文摘
骨质疏松症是一个重大的公共卫生负担预计将进一步增加随着全球人口老龄化。在过去的20年中,先进的糖化终端产品(年龄)已被证明是至关重要的介质在骨质疏松症的发病机理和发展和其他慢性退化性疾病与衰老有关。年龄的积累在骨诱导形成的共价使交联胶原蛋白和其他骨蛋白,影响组织的机械性能和扰乱骨重建和恶化,潜在的骨质疏松症。另一方面,逐步恶化的免疫系统在衰老(定义为免疫衰老)也以高水平的氧化剂和年龄的生成。合成和积累的年龄(包括本地化在骨或体循环)可能引发恶性循环(炎症和老化合并“Inflammaging”这个词),可以建立和维持骨质疏松症的发展。这种叙述评论将更新年龄诱导的分子机制/通路的功能和结构骨质疏松骨损伤的典型。
1。介绍
骨骼疾病是一个重大的社会经济问题最近被世界卫生组织(1]。创新的骨折愈合的发展战略已被描述为一个成功的治疗对骨缺损的先决条件(2,3]。在大范围的骨疾病,骨质疏松症已成为医学和社会经济的威胁(2]。虽然承认,全世界超过890万每年骨折引起的骨质疏松症,他们通常只有在第一个临床诊断骨折发生因为骨质疏松发生在不知不觉中,最初无症状。骨质疏松症患者的终生骨折风险估计的30 - 40%,这是非常接近冠心病的风险(4]。此外,除了病理骨折,骨质疏松症风险相当大的残疾由于严重的并发症。随着人口老龄化,骨质疏松的患病率预计将进一步增加(3]。
骨质疏松症的特点是骨量的系统性缺陷,强度,和微体系结构,增加脆性骨折的倾向。这个病理条件,其病因学是归因于各种内分泌,代谢,和机械因素,可以发生在任何年龄,但它主要是在老年人和糖尿病患者(3,5]。骨骼疾病,骨质疏松症的结果异常的异质群体过程导致低骨量和骨microarchitectural中断(4]。低骨量可能导致增加骨吸收和/或减少骨形成在改造过程中,被普遍接受,第一有更高的发展对骨质疏松症的影响。尽管通常骨质疏松骨矿化,有一个中断正常骨小梁的丧失和微体系结构和皮质孔隙度增加4]。最近,越来越多的了解骨重建过程表明,参与炎症因素与那些骨骼生理和改造的关键,支持假设明显炎症导致骨质疏松症的发病机理6- - - - - -12]。
2。骨质疏松症的病理生理学
骨是一个永久的再生器官,不断重新在一个复杂的形成和吸收过程13]。骨重建是一个生理的过程需要维护的质量和强度骨架通过删除旧骨,代之以一个年轻矩阵(13,14]。它发生在微观基本multicellullar单位(BMU),主要由成骨细胞、破骨细胞、骨细胞。正常的骨重建夫妻骨吸收和骨形成,主要由破骨细胞和成骨细胞,分别为(15,16]。
骨细胞、星形细胞来自成骨细胞被困在他们的分泌矩阵,起着关键作用在协调骨重塑检测微裂隙,机械应变,和骨激素环境的变化,这些改变bone-lining细胞交流,进而启动骨吸收和形成17,18]。破骨细胞是多核细胞来源于单核/巨噬细胞系和是唯一类型的细胞突起的骨头。骨吸收的速度是由破骨细胞的数量和活动。骨吸收过程中,破骨细胞坚持骨基质形成一个深深折膜分泌质子和水解酶在一个小腔叫豪希普氏裂陷,形成从底层的消化骨(19]。然后软化腔隙由酸性环境由于质子分泌,导致骨的有机成分的暴露,如胶原蛋白、水解酶,导致退化的有机组成部分。
成骨细胞和其组成祖细胞迁移到新再吸收表面,产生骨样的矩阵和采集矿物osteoclast-orchestrated蛀牙。形成阶段是紧随其后的是放下骨头,直到再吸收骨的成骨细胞完全取代unmineralized骨基质(20.]。主要和次要矿化完成这个改造过程。在这个阶段,绝大多数的成骨细胞死亡的凋亡或成为嵌入在骨基质骨细胞(13,14,17,18,21]。
3所示。高级糖化终端产品(年龄)和骨质疏松症
在过去的十年中,调查研究骨质疏松症的发病机制允许识别的几个组织,细胞和分子过程。最近的证据支持的假设蛋白糖化可能影响骨重塑(22,23]。的非酶的糖化反应导致生成和积累的年龄,这反过来,诱导组织损伤通过蛋白质的结构改性,通过特定的受体细胞反应的刺激,和活性氧的生成中间体22]。这些有害的过程是归因于他们的化工、氧化剂和炎症性操作,可能导致增加氧化应激和最终结果影响器官功能(24- - - - - -27]。年龄是生理和不可避免的老化过程中形成的在活的有机体内,但他们的过度生成和积累中发现骨质疏松症(28]。
年龄增加的内容在所有组织包括骨头和老化导致骨蛋白的结构和功能的变化,通过这一过程被称为交联主要发生在长寿基质蛋白(如胶原蛋白I),导致内部或分子间交叉连接,部分解释了有害的年龄对骨生物力学特性的影响(29日- - - - - -33]。骨缓慢周转的过程支持这些组织改变,因为矩阵的建立蛋白质是长时间暴露在细胞外环境,导致修改的非酶的糖化(7,23,28,32,34]。
