文摘
肿瘤坏死因子-α(TNF -α)是一种促炎细胞因子,对稳态和在中枢神经系统病理生理作用。在病理条件下,小胶质细胞释放大量的TNF -α;这新创肿瘤坏死因子-生产α是一个所谓的神经炎症反应的重要组成部分,与一些神经系统疾病有关。此外,肿瘤坏死因子-α由两个互补可以加强glutamate-mediated细胞毒性机制:间接地通过抑制星形胶质细胞谷氨酸运输,和直接,迅速引发Ca的表面表达吗+ 2permeable-AMPA受体和门冬氨酸受体,抑制GABA减少一个受体神经元。因此,TNF的净效应α是改变兴奋和抑制的平衡导致突触的兴奋或抑制性比率更高。本文总结了当前知识的细胞和分子机制TNF -α链接的神经炎症和excitotoxic过程发生在一些神经退行性疾病,但特别强调肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。小胶质激活和upregulation TNF -α表达式是一些中枢神经系统疾病的共同特征,以及长期阿片类药物暴露和神经性疼痛,调制TNF -α信号可能代表一个有价值的目标的干预。
1。介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF -α)最初被确定为一个因素导致的快速坏死小鼠移植肿瘤(1),现在被认为是促炎细胞因子参与先天免疫反应(2]。在中枢神经系统(CNS) TNF -α施加稳态和病理生理角色(3,4]。在健康的中枢神经系统肿瘤坏死因子-α有监管职能突触可塑性等重要生理过程(5,6),学习和记忆7,8,睡眠9),食物和水的摄入量(10],astrocyte-induced突触强化(11]。在病理条件下,主要星形胶质细胞和小胶质细胞释放大量的TNF -α;这新创生产的细胞因子是所谓的神经炎症反应的重要组成部分,与几位神经障碍3,12- - - - - -14]。此外,肿瘤坏死因子-α由两个互补可以加强glutamate-mediated细胞毒性机制:间接地通过抑制星形胶质细胞谷氨酸运输,和直接,通过增加本地化ionotropic谷氨酸受体的突触(15]。神经炎症,会引起神经退行性的关键角色触发器和支撑的过程,因此,高浓度的TNF -α被发现在创伤性脑损伤16),缺血(17,18),阿尔茨海默病(AD) [19,20.],帕金森病(PD) [21,22),多发性硬化症(MS) (23,24)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (25,26]。本文总结了当前知识的细胞和分子机制TNF -α强化会在链接和描述其关键作用的神经炎症和excitotoxic过程不仅发生在肌萎缩性侧索硬化症,但也在其他常见的神经退行性疾病。
2。肿瘤坏死因子-α信号
肿瘤坏死因子-α首先是合成作为一个跨膜蛋白(tmTNF -α)。细胞外的劈理域tmTNF -α由矩阵metalloprotease TNF -α转换酶(TACE)释放可溶性TNF -α(sTNF -α)homotrimer。值得注意的是,这两个tmTNF -α和sTNF -α生物活性及其信号转导是绑定到两个不同的表面受体,TNF -α受体1 (TNFR1或p55TNFR)和肿瘤坏死因子-α受体2 (TNFR2或p75TNFR),不同的表达模式,下游信号转导级联,TNF -和绑定关联α(27- - - - - -29日]。的胞质尾TNFR1域包含一个死亡;然而,这个主题在TNFR2失踪。尽管最初认为TNFR1激活TNF参与了细胞毒性和凋亡的影响α,这些细胞生存和增殖相关的涉及TNFR2激活,现在越来越清楚的是,TNFR2也能导致细胞死亡(30.]。绑定的TNF -αTNFR1诱导受体的胞质域三聚物三聚和招聘的适配器蛋白质TNF receptor-associated死域(TRADD),进而招募额外的适配器蛋白质:receptor-interacting蛋白质(RIP), TNF receptor-associated因子2 (TRAF2), Fas-associated死域(FADD)。