有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和IV型胶原酶(MMP-2 / 9)癌症细胞的基本特征(26,29日,32]。它已经证明了阻塞RAGE-HMGB1轴的抑制肿瘤的生长和转移29日,30.,33]。
抑制,包括HMGB1,公布通过受损或坏死细胞,积极的免疫系统。已经看到,HMGB1维持炎症过程,促进上皮和间充质细胞的增殖(即。平滑肌细胞)。这些数据支持了假设HMGB1可能导致许多疾病的发病机制34- - - - - -38]。
由于这些数据商等人注意力都集中在肿瘤和慢性炎性疾病通过评估患者肺癌和慢性阻塞性肺病患者。他们第一次表明,血清HMGB1含量显著增强在肺癌患者和慢性阻塞性肺病患者(14]。
因为HMGB1高亲和力的愤怒和他们的亲密联系,一些关于这个分子的研究表明,愤怒在非常低的浓度存在许多健康的组织和调节HMGB1的高水平。进一步的研究表明,恰恰相反,在高浓度的愤怒表达在正常肺组织显示肺内稳态调节作用[39- - - - - -41]。
Ferhani等人证实了先前获得的数据证明吸烟与慢性阻塞性肺病有更高水平的HMGB1 BAL流体。在同一研究他们决定,巨噬细胞,支气管上皮细胞、气道平滑肌细胞(ASM)的吸烟患者高HMGB1与愤怒的表情。这些细胞似乎代表的一个潜在来源的分泌可溶性形式HMGB1的航空公司(15]。
HMGB1-RAGE是在所有这些细胞,肺组织重塑的假说,典型的慢性阻塞性肺病,这种过度的后果可能是先进的15]。
HMGB1-positive细胞围绕血管改建影响COPD继发肺动脉高压的患者被报道Zabini et al。数据显示肺动脉平滑肌细胞增殖影响(22]。
根据这些调查结果和假设,另一项研究评估患者的痰和血浆浓度的HMGB1影响哮喘和慢性阻塞性肺病。高浓度的alarmin被发现在这些患者的生物液体。嗜中性粒细胞计数出现正相关(16]。此前,伊藤等人报道由中性粒细胞(HMGB1分泌42)和罗等人证明HMBG1可能刺激中性粒细胞趋化作用43]。在此基础上侯等人提出的理论HMGB1及中性粒细胞之间的正反馈循环,维持在制药厂16]。
Bezerra等人观察到更高水平的嗜中性粒细胞和巨噬细胞细胞BAL的慢性阻塞性肺病的小鼠模型(17]。
数据通过Heijink等人证实,CS诱发和随后的释放抑制中性粒细胞坏死(25]。
如前所述HMGB1与愤怒的交互激活NF -κB通路持续炎症;王等人试图NF -目标κB抑制剂在小鼠肺组织HMGB1的差别与慢性阻塞性肺病获得对这些添加更多元素封锁战略,炎症在慢性阻塞性肺病的早期阶段(19]。
在另一项研究中,BAL分析周边航空公司表现出更高水平的HMGB1在慢性阻塞性肺病患者正相关功能呼吸测试(18]。柯等人报道,HMGB1表达增强等离子体,上皮,黏膜下层,肺泡细胞与肺在COPD患者负相关测试(20.]。
Pouwels等人、张等人的研究都反对rm水平的提高血清HMGB1在慢性阻塞性肺病急性加重(8,21]。据张等人也有sRAGE水平高于控制(21]。
唯一的研究,告发后患者中可能的异常值,并没有发现区别BAL HMGB1水平在COPD患者中,吸烟者,健康受试者是由Di Stefano et al。23]。
一个最近的研究出现了为了评估高机动组框的病理生理作用特别是其参与COPD改造。在这项研究中处等人抑制愤怒和TLR4信号。这种堵塞减毒HMGB1增加上皮细胞修复能力。这些研究结果似乎更好地解释HMGB1在气道重塑的作用44]。
为更好地理解HMB1角色发展的慢性炎症性疾病和炎症刺激导致慢性阻塞性肺病,另一个最近的研究集中在潜在的益生菌治疗效果在细胞暴露于吸烟(CS)。Mortaz等人刺激与CS提取人类巨噬细胞的存在和缺乏l。喂食和B。谕令。产生的轻微CS的诱导能力释放HMGB1在这些细胞。这个数据可能打开一个新场景中益生菌的抗炎药物预防疾病引起的慢性炎症刺激如CS (45]。
我们小组决定在慢性阻塞性肺病关注HMGB1的角色,更具体地说给一个更好的理解对其在疾病发展的病理生理作用。我们的目标提出,而可能的,新的治疗策略在面对不可逆转的损伤和后续替代健康肺组织修复组织,与慢性炎症刺激(即有关。肺,吸烟)。
几乎所有研究确认增加血浆的或肺组织HMGB1水平影响COPD患者(8,14- - - - - -22]。这些高水平在慢性阻塞性肺病急性期(8,21和肺肿瘤患者14]。
分析引用文献,它出现的参与HMGB1-RAGE轴inflammatory-regenerative过程中至关重要。HMGB1 NF -之间的交互κB似乎同样重要;一旦这些过程摆脱生理控制他们可以确定肿瘤变性(27- - - - - -31日]。
看来HMGB1水平与肺组织损伤和修复过程的开始。另一方面,这alarmin减少postacute阶段的水平。代表图2在一个潜在的治疗关键,挡住了绑定HMGB1的DNA小沟可能有助于控制后续的细胞内机制导致基因转录。在图2另一个潜在的治疗目标是也显示;事实上,HMGB1与其受体的细胞外的交互(愤怒)已经证明,连同上述引用胞内相互作用,在细胞产物有作用。干扰这些链接可能避免永久性的肺组织损伤和肺细胞肿瘤转变。
在几乎所有的研究结论,HMGB1在吸烟者水平增强,影响COPD患者出现。通过多年来,HMGB1 alarmin,警告和激活炎症的蛋白质。
研究了让我们更好的理解如何alarmin参与COPD的发展。根据这些研究,吸烟,慢性阻塞性肺病的最知名的诱发因素,导致中性粒细胞死亡和坏死。导致抑制中性粒细胞坏死的细胞释放,特别是HMGB1招募其他中性粒细胞在一个自我维持的过程。也出现了抑制可以激活炎症过程与愤怒和恶化的交互COPD恶化。另外据报道,挡住了NF -κB导致underexpression HMGB1的肺部组织。
鉴于这些前提,抑制HMGB1-RAGE轴和阻止中性粒细胞坏死应该未来进一步研究的目标。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。