骨蛋白的修改可能导致破骨细胞和成骨细胞的功能变化,而这些变化可能是重要的病理生理疾病发展的重要性(35- - - - - -37]。
一般通过年龄导致诱导损伤机制包括(1)交叉连接的形成与目标蛋白质包含在组织的积累,永久改变细胞结构和诱导形成和积累的不可逆交联异构蛋白质总量;(2)与一些特定的受体增加氧化应激和炎症(38]。在这些分子,先进的糖化的受体终端产品(愤怒)受体的特征是最好的提升者会影响细胞功能的细胞内信号通过它识别和绑定的年龄39]。
多个愤怒似乎亚型出现通过可变剪接和/或蛋白水解作用[38,40]。描述了三个不同的亚型:“完整的”跨膜同种型(负责细胞内信号转导),同种型缺乏跨膜和信号域(通常称为可溶性愤怒(sRAGE),即,thought to be produced by proteolytic cleavage from cell surface receptor by actions of disintegrin and metalloproteinase domain-containing proteins (ADAMs)) and endogenous secretory RAGE ((esRAGE), in which a natural gene alternative splicing occurs). These two forms of soluble RAGE are hypothesized to counteract the detrimental action of the full-length receptor contributing to the removal/neutralization of circulating ligands thus functioning as a decoy [38,39]。
其他受体,如AGE-R1 (oligosaccharyl transferase-48), r2 (80 k - h磷蛋白质),和r3 (galectin-3)和巨噬细胞清道夫受体A类的第一种和第二种被证明可以识别并结合年龄,但他们无法转导细胞内信号。相反,他们参与的间隙和可能的解毒年龄(41,42]。愤怒是一种multiligand免疫球蛋白超家族的成员广泛表达于多种细胞类型和组织在生理条件非常低的水平,增加表达在疾病状态时,如糖尿病、神经退行性疾病和自身免疫/炎症条件(41]。
愤怒信号通路可以由异质群体的促炎配体包括年龄、amphoterin S100 / calgranulins,β淀粉样肽(39,43,44]。愤怒绑定的年龄没有加速间隙和退化但相反诱导持续postreceptor信号,包括激活核factor-kappa B (NF-kB)途径,参与控制DNA转录诱导细胞反应的损伤,和增殖作用(MAP)蛋白激酶参与控制细胞内信号转导途径事件包括急性反应激素和重大发展变化在生物44]。此外,愤怒增加活性氧的产生,激活NADPH氧化酶,增加粘附分子的表达,移植与长期炎症细胞功能障碍和局部组织破坏40,44,45]。
愤怒启动子包含NF-kB绑定网站参与愤怒表达本身的监管。因此,增强表达NF-kB导致愤怒表达增加,从而建立一个恶性循环,延长NF-kB激活(45]。
愤怒的表情出现在一种诱导的方式及其配体积累是调节在网站(39]。出于这个原因,持续愤怒细胞表达在接近其配体导致慢性激活炎症和组织损伤。调节炎症介质,通过年龄,NF-kB-mediated通路包括肿瘤坏死因子-α(TNF -α),interleukin-1 (il - 1)、il - 6和c反应蛋白(CRP) (39]。综上所述,这些因素表明,愤怒在执行中扮演多个角色的信号转导机制由配体结合和愤怒激活有助于延续年龄和促炎的配体合成,通过创建一个微环境可能有利于配体生产(氧化应激和炎症)和通过抑制保护机制。骨,是一个组织包含长寿命蛋白质如I型胶原蛋白(COL I)和周转缓慢,非常容易开发和积累时代修改结束时间46,47]。我是最丰富的类型的胶原蛋白(上校48]。广泛分布在几乎所有的结缔组织除了透明软骨(48]。此外,卡扎菲我包含大约95%的整个胶原蛋白含量的骨头,在胶原原纤维加筋的集成矿物相在矿化过程中,骨和代表了大约80%的总蛋白(49]。上校我分子内精确对齐纤维quarter-staggered航向重叠时尚。这样的安排提供了洞内的纤维的成核钙磷灰石晶体,然后这些晶体平行于胶原原纤维生长。胶原原纤维的结构和组织限制晶体的大小和控制自己的取向,是确定骨基本力学性能(50]。