后者还存在蛋白质介导的招聘和激活8和10启动导致细胞凋亡蛋白酶级联(31日]。TNFR1信号也会造成以下信号转导通路的激活:核factor-kappa (NF - BκB),细胞外signal-regulated激酶(ERK) c-Jun n端激酶(物),p38增殖蛋白激酶(p38 MAPK),酸性鞘磷脂酶(A-SMase)和中性鞘磷脂酶(N-SMase)通路。这些通路调节多个基因的表达,其中一些,尤其是那些受NF -κB通路,有凋亡的影响。除了SMase通路,上述信号转导途径也可以诱导TNFR2信号因为TRAF2(连同TRAF1)可以直接关联的胞内域TNFR2受体(看过的32,33])。
3所示。肿瘤坏死因子-α和神经炎症
中枢神经系统的神经炎症是指集体小胶质细胞的反应,和一定程度上的星形胶质细胞和少突胶质细胞,对多样化的侮辱(入侵的病原体,创伤,聚合或修改蛋白质,中风等)设计去除或灭活有毒物质和抑制和逆转他们的不利影响。神经胶质反应可以被看作是一个先天免疫机制,而参与淋巴细胞的神经炎症过程(主要是T细胞)携带特定抗原结合位点是一种获得性免疫机制(14]。在神经退行性疾病,先天和获得性免疫机制无法解决触发器,创造一个自我维持的环境持续的神经炎症,从而导致慢性神经炎症。
尽管星形胶质细胞和神经元能够产生TNF -α(34- - - - - -36),人们认为小胶质细胞(这细胞因子在神经炎症的主要来源是37,38]。细胞因子γ干扰素(IFN -γ)是一种有效的肿瘤坏死因子诱导物α基因表达在小胶质细胞(38- - - - - -40),同时上调粘附/ costimulatory分子的表达,与主要组织相容性复合体(MHC)二类分子维持antigen-dependent t细胞激活(41,42]。不同的炎症刺激激活小胶质细胞在神经炎症触发不同的信号通路包括p38 MAPK、物,NF -κB, ERK1/2 [43- - - - - -46),因此很难确定哪些是事实上与TNF的感应α表达式。在我们的实验室中,我们证明了唯一的抑制增殖作用的蛋白质激酶ERK激酶(MEK / ERK信号通路与U0126或芹黄素足以抑制LPS或干扰素-γ刺激肿瘤坏死因子-α表达式的BV-2小胶质细胞系(47]。类似的结果已发表在《人类单核细胞(48]。干扰素-γ是由T细胞而不是由任何CNS居民大量细胞,包括小胶质细胞(49,50),它提出了,在神经退行性疾病,激活T细胞会渗透到中枢神经系统的实质51- - - - - -54释放自己的炎症介质,包括干扰素-γ(55,56]。从这个意义上说,在肌萎缩性侧索硬化症,淋巴细胞浸润和抗体存款在尸检发现中枢神经系统组织(57),最近,CD4细胞增加+和CD8+T细胞被发现入侵大脑在后期人类标本和PD的小鼠模型58]。虽然渗透T细胞在中枢神经系统的作用是有争议的,因为两个CD4+和CD8+T细胞可以有不利59[]或保护作用60- - - - - -62年),它可能会建议,在神经炎症过程中,这些渗透细胞释放细胞因子干扰素-γ通过MEK / ERK信号通路,诱导小胶质细胞增加新创肿瘤坏死因子-α生产和发布(图1)。然而,T细胞可能不会出现在中枢神经系统疾病的早期阶段;例如,在肌萎缩性侧索硬化症,T细胞渗透脊髓疾病进展(63年]。因此,可以激活小胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α早期无症状的疾病阶段最早由传感神经压力和后,渗透到T细胞释放干扰素-γ将小胶质细胞处于活跃状态(64年,65年]。
这些发现表明,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-αglial-T-cell关键角色的对话,发生在神经炎症,因为他们参与t细胞内皮细胞粘附,溢出,t细胞和神经胶质激活(54]。在这方面,我们已经表明,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α在诱导小胶质生成一氧化氮(有互补的作用47),这两种细胞因子,通过几个prooxidative酶的诱导表达,协同诱导氧化应激和运动神经元死亡66年]。
