文摘
肠道内稳态正是由许多内源性调控分子,但明显受到饮食的化合物。该系统的故障可能会导致慢性炎症和癌症。饮食必不可少的n - 3多不饱和脂肪酸(欧米伽)和短链脂肪酸丁酸产生纤维显示抗炎和抗癌活性。这两个化合物被证明TNF家族细胞因子调节生产和活动。细胞因子与肿瘤坏死因子(TNF -家庭α、跟踪和FasL)的炎症活动,也可以调节细胞凋亡,在癌症发展中扮演着很重要的角色。我们的研究结果显示,改进的细胞凋亡在结肠癌细胞的结合或二十二碳六烯酸(DHA)丁酸与TNF家族细胞因子,特别是促进线粒体凋亡通路和NF的调制κB的活动。本文主要关注交互的膳食中多不饱和脂肪酸,与这些细胞因子和丁酸结肠炎症和癌症发展。最近我们总结知识的细胞和分子机制参与这样的效果和结果肠道细胞行为和病态。最后,可能申请结肠炎症和癌症的预防和治疗也概述了。
1。介绍
肠道免疫内稳态是严格监管之间的串扰共生的细菌,粘膜免疫细胞、肠上皮细胞。这些细胞迁移的原产地在地下基地的绒毛(小肠)或隐窝(大肠),从那里他们摆脱腔。动态平衡细胞生产基地和细胞死亡之间表面的结肠隐窝正是由许多生理上的内生因素。除了激素和细胞因子,具体通过Wnt信号,切口,BMP通路肠道发展和体内平衡至关重要1]。违规行为的监管可能会导致不同的疾病包括结肠癌。最近,各种类型的细胞死亡和他们的相声中确定肠道上皮细胞。除了细胞凋亡、自噬和necroptosis被描述为结肠癌细胞程序性死亡的其他模式。过度的细胞死亡与患者的慢性炎症有关克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)和调节异常的细胞死亡也扮演着重要的角色在结直肠癌(CRC) (2]。
CRC的发病机制是一个长期和多因子的过程不仅涉及特定癌基因和肿瘤抑制基因的突变,而且改变诱导的基因表达的表观遗传和nongenotoxic机制(3,4]。干扰细胞凋亡调节灵敏度和损失凋亡诱导因素的一些关键机制在CRC开发(5,6]。此外,自噬,细胞self-digestion的过程,已被证实能促进癌细胞生存和耐药性,但另一方面它可能作为肿瘤抑制机制(7]。此外,炎症和癌症之间的联系已经提出了很长一段时间(8]。炎症性肠病(IBD)患者有显著增加患恶性肿瘤的风险在结肠9,10]。所扮演的重要角色尤其增加生产各种内源性炎症分子和免疫系统的故障。然而,某些类型的这些分子,如肿瘤坏死因子(TNF)家族细胞因子,可能扮演双重角色。他们的生产过剩支持炎症,但他们也能导致死亡受体介导细胞凋亡在某些细胞类型(11]。
现在很明显,除了内生监管机构影响细胞和组织内稳态,生活方式的因素(主要是吸烟、饮食的组成和物理活动)扮演一个角色在结肠炎症和癌症的病因学12,13]。其中,各种类型的脂肪酸来自膳食脂肪和纤维被调查澄清他们的作用和可能机制可能影响结肠健康(14- - - - - -17]。
一些研究的结果也包括我们自己的假设有生理细胞行为的监管机构之间的相互交互,膳食脂质,从而积极的还是消极的影响维护肠道组织内稳态。在小肠,营养成分的信号和内生因素,在炎症反应中发挥作用,调节细胞生长、分化、凋亡,细胞内的集成和可能决定最后的表型产生重大影响,新陈代谢,和上皮细胞动力学的人口。此外,转化细胞的敏感性和响应的改变在结肠致癌作用这些信号的作用。
综述我们关注饮食的作用和机制的行动至关重要的多不饱和脂肪酸(欧米伽),短链脂肪酸(SCFA)丁酸盐从纤维,和他们的交互与TNF家族细胞因子在结肠炎症和癌症。
2。慢性炎症使癌症发展
慢性炎症被认为是一个关键的机制促进和加速癌症发展。这个过程主要涉及连续活动的各种细胞因子,趋化因子,生产活性氧和氮物种(罗恩),某些酶的活性,激活特定信号通路和转录因子18]。
炎症在肿瘤微环境的特点是白细胞浸润。这些细胞产生多种细胞毒性介质如罗恩,蛋白酶,基质金属蛋白酶,TNF -α、白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)和酶等cyclooxygenase-2 (cox - 2), 5-lipoxygenase (5-LOX)和磷脂酶A2 (PLA2)负责类二十烷酸的形成。这种介质激活特定的转录因子:核因子κB (NF -κB), AP-1或hypoxia-inducing因素1α(HIF-1)和信号传感器Janus激酶/信号传感器和催化剂的转录3 (JAK / STAT3) [19]。这些条件可以诱导遗传和表观遗传变化包括各种类型的突变,染色体畸变、各种肿瘤相关基因的甲基化和调制microrna的表达。这些事件在音乐会改变工作的重要途径参与正常的细胞功能,从而加速炎症反应癌症发展(20.]。
2.1。肠道炎症和癌症
在炎症性肠病的患者中,慢性炎症表示发展的一个主要危险因素CRC (21]。这个过程会导致上皮屏障的破坏和上皮溃疡的形成22]。它允许方便腔内微生物群和居民饮食抗原细胞在固有层和刺激进一步病理免疫细胞反应(23]。然而,这个肿瘤机制转换不完全理解。CRC实验模型的研究表明,炎性细胞来源的细胞因子直接或间接刺激癌细胞的增长失控(24]。