自发的非酶的糖化反应导致年龄形成和积累的特点是抗蛋白水解降解和溶解性:减少这种积累的结果是诱导结构改变形式的胶原蛋白分子与破坏蛋白质监管或函数(48,51]。浓度的增加年龄随着年龄与骨皮质和骨小梁是负相关的密度和矿化。此外,它诱导骨细胞功能障碍和影响皮质和小梁的生物力学属性(31日,48,51- - - - - -53]。之间的交联胶原蛋白和年龄改变骨的力学性能,令人不安的重塑和诱导组织质量的恶化增加刚度和脆弱32,34,54]。
片山和他的同事们发现,AGE-modified胶原蛋白能调节成骨细胞增殖和分化抑制他们的表型表达,表明骨的糖化蛋白能够影响osteoblast-mediated neoapposition骨矿物质矩阵(28,55- - - - - -57]。
年龄被证明影响成骨细胞增殖和分化通过特定的绑定网站(23,58]。此外,在这些细胞、年龄/愤怒绑定能够引起NF-kB的激活,导致增加表达的细胞因子,生长因子、粘附分子(59),导致炎症过程的激活与骨重建障碍(32]。在体外成骨细胞的细胞培养的研究表明,AGE-modified胶原蛋白能够抑制增殖和分化34,36,37,60,61年]。此外,山本和同事表明治疗AGE-modified牛血清白蛋白在培养人类osteoblast-like细胞导致显著降低合成坳我和骨钙素(noncollagenous完全由成骨细胞和骨蛋白与骨矿化和钙离子稳态)(62年]。最近,在人类成骨细胞主要的文化,我们也demonstratedthat pentosidine特征明显(年龄)产生有害的活动存在剂量依赖的相关性对成骨细胞功能,抑制骨结节的形成(58]。年龄和他们的受体的愤怒可能引起氧化应激生成和随后引发炎症反应在成骨细胞和破骨细胞,从而参与糖尿病血管钙化和骨质疏松症(63年]。年龄对成骨细胞功能的不利影响可能也会增加细胞凋亡(64年)通过各种自分泌和旁分泌途径(65年),包括IGF-I及其结合蛋白(60)、il - 6和转化生长因子-β(TGF -β)[61年]。
这些因素表明,真正的年龄对骨细胞的影响需要进一步澄清。关键的生物学年龄打开问题是他们只是无辜的旁观者疾病的生物标记物的积累,还是年龄疾病作出积极贡献,从而改变基因程序和细胞命运和功能。这个关键问题的答案是在积极的调查和急切的。
4所示。有影响的年龄
,开出抗再吸收剂的磷酸盐(BP),已成为最常用的家庭antiosteoporotic药物(66年]。他们是无机焦磷酸的合成类似物结合的二价钙离子(Ca2 +) hydroxyapaitite水晶骨头。这里,氮含量磷酸盐治疗能够降低破骨细胞活动和生存的压抑金合欢二磷酸合酶,酶的甲羟戊酸途径对破骨细胞的细胞调控蛋白的合成至关重要。破骨细胞再也不能没有这些功能蛋白质和骨吸收明显减少。与降低监测活动,吸收网站减少了。因此,外部机械负荷可以传授的风险损失,导致小梁不稳定和灾难性的结构性失败,将会减少(66年]。
BP可以分为两类不同的分子机制的行动。氮含量磷酸盐(即。,alendronate, risedronate, pamidronate, and zoledronate) are the most potent kind and act by inhibiting the mevalonate pathway, thereby preventing prenylation of small GTPase signaling proteins. On the other hand, bisphosphonates that lack a nitrogen in their chemical structure (i.e., etidronate and clodronate) are less potent and have a different mode of action that may involve the formation of cytotoxic metabolites or inhibition of protein tyrosine phosphatases [66年]。