4所示。肿瘤坏死因子-α也会引起
谷氨酸是主要的兴奋性神经递质在哺乳动物中枢神经系统参与的许多方面正常大脑功能(67年]。会是指一个过程引起的神经元死亡过多或长期激活的受体兴奋性氨基酸(68年]。病原学或进展的作用会引起很多人类急性或慢性神经退行性疾病,包括缺血,广告,PD,女士,ALS提出了(看过的69年])。
第一个报告表明TNF -α能够加强会引起人类神经元进行文化。格尔巴德认为等人表明TNF - subtoxic剂量α和α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)神经毒素结合时(70年]。类似的研究结果发表一年后表明TNF -α强谷氨酸神经毒性,这种效应可能被竞争(2-APV)和非竞争性NMDA受体拮抗剂(mk - 801) [71年]。之后,在大鼠脊髓,它表明nanoinjections无毒剂量的肿瘤坏死因子-α单独或kainate (KA)到胸灰质导致几乎没有组织损伤;然而,这些物质在同一剂量的组合产生大面积的组织坏死和神经细胞死亡,产生影响,可以恢复的AMPA受体拮抗剂6-cyano-7-nitroquinoxaline 2, 3 - (1H4H土卫四(CNQX) (72年]。
5。会引起肿瘤坏死因子-的强化α:神经胶质细胞的作用
上述作品后,TNF -神经胶质细胞的作用α诱导神经元死亡了。在鼠标主要小胶质细胞表明TNF -α通过TNFR1通路,诱导会通过促进小胶质谷氨酸释放hemichannels缝隙连接以自分泌的方式(73年]。此外,在大鼠初级小胶质细胞发现的受体激动剂刺激组2 metabotropic谷氨酸受体(mGluR2)诱导肿瘤坏死因子-α这个microglial-conditioned介质释放,当添加到小脑颗粒神经元在文化导致caspase-3激活和凋亡细胞死亡。作者还发现microglial-released Fas TNF -配体作为一种重要的辅助因子α全身的神经毒性(74年]。类似的结果在海马神经元肿瘤坏死因子-α来自KA-activated小胶质细胞也导致凋亡神经细胞死亡(75年]。因此,两个潜在的参与会引起小胶质自分泌环可以确定:第一,TNF -α进一步促进小胶质肿瘤坏死因子-α生产和发布通过TNFR1信号(76年)第二,TNF -α诱发谷氨酸释放,作用于小胶质mGluR2诱导更多的TNF -α生产(图1)。
在星形神经胶质,TNF -之间的交互αTNFR1发起一个序列的胞内信号事件,导致一代的前列腺素E2反过来,激活细胞内钙其次是谷氨酸胞外分泌的海拔77年,78年]。过多的谷氨酸浓度导致TNF -α刺激astroglial和小胶质TNFR1可以减少由谷氨酸摄取系统(79年,80年];然而,肿瘤坏死因子-α有不利影响astroglial谷氨酸摄取(看过的81年)(图1)。至少五sodium-dependent谷氨酸转运蛋白已被克隆。转运蛋白(人/鼠)EAAT1 / GLAST和EAAT2 / GLT-1主要位于星形胶质细胞和GLT-1是最丰富的谷氨酸转运体在成年人的大脑82年,83年]。在人类H4 astroglioma细胞和大鼠星形胶质细胞,它已经表明,暴露肿瘤坏死因子- 4到6个小时α(10或20 ng / mL)抑制谷氨酸摄取EAAT2 / GLT-1差别通过诱导对这些基因的信使rna (84年,85年]。EAAT2的差别在H4 astroglioma细胞,对这些依赖于TNF -αNF -诱导绑定κB EAAT2启动子(84年]。NF -的作用κB在调节GLT-1表达式进一步证实在我们的实验室。我们使用脊髓organotypic文化创建一个模型的慢性谷氨酸会引起谷氨酸转运蛋白被threohydroxyaspartate抑制(那)诱导运动神经元死亡。接触诱导小胶质激活和TNF -α释放。在外生TNF -α(20 ng / mL), THA-induced excitotoxic运动神经元死亡是强。Coexposure TNF -αGLT-1和差别,那也导致了对这些细胞外谷氨酸水平增加。GLT-1的差别,对这些基因以及excitotoxic运动神经元死亡,可以预防NF -κB抑制(86年]。