尽管分子异常之间的差异中发现colitis-associated发育不良与零星的CRC相比,有许多相似之处(dysplasia-cancer序列,主要染色体异常的相似的频率,微卫星不稳定,和类似的糖基化更改),使其合理的建议也零星的结肠癌可能主要继发于炎症。经常使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)可以降低死亡率和导致的腺瘤回归家族性腺瘤息肉病(FAP)患者腺瘤息肉病杆菌(APC)的基因突变使炎症的作用的进一步证据CRC (25]。然而,这个过程可能作为一把双刃剑。在特定的炎症情况下,免疫细胞可以提高下游的抗肿瘤免疫反应消除发育异常的和癌细胞的效果。因此,炎症可以发挥有益的和有害的作用在结肠致癌作用26,27]。自定义和CRC在炎症性肠病的发病机制的理解是至关重要的优化病人管理,进一步的研究是必要的。
3所示。细胞因子在结肠炎症和癌症的作用
各种免疫介导的肠道疾病,包括腹腔疾病,克罗恩病,和加州大学,以加快上皮细胞营业额和细胞死亡导致地下室形态学改变。这些变化介导的细胞因子释放浸润炎症细胞和肠上皮细胞旁分泌和自分泌方式,分别。同样的,各种类型的细胞因子和趋化因子,可由肿瘤细胞本身或由细胞产生肿瘤微环境,在结肠癌发展发挥重要作用。加州大学的使用鼠标模型,TNF -α已被确定为一个重要的中介的colitis-associated CRC的发生和发展28]。促炎的分子促进肿瘤细胞的生长,扰乱他们的分化,支持癌症细胞的生存23]。肿瘤坏死因子-α白细胞介素(il - 6和il - 1β)或转录因子(NF -κB和所需数据)由这些细胞因子信号确实是新兴作为抗癌治疗的潜在目标。白介素家族成员与结肠炎的发病机制,和IL-23似乎参与炎症反应致癌作用[29日]。描述了介质和激活信号通路通常延迟或抑制肠细胞的细胞凋亡,调节血管生成和drug-metabolising酶诱导30.]。也报道,显示的UC患者结肠黏膜增加t细胞浸润。此外,CD4 +辅助子集之间的不平衡(Th1、Th2)在肠道产生特定的炎性细胞因子和抗细胞凋亡导致慢性粘膜炎症(31日]。实验采用Apc(最小/ +)小鼠模型证实了肠道细胞因子与肿瘤发生之间的关系。整个息肉数量和丰富的大息肉明显与炎症相关细胞因子(il - 1、il - 6和TNF -α)反应。因此,炎症介质可能作为重要的生物标志物CRC进展(32]。接下来,我们专注于TNF家族细胞因子的作用。
3.1。肿瘤坏死因子家族细胞因子的双重角色
肿瘤坏死因子超家族由19配体和受体,29日在体内发挥高度多样化的作用。这意味着至少有一些配体与一个以上的受体。所有配体及其受体在最近的一份工作描述Aggarwal et al。33]。没有例外,TNF超科展品促炎的活动;通过激活的转录因子NF -κb。然而,这些细胞因子不仅参与调节炎症细胞增殖,凋亡和形态发生11,34]。细胞信号介导通过跨膜受体之间的相互作用和可溶性或跨膜配体。肿瘤坏死因子-α小道(肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体),或Fas配体(FasL),表达两种形式。肿瘤坏死因子超家族的成员可以分为这些群体有或没有一个细胞内死亡域(DD),他们被确认为重要参与细胞凋亡的规定(35]。死域,一个地区大约45个氨基酸长,起着关键作用的传递死亡信号从细胞表面细胞内途径(33,36]。细胞因子肿瘤坏死因子-αFasL, TRAIL诱导细胞凋亡受体TNFR1/2通过绑定,Fas, DR4、DR5,分别具有胞内DDs招聘某些适配器分子形成death-inducing Fas-associated DD蛋白质组成的复杂信号(光盘)(FADD)和procaspase-8 [37]。激活的caspase-8盘可以强有力地受细胞FLICE-like抑制蛋白(cFLIP)。所谓的I型细胞,有效caspase-8激活后跟效应还存在的直接劈理(外在凋亡途径),虽然II型细胞大多使用caspase-8裂开蛋白质,负责易位的线粒体凋亡信号(内在凋亡途径)38]。线粒体的变化(线粒体过渡毛孔开放,线粒体膜电位的下降,和生产的ROS)与赞成的激活和凋亡蛋白bcl - 2家族,扮演着重要的角色在释放proapoptotic蛋白(细胞色素c, Smac /暗黑破坏神)进入胞液。随后激活caspase-9后跟还存在的激活效应,乳沟的保利ADP-ribose聚合酶(PARP)和整体细胞凋亡。半胱天冬酶活性的抑制剂可以有效地调节细胞凋亡蛋白(iap) [39]。
caspase-independent的另一个模式,最近nonapoptotic程序性细胞死亡刺激引起的死亡受体名叫necroptosis被检测到。这一过程分享一些信号通路和分子与自噬与细胞凋亡及其互动也建议。Necroptosis有助于调节免疫系统,在癌症的发展过程中发挥作用40]。它是与receptor-interacting蛋白的表达增加有关RIP1 / RIP3和错误FADD的函数和caspase-8可以调节肠道内稳态的关键(2]。necroptosis协会,通过特定的激活TNF -肠道炎症α合成RIP1和一种蛋白激酶激酶途径已记录(41]。
总之,TNF肠细胞因子可能发挥双重作用;他们有效的促炎的活动,但他们也作为监管机构相关的细胞凋亡与癌症发展。看来,细胞增殖、存活和凋亡同时激活TNF成员和平衡生产和激活明显决定细胞的命运,有助于肠道内稳态。过度的细胞程序性死亡促进炎症和,另一方面,抗细胞凋亡导致癌症的发展。然而,分子机制还没有完全理解和可能发生在不同的细胞内信号通路。
3.2。肿瘤坏死因子-α