英国石油公司已经被证明能够影响骨代谢主要通过抑制监测招聘、活动和生存。为了减少骨再吸收,BP阻止破骨细胞对骨表面,也诱导细胞凋亡早期(67年,68年]。最后,英国石油公司一直还显示积极影响成骨细胞的发展和成骨活动(69年- - - - - -72年]。虽然确切的机制尚未阐明,这些行动的一部分,也可能导致减少造骨细胞RANKL的表达和/或骨髓基质细胞,进而减少osteoclastogenesis和骨吸收73年]。抑制骨吸收的减少导致重构空间,增加平均矿化组织,改变组织矿物密度分布(74年),反过来,减少骨折风险(75年]。因此,英国石油(BP)治疗是通过中断与低骨代谢相关的紧密耦合bone-renewing同步破骨细胞和成骨细胞。另一方面,英国石油公司大大改变骨矿物质形象,增加组织矿化的程度(74年和减少其异质性76年]。
英国石油(BP)的使用3年以上被证明产生不良变化(主要是增加非酶的交叉连接)在骨的nonmineral有机矩阵,特别在胶原纤维。这个过程导致年龄的形成和积累增加,诱发胶原蛋白结构的改变和破坏其功能(48,51,76年]。BP-mediated减少骨重建也可能导致下降的年龄已经积累,从细胞外基质,导致骨骼过早老化。因此,年龄相关骨水平的增加与机械骨骼改变属性,由此减少了骨质量(77年- - - - - -80年]。
从临床研究考虑争议77年),谨慎推荐使用BP antiosteoporotic糖尿病患者的药物。这些限制可能是潜在的与年龄有关,增加细胞外基质的骨组织差补偿糖尿病患者(76年]。因此,英国石油公司可能只是部分影响AGE-mediated负面影响骨细胞(72年,73年,81年- - - - - -83年]。然而,直接影响N-containing BP对年龄还演示了(84年]。另一方面,山和同事表明Incadronate和Minodronate可能会间接还原时代人类脐静脉内皮细胞的毒害效应(HUVECs) [85年,86年),通过抑制NADPH oxidase-derived细胞内活性氧(ROS)生成所需的(通常是年龄/愤怒信号在血管细胞)。
Gangoiti和他的同事们发现,其他英国石油公司(如alendronates、磷酸盐和zoledronate)可能废除AGE-mediated影响成骨细胞的细胞阻塞ROS生成和Ca2 +通过l型电压特异性渠道涌入(72年]。最近,抑制活性alendronate AGE-mediated招聘和破骨细胞的分化开出抗再吸收的影响的一种有益的英国石油公司当骨细胞外基质积聚多余的年龄。在培养成骨细胞,coincubation年龄和alendronate减少RANKL的表达,表明这些药物的抑制效应的一个关键途径招聘和破骨细胞的分化73年]。类似的结果曾被报导过在体外在人类和大鼠成骨细胞(37,60,70年,87年- - - - - -90年),在临床研究中招收女性绝经后骨质疏松症(88年]。
相反,其他的研究表明,BP矛盾增加AGE-mediated破骨细胞吸收行动前4天孵化(91年),后期抑制后8天(91年,92年]。只有高浓度alendronate(类似于药物骨浓度)被证明增加成骨细胞的形态学和细胞骨架的改变。另一方面,低剂量的药物并不影响细胞形态,但他们能够防止AGE-induced改变成骨细胞形态、细胞凋亡和增殖73年,93年]。
综上所述,这些研究表明,严重后果由于长期使用BP可能与年龄积累骨通过增加炎症,抑制活性氧的释放和骨营业额。损害似乎抵消了使用这些药物的最低剂量治疗时间长。
因此,尤其是在年轻的主题开始BP和其他慢性炎症条件涉及年龄(如糖尿病和老化),我们建议使用谨慎。
5。“Inflammaging”和骨头
人类衰老一直视为身体系统和器官功能下降(94年]。这个过程是渐进损伤组织和物质的结果和正常组织和分子的逐渐丧失。考虑炎症、衰老的特点是(1)逐步填充的免疫系统,激活淋巴细胞,巨噬细胞、树突细胞和慢性/连续好压力的反应从病理或生理抗原/毒素积累和(2)免疫衰老状况,以降低免疫系统的能力应对外国抗原,以及保持宽容自体抗原的能力下降(95年]。“inflammaging”一词是一个货币合并“炎症”和群Franceschi教授提出的“老化”来描述特定的身体状况提供一个持续的轻度抗原挑战导致促炎的条件与进步刺激/损耗的免疫系统与衰老(96年]。例如,增加循环的促炎细胞因子和c反应蛋白水平,有助于维持一个低水平的慢性炎症,也被证实在健康老年人(9,96年- - - - - -99年]。