当肿瘤坏死因子-α(20 ng / mL)应用在短时间(30分钟)hippocampal-entorhinal复杂片文化,它减少谷氨酸运输而不影响GLT-1或GLAST表达式(87年]。这种快速的机制,显然,TNF - nongenomic效果α尚不清楚。一方面,TNF -α明显诱导的氧化应激在中枢神经系统66年,88年,89年,证据表明,谷氨酸转运蛋白很容易受到活性氧和氮物种的作用抑制谷氨酸摄取几分钟(90年,91年氧化应激之间),从而提供一个链接,会引起。此外,活性氧生成神经元内回应excitotoxic侮辱可以通过质膜和破坏谷氨酸运输在邻近的星形胶质细胞(92年]。另一方面,肿瘤坏死因子-α还存在,如上所述,可以激活,包括caspase-3,这也可以被氧化应激激活(93年]。从这个意义上讲,caspase-3介导的乳沟GLT-1导致其活性的抑制94年]。
有趣的是,在这些神经障碍神经炎症和肿瘤坏死因子水平上升α描述(参见吗1),它也被报道GLT-1的表达减少,GLAST,或两者兼而有之(看过的81年])。作为一个例子,在肌萎缩性侧索硬化症,神经炎症,会基本的机制参与运动神经元变性(65年,95年),减少GLT-1表达式据报道在病人[96年)和大鼠模型(97年,98年]。此外,鞘内注射大鼠脑脊液ALS患者的脊髓或在体外暴露在这种液体的混合脊髓文化也导致减少GLT-1表达式(99年]。
6。会引起肿瘤坏死因子-的强化α:谷氨酸和GABA的调制一个受体
AMPA-type谷氨酸受体(AMPARs) ligand-gated通道调节脊椎动物中枢神经系统快速兴奋性突触传递。这些受体是四聚体由谷氨酸受体(GluR) 1, 2, 3, 4(或GluR-A, - b - c和- d)子单元围绕着一个水膜的孔隙(One hundred.,101年]。贩卖AMPARs有不同的亚基组成的最初描述的海马CA1锥体细胞(102年),现在人们普遍认为这种交易是突触强度的调制的关键在学习和记忆。因此,AMPARs走私已经涉及到自我平衡的突触缩放和其他形式的长期突触强度的调整(4,103年,104年]。GluR2单元有一个关键的角色在决定Ca的渗透率2 +AMPARs。GluR2结合其他GluR单元形式Ca的渠道2 +不透水(105年,106年]。在这方面,1997年提出了“GluR2假说”表明特定神经元的选择性脆弱人群,描述在某些神经系统疾病,是由于减少AMPARs表达GluR2亚基,导致增加Ca的密度2 +透水AMPARs。随之而来的Ca2 +通过这些渠道流入会导致钙的流失2 +体内平衡,从而导致了延迟神经退化中看到这些条件(107年];参见[108年]。
肿瘤坏死因子-α有重要作用的规定AMPARs贩运是一个关键组成部分的自我平衡的监管体系控制突触可塑性4]。2002年,玉等人证明了人类NT2-N神经元接触TNF -αGluR1亚基的表达增加,进而增加易感性KA-induced坏死。肿瘤坏死因子的影响α涉及A-SMase和NF -κB信号通路(109年]。类似的结果在海马神经元肿瘤坏死因子-α15分钟内,增加了表面的表达GluR1-containing AMPARs,和这些变化伴随着戏剧性的变化在AMPAR-mediated兴奋性突触后电流(5]。之后,这是表明TNF -的双重角色α在AMPA-induced会引起。在小鼠海马切片文化据报道,预处理(24小时)与10 ng / mL TNF -文化α强AMPA-induced神经元死亡;然而,降低TNF -的浓度α1 ng / mL导致神经保护。作者证明了“高剂量毒性作用是由TNFR1而“低剂量”保护作用隐含TNFR2 [110年]。TNFR1在TNF -的增强作用αAMPA毒性进一步证实在海马细胞和工作表现也证明,通过激活神经元TNFR1, TNF -α增加了表面AMPARs,但值得注意的是,肿瘤坏死因子-α优先增加突触GluR2-lacking (Ca的表情2 +AMPARs渗透)。