第一个被发现的肿瘤坏死因子超家族的成员是TNF -α、多向性的促炎细胞因子(42]。它在免疫和炎症过程中扮演着关键角色,和内毒素休克(33,43]。肿瘤坏死因子-α被巨噬细胞和其他细胞反应合成细菌毒素、炎症性的产品,和其他侵入性刺激(44]。其长期生产与癌症和慢性感染有关。有人建议,与一个活跃的肠道损伤(如克罗恩氏病或加州大学)包含一个数量的增加TNF -α分泌细胞(45]。促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α规范的,是典型的活化剂NF -κB信号级联,激活损伤,感染,炎症,和其他压力条件(46]。在从人类提取结直肠肿瘤组织切除的病人,一个更高的内生TNF -α检测与相邻正常组织(47]。除了它在炎症中的作用,TNF -α可以显著调节增殖、分化和细胞死亡的colonocytes癌症恶化[48]。
3.3。小道
小路是一个有趣的候选人抗癌疗法由于其选择性地诱导细胞凋亡的能力在癌症但不是正常细胞(49]。可以与至少五个不同的受体。他们两个,DR4 (TRAIL-R1)和DR5 (TRAIL-R2),信号细胞凋亡,而诱饵受体DcR1 (TRAIL-R3) DcR2 (TRAIL-R4)和osteoprotegerin (TRAIL-R5)凋亡信号无法传输(50]。
跟踪行动的一个重要组成部分是由细胞间相互作用的调控细胞的先天和适应性免疫系统产生的凋亡反应。TRAIL表达在巨噬细胞,树突状细胞、T细胞、NK细胞或依赖他们的刺激状态,与免疫抑制、免疫调节和免疫效应功能。在这个系统中,扮演着一个重要的角色在自身免疫性疾病,病毒和细菌感染,肿瘤的免疫监视和转移51]。有趣的是,一个新的目标和的方式杀死结肠癌和前列腺癌的细胞在血液中已经报道,使用白细胞呈现痕迹表面连同E-selectin受体(52]。
除了作为一个强有力的tumour-selective诱导的细胞凋亡,小路也能够有效地触发nonapoptotic涉及细胞外途径signal-regulated激酶(ERK) c-Jun n端激酶(物),p38,磷酸肌醇3-kinase PI3K / Akt或NF -κB,这可能会导致增加扩散,存活、迁移、侵袭性或炎症在不同正常和/或癌症细胞类型(53,54]。我们的研究结果显示,特定的ERK通路抑制剂有效TRAIL-induced凋亡敏感人类结肠癌细胞,介导mcl1的差别,通过对这些基因的蛋白质。此外,抑制PI3K / Akt通路也导致敏化作用TRAIL-induced结肠癌细胞凋亡(55,56]。它最近表明,癌细胞存活分数小道展览NF -死亡κB-dependent炎性表型(57]。其他研究表明NF -的增强κB信号在癌症细胞抵抗TRAIL-induced细胞凋亡,这是与促进肿瘤的转移和侵袭性相关58]。
小道DRs的表达,及可能显著改变取决于肿瘤发生的阶段或炎性疾病,表明其可能的功能调节作用的疾病。小道和DR4下调在肠上皮细胞,调节单核细胞只有在IBD但不是在正常结肠或阑尾炎。这可能指向跟踪系统的病理生理作用在炎症性肠病(59]。此外,DR4和DR5调节结肠腺瘤和癌与相邻正常上皮细胞(60]。存在矛盾的数据显示一个积极和消极作用的痕迹/ TRAIL-R系统在癌细胞凋亡的规定,运动性、侵袭性和转移。女性DR5报道调解(detachment-induced凋亡)在人类结肠癌细胞(61年]。大鼠体内缺乏博士已经证明可以提高上皮癌的淋巴结转移62年]。另一方面,小道的能力及其在人类和小鼠DRs促进转移CRC(也得到了证实63年]。DRs的双重角色,和细胞中观察到的差异响应跟踪可能取决于肿瘤的类型和阶段和细胞上下文,或者他们可能是与特定激酶通路的激活有关。它显示了我们和其他细胞敏感性TRAIL-induced凋亡可能显著改变在结肠致癌作用[64年,65年]。此外,在一些肿瘤类型,小道的有益的凋亡诱导效应可能不会轻易分开不利nonapoptotic属性在癌症治疗中使用痕迹。
3.4。Fas和FasL
Fas和FasL系统是与炎症性肠病的病因学,因为Fas受体(也称为CD95, APO-1 / Fas,或TNFRSF6)是高度表达的肠上皮细胞的基底膜。在这种疾病,上皮细胞凋亡增加7]。Fas启动凋亡信号apoptosis-sensitive细胞由天然配体,当oligomerised FasL或anti-Fas抗体(66年]。FasL表达的淋巴细胞是一种跨膜蛋白,主要由CD4 +和CD8 + T细胞和B细胞,订婚后Ag-specific T - B细胞受体和巨噬细胞和NK细胞(67年]。提出了只有膜结合FasL诱发Fas-mediated细胞凋亡,而sFasL触发nonapoptotic信号通路(68年]。肿瘤特异淋巴细胞的激活和渗透膜结合FasL表达,主要是肿瘤特异CD8 +,可能是对Fas必不可少的功能。最近的结果表明,从UC患者结肠黏膜港口比正常结肠组织更多的T细胞。这个观察是一致的临床数据和动物性的研究,显示出重要作用的T细胞在UC发病机理69年]。Fas表达在正常结肠粘膜的每个colonocyte,表达下调或迷失在大多数的结肠癌癌。在正常结肠上皮细胞相比,许多抗结肠癌细胞系相对Fas交联(67年]。基因组数据显示,Fas不是局部放大,而是3131肿瘤明显删除整个数据集,包括人类CRC (70年]。因此,这些数据有力地表明,Fas函数作为一个肿瘤抑制基因(71年,72年]。据报道,小鼠结肠组织中Fas缺乏高度敏感引发结肠炎和老鼠缺乏FasL表现出更为严重和持久比正常小鼠结肠炎[73年]。几项研究表明,cFLIP Fas抑制剂的信号,这提高了频率和减少延迟皮下肿瘤生长的67年,74年]。然而,最近的数据表明,cFlip需要在小鼠肠道组织内稳态。这种蛋白质控制caspase-8的激活水平,促进肠道上皮细胞的生存。cFlip从肠道上皮细胞中删除的时候,动物们在几天内死于严重的组织破坏,上皮细胞死亡,肠道炎症。肠细胞的死亡是规范了外在的和需要的死亡受体配体的存在,如肿瘤坏死因子-α和FasL75年]。Fas是NF -目标κB转录因子NF -之间的直接交互κB和人类结肠癌细胞的Fas启动子是不确定76年]。