这种典型的慢性炎症中描述与年龄相关的疾病,如骨质疏松症(11]。目前尚不清楚炎症状态中观察到许多老化过程负责退行性慢性疾病的发展,还是慢性病理导致炎性状态中观察到衰老。累积证据表明紧,氧化应激之间因果联系,inflammaging,免疫衰老和衰老相关疾病One hundred.]。氧化应激已经事实上承认扮演了重要的角色在决定和维持低度炎症的典型inflammaging [11]。生化失衡的形成和清除氧化蛋白质,脂类和碳水化合物也是一个主要机制inflammaging [101年]。氧化蛋白质往往陷入错误折叠总量,无法展开对蛋白酶体降解,形成一个“inclusion-like”的身体位于胞质。其中氧化分子聚集,年龄已经证明了细胞内积累和参与炎症(101年]。另一方面,负责的自由基清除酶细胞溶质(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽peroxidise)和位于线粒体(锰超氧化物歧化酶)减少老化细胞,这有助于建立慢性系统性炎症在老化101年]。
在骨,慢性炎症在老化被认为增加骨质疏松症发病的因素(6]。实验和临床研究表明,炎症产生重大影响骨代谢影响的内在平衡骨矿化和吸收和支持增加的促炎细胞因子之间的联系活动和骨质流失的10]。临床观察也显示出相伴的全身性骨质疏松症与系统性炎症的事件以及colocalization地区骨质疏松与地区的区域炎症(6]。事实上,一些促炎细胞因子,如il - 1、il - 6、TNF -α、白血病抑制因子(生活)已经表示pro-osteoporotic介质在成骨细胞和破骨细胞调节(9,95年,102年]。
il - 1是一种潜在的刺激骨吸收(6,103年和骨形成的抑制剂104年];il - 6和TNF -α被证明促进破骨细胞的分化和激活,参与骨吸收。生活,成骨细胞的旁分泌和自分泌调制器,刺激破骨细胞的骨吸收和增加了号码也产生对骨合成代谢影响促进成骨细胞增殖(105年,106年]。这两种不同LIF-mediated行动似乎是由于两相的剂量反应,已证明在体外,与骨吸收主要在高浓度和骨形成在低剂量(107年]。另一方面,尽管一些研究证实这些细胞因子的病理生理意义,他们的角色在成骨细胞骨质流失的发展还有待阐明。从基础研究,考虑到这些证据的合成和积累“Inflammaging”期间年龄可能代表关键事件的建立和发展,骨质疏松症。
6。结论
老化的特点是减少跨多个器官系统的结构完整性和功能和降低应对压力的能力。多系统下降与增加病理、疾病,逐渐死亡的风险更高。老年性慢性退化性疾病,骨质疏松症是一个重大的挑战,医疗服务,特别是全球老年人口的增加。事实上,除了骨折,骨质疏松症有明显残疾的风险由于严重的医疗并发症,老化的人口,其患病率预计将增加在发达国家,因此本已沉重的医疗、社会和经济负担。骨质疏松症也关联到一个低水平的慢性炎症。这种炎症状态与免疫衰老的定义是“inflammaging”,特点是一代的氧化压力介质(包括年龄)和促炎细胞因子。年龄积累在骨组织中,由于其较低的人员流动率和高寿命的内容蛋白质,如胶原蛋白。这些蛋白质的修改年龄显然是与骨质疏松症(图的发展1)。年龄也可能直接增加骨质疏松症通过绑定到特定的骨头和炎症细胞受体表达愤怒。因此,成骨细胞和破骨细胞分化、成熟和功能可能直接受到年龄(图1)。特别是,所示的化合物降低成骨细胞形成正常骨的能力和增加osteoclastogenic潜力,从而有利于骨质疏松症。
尽管科学证据需要额外的研究,使用强大的antiosteoporotic药物(如石油)必须仔细评估在临床条件下表现为年龄积累。事实上,由于osteoclastogenesis低骨代谢抑制可能矛盾有利于建立氧化损伤和慢性炎症,可能恶化(至少在治疗的第一天)骨组织稳定。
我们相信更好的理解分子机制的年龄引发骨功能障碍和结构可能允许更多选择性的识别治疗预防和治疗骨质疏松症的不良“Inflammaging”。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
本研究从欧洲委员会支持格兰特(FP7-INNOVATION我健康- f2 - 2013 - 602114;Athero-B-Cell:针对和利用B细胞功能治疗心血管疾病)教授f·马赫。这项研究是由瑞士国家科学基金会的拨款(没有。32003 b-134963/1),基金会“古斯塔夫·西蒙尼·Prevot,”和热那亚大学的f . Montecucco博士(意大利)。