这种效应是通过磷脂酰肌醇介导3-kinase——(PI3-K)依赖的过程(111年]。PI3-K在TNF -的增强作用αKA-induced神经元死亡是由同一组确认后;他们证明了具体PI3-K抑制剂LY294002恢复TNF -α对海马神经元的影响。此外,在协议”GluR2假说,“增效效应也恢复了合成joro蜘蛛毒素模拟NASPM,有选择地块Ca2 +permeable-AMPARs [112年]。这些结果表明TNF -也证实了别人α触发一个Ca的快速感应2 +permeable-AMPARs海马锥体神经元;以来效果快速(15分钟)和肿瘤坏死因子-α接触并没有改变mRNA水平GluR1或者GluR2单元,它提出了TNF -α行为诱导转录后的水平快速提高表面亚基表达(113年]。
第一次描述了以上发现的病理相关性模型的颈脊髓挫伤受伤。在这个模型中,增加突触AMPAR数字被发现在突触侧病变在90分钟和3 h后受伤。有趣的是,在活的有机体内nanoinjections TNF -α在腹侧角导致增加GluR1和减少GluR2 extrasynaptic和突触质膜的网站。影响的神经纤维网TNF -后60分钟αnanoinjection和somata也可以检测到的大型脊髓运动神经元(114年]。在随后的研究中,利用腰椎运动的全细胞记录,表明NMDA和AMPA受体介导兴奋性突触后电流迅速增加了浴后应用TNF -α(115年]。在一起,这些结果表明TNF -α诱导GluR2-lacking AMPARs贩卖的膜可能会导致postinjury会引起脊髓运动神经元。然而,另一项研究报告了TNF -α减少AMPAR-mediated钙进入培养运动通过增加细胞表面表达的GluR2亚基(116年]。
成人脊髓运动神经元具有大量的Ca2 +permeable-AMPARs基底条件下,提出了,这种情况下将使他们更容易受到神经退化在肌萎缩性侧索硬化症117年- - - - - -120年]。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞在动物模型和人类疾病发生肌萎缩性侧索硬化症(121年,122年];这些激活细胞可能导致运动神经元损伤通过释放肿瘤坏死因子-α(89年,123年]。从这个意义上讲,TNF -α可以加强AMPAR-mediated会在腰椎脊髓运动神经元减少GLT-1表达式(86年),并通过诱导快速膜插入的Ca2 +通过PI3-K permeable-AMPARs和蛋白激酶(PKA -)依赖机制(124年]。有趣的是,血管内皮生长因子(VEGF)神经保护作用肌萎缩性侧索硬化症(看过的125年),它已被证明,在体外和在活的有机体内,VEGF表达增加了AMPARs GluR2亚基的脊髓运动神经元,从而最大限度地减少他们的脆弱性AMPA-mediated会(126年]。
肿瘤坏死因子的影响α对n -甲基- d受体(NMDARs)交易更少的研究;然而,获得的结果在AMPARs类似。因此,在海马神经元肿瘤坏死因子-α诱导迅速增加NMDARs NR1分子的表面表达的同时,通过N-SMase2提升特定集群的磷酸化NR1分子在脂质筏(127年]。类似于上面所描述的运动神经元,TNF -α也已被证明能够加强NMDAR-mediated会在大脑皮层神经元128年]。
肿瘤坏死因子-α也调节抑制性突触的功能。一个在活的有机体内研究大鼠脊髓表明TNF -α增加60分钟内突触和总γ-氨基丁酸(GABA受体一个Rs)在神经纤维网和豚鼠的质膜。然而,肿瘤坏死因子的影响α在伽马氨基丁酸一个R贩运是复杂,显示一个非线性关系存在剂量依赖的相关性(129年]。作者表明,某些生理条件下GABA ergic突触GABA可以兴奋,兴奋性的影响一个Rs一直与不适应的脊髓可塑性在工具性学习的典范130年]。有趣的是,同一组也报道称,TNF -α是产生持久的充分必要抑制脊髓学习,这种细胞因子的作用还包括Ca吗2 +permeable-AMPARs,因为它是由一个GluR2-lacking恢复AMPA受体拮抗剂(131年]。最近,一个在体外研究成熟的大鼠和小鼠海马神经元培养表明,急性期(45分钟)应用TNF -α诱导的快速和持续减少抑制性突触强度的差别以及对这些细胞表面的GABA水平一个Rs。这些受体的贩卖应对TNF -α是通过神经元的激活介导PI3-K TNFR1表达,需要激活,p38 MAPK、蛋白磷酸酶1,dynamin GTPase [132年]。