综上所述,TNF家族细胞因子诱导细胞凋亡的能力在肠道上皮细胞似乎是非常重要的。他们的敏感性可能受到其他因素的影响,改变在炎症和致癌作用。因为许多癌症细胞产生抗药性TNF cytokine-mediated杀戮,花费了大量精力找到克服它的可能性与其他抗癌药物组合。除了化疗,无毒饮食的支持作用化合物似乎是一个有前途的方法。在下面的部分我们总结最近的知识这种化合物在结肠炎症和癌症的影响及其与肿瘤坏死因子家族细胞因子的联合使用。
4所示。饮食因素和结肠癌
指出自工业革命以来,人类已经从根本上改变了他们的饮食习惯对食用动物脂肪的增加,抗氧化剂的减少消费,增加n-6 / n - 3 PUFA比率(77年]。能量摄入和支出之间的不平衡主要是由于高脂肪消耗和低纤维摄入量影响结肠癌的发展代表了一个重要的因素。如今,它是公认的,过多的脂质在脂肪细胞吸收导致肥大,因此代谢失调,缺氧、炎症、受损adipocytokine表达和血管生成,胰岛素抵抗和巨噬细胞的招募。在肥胖患者中,肿瘤一般colocalise过度积累脂肪组织产生炎症介质,和大多数肥厚性脂肪组织的特点是癌症病人中观察到,也就是说,乳腺癌和结肠癌患者(78年,79年]。使用Apc(最小/ +)小鼠模型,一个高脂肪的美国式饮食与肥胖协会和一个大息肉数量的增加。另一方面,它也表明,热量限制和一些生物活性食品组件,如n - 3 PUFA,可以抑制遗传CRC (80年,81年]。
4.1。多不饱和脂肪酸的作用(欧米伽)结肠炎症和癌症
它已经表明,定量和定性内容基本饮食是非常重要的(欧米伽82年,83年]。这些哺乳动物不能合成和欧他们的可用性取决于外部供应。他们分为两种主要类型的n-6和n - 3系列。前体亚油酸(洛杉矶,18:2,n-6)发现在很多植物油(大豆、向日葵)是不饱和和细长的其他类型,主要是花生四烯酸(AA, 20:4)。亚麻酸、十八3 n - 3)是二十碳五烯前体(EPA,二十5)或二十二碳六烯酸(DHA, 22:6),还发现在鱼类和藻类油。过量的n-6欧米和高n-6 / n比率,发现在西方饮食,可以促进许多疾病如心血管疾病的发病机理,肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病、炎症和癌症(84年- - - - - -86年]。最近,据报道,发自肺腑的白色脂肪组织的脂肪酸与炎症相关签名可能与CRC (87年]。
摄入会导致欧米分布几乎身体的每一个细胞,影响血脂和脂肪酸组成的等离子体,核和线粒体细胞膜。这因此影响膜结构和流动性,膜结合蛋白的功能,lipid-mediated信号(88年]。在IBD患者和人类结直肠腺瘤和腺癌,改变酶新陈代谢活动内生AA,特别是增加PLA2的表达和活性,和cox - 2伴随着生产过剩的前列腺素E2 (PGE2)被发现89年),已被证明负责免疫抑制和促进肿瘤31日,90年]。此外,炎症性肠病结肠活检显示显著增加5-LOX和白三烯B4 (91年]。两个脂肪酸EPA和DHA争夺新陈代谢酶与AA,从而能够抑制AA-derived促炎症和免疫抑制类花生酸的形成92年]。重要的是,EPA和DHA形成几个自己的强有力的抗炎介质(如resolvin和保护)93年]。欧米伽的影响及其代谢产物在不同水平的细胞组织和他们的交互与其他内源性或外源性因素终于可以显著影响细胞增殖、分化、和各种细胞类型的细胞凋亡94年,95年]。
在过去的25年中,数以百计的论文描述各种类型的正常和欧米伽的影响癌细胞,n-6和n - 3欧之间的差异,并提出了机制的行动已经出版。这个大型和复杂的主题超出了本文的范围。然而,尽管很多矛盾在文献[96年],通常认为高热量和脂肪摄入风险因素特别是在结肠癌、乳腺癌或前列腺癌发展和n-6欧米(从植物油富含LA)能促进炎症和致癌作用[97年]。饮食的补充欧米可以显著影响细胞生理和细胞动力学,主要由氧化代谢的调制和PUFA代谢产物的生物合成。自由基的特定物种以不同的方式影响特定阶段的致癌作用[98年]。n-6的影响主要是由欧AA-derived二十烷类。非甾体抗炎药的抗炎、抗癌作用,作为具体的AA代谢抑制剂,证实类花生酸在癌症发展的意义99年,One hundred.]。
另一方面,有越来越多的证据表明,n - 3欧,也就是说,DHA和EPA,发现鱼和海藻油,发挥抗炎作用,从而抑制炎症性肠病和结肠癌101年- - - - - -106年]。过去一年,这些n - 3 PUFA属性与细胞培养和实验室动物实验证实了使用新发现的基因编码的引入n - 3脂肪酸desaturase(1),这不是通常存在于哺乳动物(107年]。
营养诱导脂肪酸组成的变化可能会导致增加对化疗和放疗的敏感性,降低不良副作用(108年- - - - - -110年]。也有证据表明n PUFA可能独特的调节干细胞的信号通路和结肠癌细胞化疗敏感性的增加由结肠upregulation分化标记(111年]。
有很多论文描述了不同的机制被认为是负责n PUFA对细胞和分子水平的影响(101年,106年,112年- - - - - -114年]。一般来说,有三个主要的机制建议在n - 3 PUFA的影响中发挥的主要作用:(1)改变细胞膜的磷脂成分和脂质microdomain功能,(2)争夺metabolisation酶与n-6欧米,因此生产生物活性介质、二十烷类,(3)调制的胞内信号和核受体激活。这些方面进行了进一步处理章欧与TNF家族细胞因子的相互作用。
4.2。纤维和短链脂肪酸(SCFAs)结肠炎症和癌症
膳食纤维增加胃肠道生物量、改变肠道菌群的组成,并可能降低代谢紊乱的风险像dyslipidaemia,鸡蛋和高血糖症,也大大影响免疫操作(115年]。肠道细菌的发酵导致SCFAs丙酸的生成、乙酸、丁酸。丁酸、现在在结肠内腔毫克分子浓度,作为主要能源来源和正常的结肠细胞的生存因素。此外,它还具有抗炎和抗肿瘤的性质。丁酸盐补充极大地降低了增殖和诱导分化和/或细胞死亡在结肠癌细胞(116年]。除了基本的规定cytokinetic流程、丁酸盐也已被证明能够影响细胞粘附,形态、侵袭性转移,氧化代谢、血管生成、活动不同的酶,基因表达和染色质调制,活动/各种转录因子的表达和信号转导分子。综述了这些多个影响结肠癌细胞由美国之前(117年]。
丁酸操作非常复杂,还没有完全理解。丁酸是一个著名的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,从而调节基因表达和诱导敏化作用对细胞因子的影响作用在结肠癌细胞(118年,119年]。伴随着这些变化丁酸盐影响细胞对炎症刺激反应主要由NF的抑制κ- b和干扰素γ信号通路和过氧物酶体增强proliferator-activated受体γ(PPARγ)表达和活动,导致细胞凋亡和分化的调制120年,121年]。此外,据报道,HDAC抑制剂包括丁酸诱导自噬的一些常见的信号通路和相互监管股票在结肠癌细胞凋亡。
假定的机制负责不同的丁酸在正常反应,炎症性肠病和肿瘤提取结肠细胞可能包括丁酸盐运输和吸收的变化,主要是由于不同的表达sodium-coupled monocarboxylate转运蛋白(122年)和特定的g蛋白耦合受体43 (123年]。丁酸盐代谢受损IBD患者的肠黏膜发炎。干扰在丁酸氧化、丁酸盐和葡萄糖氧化之间的平衡,在线粒体ROS生成,和差异在整个细胞环境中发挥作用,也(124年,125年]。
5。交互式膳食脂肪酸与TNF家族细胞因子的影响
建议由美国和其他膳食脂肪酸(如基本欧米或丁酸)和TNF家族的内生监管机构可以相互交互,从而调节结肠上皮细胞的行为。这种相互作用可能导致促炎细胞因子TNF家族生产和活动的改变或增强的抗增殖和proapoptotic效果。此外,这些影响可能是不同的在正常和肿瘤细胞。因此,在下面几节中,我们总结了关于这些知识相互作用,其可能的机制,结果肠道细胞行为和病态。这些知识的可能应用结肠炎症和癌症的预防和治疗也概述了。主要机制应该扮演的角色在脂肪酸和TNF家族细胞因子相互作用示意图如图1。
5.1。互动与欧米伽TNF家族细胞因子
TNF家族分子癌症细胞的影响可以通过欧米明显调制及其代谢物。以前我们证明其余各种AA代谢抑制剂对肿瘤坏死因子的影响α诱导细胞凋亡和分化在人类进展期细胞系(126年- - - - - -128年]。这种现象也证实在人类结肠上皮细胞(129年]。我们进一步的研究结果表明,人类结肠癌的预处理HT-29细胞低剂量的AA和DHA可能准备一个宽松的环境,更有效的凋亡TNF家族分子的行动。重要的是,低浓度的AA和DHA增加anti-Fas抗体或TNF诱导细胞凋亡α涉及增强活性氧产量和降低线粒体膜电位和半胱天冬酶的激活。DHA和AA相比,显示出更明显的影响在低浓度(130年]。同样,与DHA增强TRAIL-induced cotreatment HT-29细胞凋亡支持线粒体内在途径(131年]。最近,我们确认这些影响使用其他几个结肠癌细胞系(包括TRAIL-resistant SW620细胞),使用DHA。我们澄清了DHA和小道交互的关键机制包括线粒体的作用,具体的脂质,和信号通路(提交的手稿)。这些结果是有前途的,因为尽管事实记录可能是一个选择性的抗癌剂,许多肿瘤细胞对它的影响。这种阻力可能发生在不同级别的胞内信号通路,和操纵他们的单个组件的差别,如对这些凋亡分子或upregulation proapoptotic因素可以改变细胞凋亡诱导的细胞因子的阈值(55]。这可以通过联合治疗的轨迹与选定代理专门针对上述分子,如化疗DNA损害药物(53,132年)或脂肪酸(131年]。
总结我们的研究结果我们已经认识到细胞分子反应调节cytokinetics以及脂类化合物是细胞特定类型和可能取决于细胞的遗传背景和转换的水平。在结肠癌细胞系来源于nontumour组织或组织在恶性肿瘤的不同阶段,我们发现一个不同的对TNF家族细胞因子的敏感性,以及丁酸(欧米伽65年,133年,134年]。一般来说,调查的分子机制和细胞特异性以及欧米伽TNF家族细胞因子使我们能够确定他们相互作用的可能机制。
欧米伽积极运入细胞脂肪酸移位酶(脂肪/ CD36),和他们的公司改变了细胞脂质成分和脂肪酸谱和氧化还原平衡变化和脂质代谢的各种产品的形成98年]。为了应对脂肪酸含量升高,复杂和新陈代谢活跃的细胞器(像)形成脂滴。摩门教是细胞内脂质稳态的基本元件,因为他们扮演一个角色在脂肪生成和脂解作用,水库作为一个重要的信号分子,似乎直接参与交通和磷脂膜回收(135年]。