在一起,本文提供的研究结果表明TNF -α强化会通过迅速增加兴奋性突触强度AMPA和表面NMDA受体表达增加,神经元对高浓度的细胞因子也削弱他们的抑制性突触强度通过减少GABA的存在一个Rs在质膜。因此,TNF的净效应α是改变兴奋和抑制的平衡导致更高的突触的兴奋性/抑制比(111年)(图1)。有趣的是,它提出了海拔这个比例是自闭症谱系障碍的主要原因133年,134年];高浓度的TNF -病理α在脑脊液被描述135年]。
7所示。肿瘤坏死因子-α链接存在,会引起
现在普遍认为最发育,lesional,退行性神经系统疾病涉及共同相互联系的神经毒性机制。图1总结了该机制的细胞因子TNF -α链接glutamate-mediated毒性神经炎症反应。该计划还可以被视为三个相互关联的恶性循环。第一个是小胶质肿瘤坏死因子-的恶性循环α刺激自己的释放。然后,它还刺激谷氨酸释放,作用于小胶质metabotropic谷氨酸受体刺激更多的肿瘤坏死因子-α释放。第二个是一个TNF - astroglial恶性循环α刺激星形胶质细胞释放谷氨酸,不能有效被谷氨酸转运蛋白,从而增加越来越多的细胞外谷氨酸浓度。第三个是TNF -神经恶性循环α,通过增加突触的兴奋或抑制性比率,导致过度钙条目结果excitotoxic神经元死亡;垂死的神经元请小胶质细胞处于活跃状态,保持他们的TNF -增加α生产和发布。肿瘤坏死因子-α是这些机械活化的小胶质细胞释放的神经炎症和会之间的联系可以看作一种串扰小胶质细胞和星形胶质细胞之间(调制星形谷氨酸摄取)和小胶质细胞和神经元(调制神经元谷氨酸和GABA受体)。
值得注意的是图中所示的方案1不仅占最常见的急性或慢性神经退行性疾病中TNF水平上升α,与神经炎症和会引起相关的报道,但是还描述了一个更广泛的情况下,活化的小胶质细胞释放大量的TNF -α。这是阿片耐受和神经性疼痛的情况下,两种情况所调制的TNF -α(136年,137年]。慢性吗啡暴露诱导小胶质激活和TNF -显著增加α信使rna表达在大鼠脊髓138年];这种效应的差别与一个对这些GLT-1和GLAST谷氨酸转运蛋白和Ca的表面表达的增加2 +permeable-AMPA和门冬氨酸受体139年]。上述的影响慢性吗啡,值得注意的是,失去其antinociceptive效果,TNF -可以恢复α拮抗剂(138年,139年]。同样,在机械触诱发痛,TNF -α介导增加Ca的插入2 +permeable-AMPARs脊髓神经元的过程中起着重要作用炎性疼痛和神经胶质的代表一个路径可能导致神经敏感和病理性疼痛(140年]。
8。治疗目标肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α是一个关键的中介在大量神经障碍的病理机制包括缺血,广告,PD,女士,肌萎缩性侧索硬化症3)和外围自身免疫性疾病包括风湿性和少年关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病,针对TNF -α行动似乎是一个有吸引力的疾病修饰策略。不同的策略用于TNF -α抑制了其他地方(12),包括使用人性化的抗体免疫球蛋白(adalimumab,英夫利昔单抗和栏),没收sTNF -α和tmTNF -α二甲胺四环素抗生素,降低TNF -α的免疫调节药物萨力多胺及其衍生物合成、增强TNF的退化α信使rna (13),TACE抑制剂抑制sTNF -α生产。临床试验研究肿瘤坏死因子的影响α进行了抑制患者MS,广告,和肌萎缩性侧索硬化症。虽然在AD患者承诺效果得到显著改善认知和行为(141年,142年),女士和ALS患者治疗失败143年,144年]。此外,肿瘤坏死因子-α基因敲除或运动神经元的程度并不影响寿命损失的超氧化物歧化酶1 (SOD1)转基因小鼠模型的肌萎缩性侧索硬化症,因此这表明TNF -α本身并不是一个关键因素在运动神经元变性145年]。