DHA,最长的(22个碳)和最不饱和双键(6)PUFA,迅速整合到等离子体以及线粒体膜磷脂以及诱发LD的形成。是显示显著改变脂质microdomain(脂质筏和小窝)组成和性质,增加或减少特定受体在脂质筏伴随着改变磷酸化,从而激活受体和相关信号激酶(136年- - - - - -138年]。例如,在膜的变化microdomains DHA治疗后,表皮生长因子受体是排除caveolin-rich膜分数的差别导致随后对这些ERK信号在三个不同的癌症模型(139年]。TNFR的位置和活动、Fas或DRs可能以类似的方式的影响。我们的结果证明,增加表面DR5表达,relocalisation DRs的脂质筏、和加速小道掩饰是重要的敏化作用的结肠癌和前列腺癌细胞TRAIL-induced凋亡的铂配合物(132年]。应用时应注意跟踪结合其他药物已知的能力增加癌细胞表面博士水平,作为nonapoptotic信号在某些情况下也可能增加。
DHA是专门纳入线粒体tetra-acyl磷脂,心磷脂(CL)。改变了CL未饱和和线粒体膜的氧化易感性调节的绑定和活动相关的蛋白质,主要的支持和抗凋亡蛋白bcl - 2家族。线粒体的变化过渡毛孔开放,线粒体膜电位降低,氯氧化、proapoptotic细胞色素c的释放和Apaf1分子所需的执行内在线粒体凋亡通路(140年,141年]。因此,在colonocytes和结肠癌细胞,DHA单独或结合其他代理可以诱导细胞凋亡,促进线粒体凋亡通路报道我们和其他人131年,133年,142年]。
n - 3 PUFA的有利影响是特别感兴趣的,因为IBD患者对营养食品的方法(非常敏感143年]。使用脂肪1转基因小鼠模型,从内部合成n - 3 PUFA的抑制作用cox - 2基因表达了在急性和慢性结肠炎伴随着显著减少促炎白细胞介素如il - 1α、il - 6、地震和分子赋予了粒细胞趋化现象的活动(144年]。此外,从内部合成n - 3欧在这种转基因动物预防结肠癌发展通过几种机制(145年]。通路的网络类二十烷酸形成和炎症细胞因子的生产是一个非常重要的问题,但它的担忧主要免疫细胞与其他细胞类型的交互,而不是讨论综述(146年,147年]。
欧米伽和TNF家族细胞因子相互作用的一个重要后果主要由扩散的调制和癌细胞的细胞死亡。其他机制,天然保湿因子的参与,这已经证明发挥重要作用在肿瘤细胞程序性细胞死亡,是证明(148年]。免费AA已被证明是一个重要的调停人的TNF -α通过激活诱导细胞凋亡的鞘磷脂酶和神经酰胺的形成149年]。肿瘤坏死因子-α介导的细胞杀死被一个AA metabolisation增加了抑制cox - 2超表达(150年]或通过阻断内源性AA释放与减少突变细胞系cPLA2活动(151年]。神经酰胺在Fas-mediated凋亡的作用也被很好的记录(152年]。神经酰胺使Fas受体集群增加Fas-mediated凋亡[153年和调节Fas受体激活72年]。作者确定了XIAP和cIAP1神经酰胺的分子靶点。
较高的各种促炎细胞因子的表达和分泌及其自分泌和旁分泌功能发挥重要作用在转录因子的激活,从而促进肿瘤发生。NF -κB作为重要的生物分子,转录促炎细胞因子和抗凋亡蛋白。NF -κB也在扮演着一个关键角色的规定诱导一氧化氮合酶基因(间接宾语)。伊诺是一种酶主要表达在炎症反应,和大量的一氧化氮(NO)在病理生理过程,如急性或慢性炎症和肿瘤发生。促炎细胞因子可以激活Jak3 / Stat3信号通路,从而增加炎症和细胞生存。il - 1的表达β2、il - 4,干扰素γ肿瘤坏死因子-α,进气阀打开,cox - 2, Jak3, Stat3和NF -κB增加实验CRC的早期阶段。n - 3欧米抑制NF -的活性κB,从而减少促炎酶和细胞因子的生产,包括cox - 2, TNF -α,il - 1β(102年]。n - 3欧的保护作用,抑制NF -的活性κB和伊诺和增加转化生长因子的表达β,从而预防结肠炎和CRC,确认使用脂肪1转基因小鼠(154年]。
在体外研究表明,n - 3欧米抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡在肿瘤细胞通过转录因子的激活PPARs [155年]。他们影响脂质稳态和可能参与调节细胞分化和死亡。微分激活PPAR亚型(α,β/δ,γ)和PPAR-regulated基因由特定膳食脂肪酸可能是他们的不同的角色在癌症中心156年]。数据从人类病例对照研究表明,PPARγ可能与很多方面有关的CRC包括胰岛素——和炎症相关的机制157年]。在CRC患者中,创造一个促炎的环境的脂肪细胞功能调节PPAR的STAT3和随之而来的减少γ和白色脂肪组织中脂联素被发现对健康受试者。DHA是证明有保护作用重建STAT3和PPAR之间的平衡γ(87年]。
Wnt /β连环蛋白通路持续激活在人类CRC的90%以上。的激活β连环蛋白刺激细胞增殖和生存;然而,其凋亡机制并不完全理解。最近,使用鼠标模型炎症反应CRC和人类结肠癌hct - 116细胞,汉等人证明,结肠癌细胞的抗凋亡的影响TNF -α是由激活核β视网膜母细胞瘤蛋白的连环蛋白这一块半胱天冬酶乳沟。此外,激活β连环蛋白可以促进endosomal贩卖性TNF -α结肠癌细胞中抑制caspase-8激活(158年]。由于DHA是抑制Wnt通路和激活β连环蛋白,这种机制也可能发挥作用在其apoptosis-supporting效应(159年]。
5.2。互动与丁酸TNF家族细胞因子
丁酸盐已被证明对炎症性疾病,如加州大学有保护作用和inflammation-mediated CRC。丁酸触发癌细胞凋亡的能力是其抗癌活性的主要特性之一(160年]。它通过线粒体凋亡,有效调节的bcl - 2家族和激活水平还存在。的差别Upregulation proapoptotic Bak和伯灵顿,对这些凋亡Bcl-xl、XIAP和存活素或激活caspase-3投标丁酸盐治疗后检测(161年- - - - - -163年]。丁酸盐也被证明有效地调节外在凋亡通路和影响的初始步骤DR-mediated凋亡的博士,FADD、cFLIP蛋白(49]。通过影响这些蛋白质的水平,它可以有效地为增强TNF诱导细胞凋亡α、跟踪或FasL [164年]。
使用各种类型的结肠癌细胞株,据报道,美国和其他与TNF -双重治疗α和丁酸显著增加细胞凋亡,减少由丁酸在HT-29细胞分化诱导(165年,166年]。我们的实验也证明,TNF -结肠细胞的敏感性α和各种抑制剂的AA代谢取决于分化状态。的凋亡效应双重丁酸和TNF -治疗α可以通过几种不同的考克斯强和LOX抑制剂(129年]。
肿瘤坏死因子- butyrate-mediated便利化α诱导细胞死亡信号也被发现在205年科罗拉多州腺癌,高度抵抗外在死亡配体诱导细胞凋亡(167年,168年]。205年科罗拉多州的免疫逃避细胞肿瘤坏死因子-α介导细胞凋亡可能是造成大量脱落TNFR1和TNFR2169年)和cFLIP蛋白的抑制作用在caspase-8激活(170年]。减少cFLIP蛋白质和高架TNFR1表达丁酸盐治疗后与205年科罗拉多州的高灵敏度细胞肿瘤坏死因子-α诱导细胞凋亡(171年]。
它可以认为丁酸和TNF -α拥有相似的信号通路包括磷脂酶C和蛋白激酶C (172年,173年]。Butyrate-mediated结肠癌细胞对肿瘤坏死因子的敏感性的变化α相关的调制NF -κ活动,对扩散产生重大影响,在结肠癌细胞凋亡和炎症。这是表明丁酸HT-29预处理,SW480, SW620细胞抑制肿瘤坏死因子-α介导p65 p50易位细胞核,可能通过抑制细胞的蛋白酶体活动,随后我κHDAC抑制B通过丁酸降解能力(174年- - - - - -176年]。此外,丁酸盐减少炎症在大鼠实验性结肠炎(177年)和减少促炎细胞因子表达在克罗恩病肠活检患者通过NF -κB失活(178年]。
丁酸盐预处理可导致显著增强TRAIL-induced TRAIL-resistant细胞凋亡(160年]。增强综合治疗后细胞凋亡与丁酸和小道被描述在结肠癌hct - 116细胞系。丁酸XIAP的差别造成了对这些蛋白质和DR5的upregulation,但未发现变化DR4的水平。水平的提高DR5是由转录因子Sp1的绑定DR5启动子丁酸盐治疗后(179年]。最近,增加对胃肠道肿瘤细胞毒性在体外和在活的有机体内通过与索拉非尼联合治疗,HDAC抑制剂,跟踪报道。增强的线索细胞死亡与减少Akt, ERK 1/2, mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)活动和增强的乳沟caspase-3 mcl1和Bcl-X的表达l(180年]。
增加细胞凋亡丁酸和综合治疗的研究不仅在结肠癌以及其它模型系统包括乳腺癌、膀胱、癌症和神经。虽然个人机制是细胞泛型类型,几个分子(DR5、光盘、caspase-8和bcl - 2家族蛋白质)在模型起到至关重要的作用。此外,联合治疗不伤害正常细胞不同的组织,而癌症同行(181年,182年]。此外,据报道,丁酸盐使敏感结肠癌细胞Fas-mediated凋亡,主要是由于增加了活性氧的生产(165年,183年]。
其他数据显示,炎症可影响免疫系统的水平和结肠上皮细胞的相互作用。在UC患者发现丁酸盐抑制绑定HDAC1 Fas启动子,hyperacetylated和导致upregulation Fas的T细胞。因此,丁酸盐消除炎症诱导的t细胞凋亡的来源。此外,丁酸盐抑制干扰素-γ介导炎症在结肠上皮细胞通过防止STAT-1激活和阻塞伊诺感应(69年]。
6。脂肪酸的重要性,预防和治疗结肠炎症和癌症
最近,它已经表明,膳食脂肪酸不仅作为能量来源,也代表组件大大影响生理和病理生理过程从分子和细胞生物的水平。这些化合物也被视为药品代理可能对身体有益的或有害的影响,可能会影响其他药物的影响108年,184年]。研究关于欧米以及丁酸密切相关的预防和治疗严重的人类疾病包括癌症和干扰其他领域如药理学、营养和卫生政策。因此,更需要一个至关重要的全球概览和考虑未来的观点(83年,185年]。
有很多报告显示n - 3欧的优势作为临床肠内和肠外脂质乳剂的组件。广泛使用的乳剂相比从大豆油n-6主要含有亚油酸、其他类型与含有n - 3 EPA和DHA的鱼油据报道生物活性有利于患者(186年,187年]。许多优秀的评论从实验和临床研究已经发表在这个话题,因此我们只概括与n - 3 PUFA营养补充剂可能会影响炎症,易受感染,和免疫细胞的功能,从而可能影响免疫反应,精神萎顿,和对整个生物起到有益的作用,可以更好的对炎症和癌症抗争(188年- - - - - -191年]。除了鱼油,藻油似乎是一个更好的来源的n - 3欧米由于胃肠道鱼油的投诉,特别是在高剂量治疗(192年]。完善建议摄入量的个人n - 3欧,微分的影响EPA、DHA,及其代谢物可能被考虑。发散合并成单个细胞脂质,激活的信号通路、转录因子或其代谢物的能力可以促进多样性的细胞反应(193年]。