以上研究结果可以解释第一个因为TNF -α具有神经保护和神经毒性效应相关的不同的信号通路激活的受体(146年]。从这个意义上说,老鼠缺乏TNF -α受体更容易缺血和excitotoxic损伤(147年,148年]。第二,因为一些促炎细胞因子(即。,il - 1β和肿瘤坏死因子-α)冗余功能在活的有机体内;因此,肿瘤坏死因子-α基因敲除小鼠il - 1的转录本编码的增加β检测(145年];第三,因为TNF -α经常在音乐会和其他细胞因子(即工作。干扰素-γ和il - 1β)促进神经元死亡66年,149年,150年]。然而,小说的识别代理能恢复正常功能激活的胶质细胞通过降低TNF -的生产α和/或其增强作用会将重要的慢性和急性神经退行性疾病的管理。
9。结论
肿瘤坏死因子-α发挥生理作用在控制突触传递和健康的中枢神经系统可塑性调节ionotropic谷氨酸受体贩运。然而,过度的TNF -α水平,由于不同类型的损伤,对谷氨酸转运蛋白有抑制作用,导致中枢神经系统实质中谷氨酸浓度增加。在这种背景下,甚至在TNF -轻微增加α诱导Ca2 +permeable-AMPA和/或门冬氨酸受体走私成为神经元毒性。小胶质激活和upregulation TNF -α表达式是一些中枢神经系统疾病的共同特征,以及长期阿片类药物暴露和神经性疼痛,调制TNF -α信号可能代表一个有价值的目标的干预。
缩写
| A-SMase: | 酸性鞘磷脂酶 |
| 广告: | 阿尔茨海默病 |
| 肌萎缩性侧索硬化症: | 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 |
| AMPA: | α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic |
| AMPAR: | AMPA-type谷氨酸受体 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| EAAT: | 兴奋性氨基酸转运蛋白 |
| 兵: | 细胞外signal-regulated激酶 |
| : | γ-氨基丁酸受体 |
| GLAST: | 谷氨酸和天冬氨酸转运体 |
| GLT-1: | 谷氨酸转运体1 |
| GluR: | 谷氨酸受体亚基 |
| 干扰素-γ: | 干扰素γ |
| 干扰素-γ接待员: | 干扰素γ受体 |
| 物: | c-Jun n端激酶 |
| 卡: | Kainate |
| MEK: | 增殖蛋白激酶ERK激酶 |
| mGluR2: | 组2 metabotropic谷氨酸受体 |
| MHC: | 主要组织相容性复合体 |
| 女士: | 多发性硬化症 |
| N-SMase: | 中性鞘磷脂酶 |
| NF -κB: | 核factor-kappa B |
| NMDAR: | n -甲基- d受体 |
| p38 MAPK: | p38增殖蛋白激酶 |
| 帕金森病: | 帕金森病 |
| PI3-K: | 磷脂酰肌醇3-kinase |
| ROS: | 活性氧 |
| sTNF -α: | 可溶性肿瘤坏死因子-α |
| 那: | Threohydroxyaspartate |
| tmTNF -α: | 跨膜肿瘤坏死因子-α |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| TNFR1: | 肿瘤坏死因子-α受体1 |
| TNRF2: | 肿瘤坏死因子-α受体2。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
这项工作是由格兰特”下桥每族de la Caixa recerca de la UIB”去。