n - 3欧的重要性以及丁酸与TNF家族细胞因子特别是在于减少这些细胞因子的生产能力和其他因素(二十烷类和白细胞介素)有机体,干扰他们的信号通路,从而防止炎症反应。补充DHA和EPA允许使用低剂量的脂醇在炎症性肠病治疗194年]。
癌症厌食症和恶病质是主要因素的弱化已经癌症患者的免疫系统。有证据表明,高浓度的促炎细胞因子与癌症相关的恶病质(195年,196年]。所示的鱼油或非甾体抗炎药治疗减弱系统性炎症和改善恶病质,因为它降低了活性类花生酸的生产水平的促炎和procachectic细胞因子(197年]。
报道所代表的一个重要方面是DHA和/或丁酸TNF诱导细胞凋亡细胞因子的能力支持,这是承诺作为一个支持性的抗癌剂。治疗使用TNF -α/ TNFR FasL / Fas,或跟踪/ DRs在癌症治疗已经受到严重的副作用(33,198年]。肿瘤坏死因子-的系统性管理α导致感染性失衡反应可能由NF -κB激活,受体激动剂的注入抗体Fas可以致命。此外,许多肿瘤细胞抗凋亡诱导这些细胞因子(43,48]。因此,特别是n - 3欧的能力减少治疗剂量,克服阻力,或者提高有机体的整体状态可以被考虑。此外,与轨迹克服癌症细胞抵抗癌细胞和选择性是非常重要的。然而,有必要进一步研究和验证这些可能性在未来的临床使用。
有研究表明主要预防但也潜在的治疗应用的丁酸,旨在利用其能力调节炎症、细胞凋亡、离子吸收。抗炎作用的研究丁酸在UC患者或节段性回肠炎以及动物模型,在几项研究它减少了临床和炎症指数(121年]。此外,它能够支持其他抗炎和抗癌药物的影响(如非甾体抗炎药和凋亡细胞因子)承诺为临床使用。丁酸盐治疗的优点包括几乎没有副作用及其可能的口服,尽管它不愉快的味道和气味使它非常困难(199年]。
7所示。结论
从上述数据看来,目标使用特定类型的脂肪和纤维(欧米伽和丁酸)可能有很多有益的影响在生理和病理生理条件下特别是在肠道。欧米和纤维(丁酸盐的来源)都是自然饮食组件,它代表的是无毒的方式积极调制肠道细胞生理学,改善炎症和癌症治疗结果,减缓或防止IBD或CRC的复发。重要的问题代表了膳食脂肪酸的调节能力的生产和功能内生监管机构从肿瘤坏死因子家族,因此积极的还是消极的影响肠细胞的行为。理解PUFA和丁酸盐效应的分子机制及其与特定类型的细胞因子可能有助于优化临床营养学的构成和炎症性肠病和肠道肿瘤患者的治疗方法。然而,与其他代理,他们必须小心应用,基于坚实的科学证据的作用机制从分子和细胞生物的水平。
缩写
| AA: | 花生四烯酸 |
| 阿拉巴马州: | α亚麻酸 |
| APC: | 腺瘤息肉病杆菌 |
| cFLIP: | FLICE-like抑制蛋白 |
| 肤色线: | 心磷脂 |
| 考克斯: | 环氧合酶 |
| 儿童权利公约: | 结肠直肠癌 |
| 弟弟: | 死域 |
| DHA: | 二十二碳六烯酸 |
| 阀瓣: | Death-inducing信号复杂 |
| 博士: | 死亡受体 |
| 环保局: | 二十碳五烯酸 |
| 兵: | 细胞外signal-regulated激酶 |
| FAP: | 家族性腺瘤息肉病 |
| FADD: | Fas-associated DD蛋白质 |
| 脂肪/ CD36: | 脂肪酸移位酶 |
| HDACI: | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| HIF-1α: | Hypoxia-inducing因子1α |
| iap: | 细胞凋亡蛋白的抑制剂 |
| 炎症性肠病: | 炎症性肠病 |
| IL: | 白介素 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| 木菠萝: | Janus激酶 |
| 干扰素: | 干扰素 |
| 物: | c-Jun n端激酶 |
| 拉: | 亚油酸 |
| LD: | 脂滴 |
| 液态氧: | 脂氧合酶 |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| NF -κB: | 核转录因子κB |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体类抗炎药 |
| PGE2: | 前列腺素E2 |
| PLA2: | 磷脂酶A2 |
| PPARγ: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γ |
| PUFA: | 多不饱和脂肪酸 |
| 撕裂: | Receptor-interacting蛋白质 |
| 罗恩: | 活性氧和氮物种 |
| 短链脂肪酸: | 短链脂肪酸 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| 记录: | 肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体 |
| 加州大学: | 溃疡性结肠炎。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者向所有作者的工作是审查相关的话题,不能引用在这里由于空间限制。作者要感谢l . Cerveny博士的英语版本。这项工作是13 - 097665赠款支持从捷克科学基金会和市政/ / 0927/2013。